Cyramza 100mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 10mL de solução de uso intravenoso

Cyramza não deve ser usado em pacientes alérgicos ao ramucirumabe ou a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.

Cyramza não deve ser utilizado se existir evidência radiológica de que o câncer de pulmão tem uma cavidade ou se o câncer de pulmão estiver perto dos grandes vasos.

Preparar a solução de infusão utilizando técnica asséptica para garantir a esterilidade da solução preparada. Cada frasco é destinado a uso único. Inspecionar o conteúdo dos frascos quanto a material particulado e descoloração antes da diluição. Caso material particulado ou descolorações sejam identificados, descartar o frasco. Calcular a dose e o volume necessários de ramucirumabe para preparar a solução de infusão. Os frascos contêm 100 mg ou 500 mg como solução de 10 mg/mL de ramucirumabe. Diluir ramucirumabe conforme requerido para atingir um volume final de 250 mL. Utilizar somente a solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção como diluente.

No caso de uso de recipiente pré-preenchido de infusão intravenosa

Baseado no volume calculado de ramucirumabe, remover o volume correspondente de solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção do recipiente pré-preenchido de 250 mL de infusão intravenosa. Transferir assepticamente o volume calculado de ramucirumabe para o recipiente de infusão intravenosa. O volume final total no recipiente deve ser de 250 mL. O recipiente deve ser invertido lentamente para garantir a mistura adequada. Não congelar ou agitar a solução de infusão. Não diluir com outras soluções ou realizar a co-infusão com outros eletrólitos ou medicações.

No caso de uso de recipiente vazio de infusão intravenosa

transferir assepticamente o volume calculado de ramucirumabe para o recipiente vazio de infusão intravenosa. Adicionar uma quantidade suficiente de solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção ao recipiente para atingir o volume total de 250 mL. O recipiente deve ser invertido lentamente para garantir a mistura adequada. Não congelar ou agitar a solução de infusão. Não diluir com outras soluções ou realizar a co-infusão com outros eletrólitos ou medicações.

Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto ao material particulado antes da administração. Caso seja identificado material particulado, descartar a solução de infusão. Descartar qualquer porção não utilizada de ramucirumabe restante no frasco, tendo em vista que o produto não contém conservantes. Administrar via bomba de infusão. Uma linha de infusão separada deve ser utilizada para infusão e a linha deve ser lavada com solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção ao final da infusão.

Posologia do Cyramza

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Utilize somente solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção como diluente. Não utilize dextrose como um diluente.

Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença subjacente ou até uma toxicidade inaceitável.

Câncer Gástrico

Ramucirumabe como agente isolado

A dose recomendada de ramucirumabe como agente isolado é 8 mg/Kg a cada 2 semanas, administrada por infusão intravenosa durante aproximadamente 60 minutos (velocidade máxima de infusão de 25 mg/min).

Ramucirumabe em combinação com paclitaxel

A dose recomendada de ramucirumabe é 8 mg/Kg administrada por infusão intravenosa antes de paclitaxel, durante aproximadamente 60 minutos nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias. Administrar paclitaxel a 80 mg/m² por infusão intravenosa durante aproximadamente 60 minutos nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias.

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células

Ramucirumabe em combinação com docetaxel

A dose recomendada de ramucirumabe é 10 mg/Kg administrada por infusão intravenosa antes da infusão de docetaxel, durante aproximadamente 60 minutos no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Administrar docetaxel 75 mg/m² por infusão intravenosa durante aproximadamente 60 minutos no dia 1 de um ciclo de 21 dias (verificar a bula local de docetaxel para as instruções de pré-medicação e administração de dose).

Ramucirumabe em combinação com erlotinibe

A dose recomendada de ramucirumabe é 10 mg/Kg administrada por infusão intravenosa durante aproximadamente 60 minutos a cada duas semanas (verificar a bula local de erlotinibe para as instruções de administração). O status de mutação do EGFR deve ser determinado antes do início do tratamento com ramucirumabe e erolitinibe, usando um método de teste validado.

Câncer Colorretal

A dose recomendada de ramucirumabe é 8 mg/Kg administrada por infusão intravenosa antes da infusão de Folfiri, durante aproximadamente 60 minutos a cada duas semanas (para os componentes do Folfiri, verificar a bula local para as instruções de pré-medicação e administração de dose).

Câncer Hepático

A dose recomendada de ramucirumabe é 8 mg/Kg administrada por infusão intravenosa, durante aproximadamente 60 minutos a cada duas semanas.

Pré-medicação

Antes de cada infusão de Cyramza, pré-medicar todos os pacientes com um antagonista H1 de histamina (medicamento antialérgico) (por exemplo: difenidramina) via intravenosa.

Caso o paciente apresente uma reação relacionada à infusão de grau leve ou moderada, também pré-medicar com dexametasona (ou equivalente) e paracetamol, antes de cada infusão de Cyramza.

Ajustes de dose

Reduzir a taxa de infusão de ramucirumabe em 50% para a duração da infusão e todas as infusões subsequentes, caso o paciente apresente reação relacionada à infusão de grau leve ou moderada.

Monitorar a pressão arterial durante o tratamento com ramucirumabe e tratar conforme clinicamente indicado. Suspender temporariamente Cyramza no caso de hipertensão (aumento da pressão sanguínea) grave até que seja controlada por tratamento médico.

Descontinuar permanentemente Cyramza em pacientes que sofrem da síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR).

Monitorar o desenvolvimento ou agravamento de proteinúria (proteína na urina) durante a terapia com ramucirumabe. Descontinuar temporariamente a administração de Cyramza, caso o nível de proteína na urina seja ≥ 2 g/24 horas. Descontinuar permanentemente a terapia com Cyramza, caso o nível de proteína na urina seja > 3 g/24 horas ou no quadro de síndrome nefrótica (conjunto de sinais e sintomas decorrentes da perda excessiva de proteína pela urina).

As reduções das doses de paclitaxel podem ser aplicadas com base no grau de toxicidade apresentada pelo paciente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A administração de Cyramza deve ser efetuada exclusivamente por profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Pacientes com tumores decorrentes de alterações nos genes EGFR e ALK devem ser tratados com Cyramza somente nos casos em que ocorrer progressão da doença após tratamento específico para estas mutações.

Eventos tromboembólicos arteriais (obstrução das artérias) graves, incluindo infarto do miocárdio (ataque cardíaco), parada cardíaca, acidente vascular cerebral (derrame cerebral) e isquemia cerebral (redução localizada do fluxo sanguíneo ao cérebro) foram relatados nos estudos clínicos. Descontinuar permanentemente Cyramza em pacientes que apresentam evento tromboembólico arterial grave.

A hipertensão (aumento da pressão sanguínea) preexistente deve ser controlada antes de iniciar o tratamento com Cyramza. O monitoramento da pressão arterial é recomendado ao longo da terapia. Suspender temporariamente Cyramza no caso de hipertensão grave até que seja controlada com tratamento médico. Descontinuar permanentemente Cyramza caso a hipertensão clinicamente significativa não possa ser controlada com terapia anti-hipertensiva.

Reações relacionadas à infusão foram relatadas nos estudos clínicos com ramucirumabe. A maioria dos eventos ocorreu durante ou após a primeira ou segunda infusão de ramucirumabe. Os sintomas incluíram rigidez/tremores, dorsalgia (dor nas costas)/espasmos (contração involuntária do músculo), dores e/ou apertos no peito, calafrios, rubor (vermelhidão da pele), dispneia (falta de ar), respiração ruidosa, hipóxia (baixa concentração de oxigênio) e parestesia (adormecimento de partes do corpo). Em casos graves, os sintomas incluíram broncoespasmos (diminuição dos canais de ar no pulmão), taquicardia supraventricular (batimentos cardíacos acelerados) e hipotensão (diminuição da pressão sanguínea). Descontinuar imediatamente e permanentemente Cyramza no caso de reação relacionada à infusão (RRIs) de Grau 3 ou 4.

Cyramza é uma terapia antiangiogênica (terapia com um agente químico ou biológico que inibe ou reduz a formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes) e pode aumentar o risco de perfurações gastrointestinais e sangramento grave. Hemorragia pulmonar grave foi relatada em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células tratados com Cyramza em combinação com erlotinibe. Descontinuar permanentemente Cyramza na presença de perfurações gastrointestinais e sangramento grave.

Cyramza é uma terapia antiangiogênica e pode ter o potencial de afetar adversamente a cicatrização de feridas, assim o tratamento com Cyramza deve ser suspenso antes de cirurgia programada.

Casos de síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), incluindo casos fatais, foram raramente reportados em pacientes que recebem ramucirumabe. Os sintomas de SLPR incluíram convulsão, dor de cabeça, náusea, vômito, cegueira, alteração de consciência associada ou não à hipertensão (aumento da pressão sanguínea). O diagnóstico de SLPR pode ser confirmado por imagem cerebral (imagem de ressonância magnética). Descontinuar permanentemente Cyramza em pacientes que apresentarem.

Utilizar Cyramza com cautela em pacientes com cirrose hepática (doença crônica do fígado) grave, cirrose com encefalopatia hepática (piora na função cerebral que ocorre quando o fígado não consegue mais remover as substâncias tóxicas no sangue), ascites (acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal) clinicamente significativa em razão de cirrose ou síndrome hepatorrenal (alteração da função renal que ocorre em pacientes com insuficiência hepática). Em pacientes com câncer hepático e cirrose hepática, a encefalopatia hepática foi reportada em uma taxa mais alta em pacientes tratados com ramucirumabe comparado aos pacientes tratados com placebo.

Durante o tratamento, os pacientes recebendo Cyramza devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas clínicos de insuficiência cardíaca, e a suspensão do tratamento deve ser considerada em pacientes que desenvolverem manifestações clínicas.

Cyramza pode apresentar um risco aumentado no desenvolvimento de fístula (passagem anormal permanente entre dois órgãos ou entre um órgão e seu exterior). O tratamento com Cyramza deve ser descontinuado em pacientes que apresentarem fístula.

Durante o tratamento com Cyramza, fazer monitoramento da proteinúria (proteína na urina) e função da tireoide.

Pacientes geriátricos com câncer de pulmão de não pequenas células com mutações ativadoras do EGFR, tratados com Cyramza em combinação com erlotinibe apresentaram uma incidência mais alta de eventos adversos de maior gravidade, e eventos adversos graves de todos os graus, em comparação com pacientes com menos de 70 anos de idade.

A segurança e eficácia de Cyramza nos pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Não foram conduzidos estudos para determinar os efeitos de Cyramza na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Evitar o uso de Cyramza em mulheres grávidas e usar somente caso o benefício potencial à mãe justifique o risco potencial ao feto (Gravidez Categoria C). Não foram conduzidos estudos para avaliar o impacto de ramucirumabe na produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos no recém-nascido lactente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Câncer Gástrico

As reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados no estudo clínico com ramucirumabe em combinação com paclitaxel para câncer gástrico são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): leucopenia (diminuição das células de defesa do sangue), neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas do sangue)], trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue), diarreia, eventos hemorrágicos gastrointestinais [incluindo hemorragia anal, diarreia com sangue, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hematêmese (vômito com sangue), hematoquezia (presença de sangue de cor viva nas fezes), hemorragia hemorroidal, síndrome de Mallory-Weiss (sangramento decorrente de ferida da mucosa da junção do esôfago e estômago), melena (fezes escuras com ou sem sangue visível e com odor), hemorragia esofágica, hemorragia do reto e hemorragia gastrointestinal superior], estomatite (feridas na boca), fadiga/astenia (cansaço/fraqueza), edema periférico (inchaço nas mãos, pés e pernas), hipoalbuminemia (baixa concentração de albumina no corpo), proteinúria (proteína na urina), epistaxe (sangramento pelo nariz) e hipertensão (aumento da pressão sanguínea) [incluindo cardiomiopatia hipertensiva (alteração na estrutura e função do coração)].

As reações adversas clinicamente relevantes relatadas em ≥ 1% e < 5% de pacientes tratados com ramucirumabe mais paclitaxel para câncer gástrico foram perfuração gastrointestinal e sepse (resposta a infecção grave generalizada).

As reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados no estudo clínico com ramucirumabe como agente isolado para câncer gástrico são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor abdominal (incluindo dor no fígado), diarreia e hipertensão (aumento da pressão sanguínea).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue), hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue) e dor de cabeça.

As reações adversas clinicamente relevantes relatadas em ≥ 1% e < 5% dos pacientes tratados no estudo clínico com ramucirumabe como agente isolado para câncer gástrico foram neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas do sangue)], eventos tromboembólicos arteriais (obstrução das artérias), obstrução intestinal, epistaxe (sangramento pelo nariz) e erupção cutânea (feridas na pele).

As reações adversas clinicamente relevantes associadas à terapia antiangiogênica (terapia com um agente químico ou biológico que inibe ou reduz a formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes) observadas nos pacientes tratados com ramucirumabe nos estudos clínicos foram proteinúria (proteína na urina), reações relacionadas à infusão e perfurações gastrointestinais.

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células

As reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados no estudo clínico com ramucirumabe em combinação com docetaxel para câncer de pulmão de não pequenas células são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas do sangue)], neutropenia febril, trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue), estomatite (feridas na boca)/inflamação da mucosa, aumento da lacrimação, fadiga/astenia (cansaço/fraqueza), edema periférico (inchaço nas mãos, pés e pernas), epistaxe (sangramento pelo nariz) e hipertensão (aumento da pressão sanguínea).

As reações adversas clinicamente relevantes relatadas em ≥ 1% e < 5% de pacientes tratados com ramucirumabe mais docetaxel foram hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue), proteinúria (proteína na urina) e perfuração gastrointestinal.

As reações adversas relatadas em pacientes tratados no estudo clínico com ramucirumabe em combinação com erlotinibe para câncer de pulmão de não pequenas células são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue), neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas do sangue)], anemia, diarreia, estomatite (feridas na boca), eventos hemorrágicos gastrointestinais [incluindo hemorragia anal, hemorragia hemorroidal, hematoquesia (presença de sangue de cor viva nas fezes), hemorragia gastrointestinal inferior, hemorragia retal, hemorragia intestinal pequena, melena (fezes escuras com ou sem sangue visível e com odor), hemorragia de úlcera duodenal e hemorragia gastrointestinal superior], edema periférico (inchaço nas mãos, pés e pernas), infecções [as infecções de grau ≥ 3 mais comuns incluem pneumonia, celulite (infecção bacteriana da pele), paroníquia (infecção da pele ao redor das unhas), infecção de pele e infecção do trato urinário], dor de cabeça, proteinúria (proteína na urina), epistaxe (sangramento pelo nariz), alopecia (perda de cabelo ou de pelos) e hipertensão (aumento da pressão sanguínea).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sangramento gengival e eventos hemorrágicos pulmonares [incluindo hemoptise (tosse com sangue), hemorragia laríngea, hemotórax (presença de sangue entre o pulmão e a parede torácica) e hemorragia pulmonar].

Os eventos adversos graves mais comuns em pacientes que receberam ramucirumabe com erlotinibe foram pneumonia, celulite (infecção bacteriana da pele) e pneumotórax (presença de ar no espaço entre os pulmões e a parede torácica).

Câncer Colorretal

As reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados no estudo clínico com ramucirumabe em combinação com Folfiri para câncer colorretal são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas do sangue)], trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue), eventos hemorrágicos gastrointestinais [incluindo hemorragia anal, diarreia com sangue, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hematêmese (vômito com sangue), hematoquezia (presença de sangue de cor viva nas fezes), hemorragia hemorroidal, síndrome de Mallory-Weiss (sangramento decorrente de ferida da mucosa da junção do esôfago e estômago), melena (fezes escuras com ou sem sangue visível e com odor), hemorragia esofágica, hemorragia do reto e hemorragia gastrointestinal superior], estomatite (feridas na boca), edema periférico (inchaço nas mãos, pés e pernas), proteinúria (proteína na urina) incluindo síndrome nefrótica (perda maciça de proteína na urina, que acarreta em complicações em outros órgãos do corpo), epistaxe (sangramento pelo nariz), síndrome de eritrodisestesia palmo plantar [eritema (lesões avermelhadas) doloroso, que atinge predominantemente palma das mãos e solas dos pés] e hipertensão (aumento da pressão sanguínea).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipoalbuminemia (baixa concentração de albumina no corpo).

As reações adversas clinicamente relevantes relatadas em ≥ 1% e < 5% de pacientes tratados com ramucirumabe mais Folfiri foi perfuração gastrointestinal.

Câncer Hepático

As reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados no estudo clínico com ramucirumabe como agente isolado para câncer hepático são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue), edema periférico (inchaço nas mãos, pés e pernas), hipoalbuminemia (baixa concentração de albumina no corpo), dor de cabeça, proteinúria (proteína na urina) incluindo síndrome nefrótica (conjunto de sinais e sintomas decorrentes da perda excessiva de proteína pela urina), epistaxe (sangramento pelo nariz) e hipertensão (aumento da pressão sanguínea).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas do sangue)] e reações relacionadas à infusão.

Encefalopatia hepática (piora na função cerebral que ocorre quando o fígado não consegue mais remover as substâncias tóxicas no sangue) é uma reação adversa ao medicamento reportada em ≥ 1% e < 5% dos pacientes tratados com ramucirumabe como agente isolado para câncer hepático.

As seguintes reações adversas são baseadas em relatos pós-comercialização:

• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): microangiopatia trombótica [doença com obstrução de vasos pequenos caracterizada por acúmulo de plaquetas dentro do rim ou em várias partes do corpo, trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue), lesão mecânica dos eritrócitos (células vermelhas no sangue)] e síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (síndrome caracterizada por cefaleia, alteração das funções mentais, convulsões e déficit visual associados a achados de imagem que traduzem edema cortical e subcortical de distribuição predominantemente posterior).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemangioma (formação anormal de vasos sanguíneos na pele ou nos órgãos internos), disfonia (alteração na emissão vocal) e hipotireoidismo (alteração na produção de hormônios tireoidianos).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução para diluição injetável

Em frasco-ampola de vidro transparente tipo I, contendo 100 mg de ramucirumabe em 10 mL (10 mg/mL) e 500 mg de ramucirumabe em 50 mL (10 mg/mL).

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada mL de solução contém:

10 mg de ramucirumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, cloreto de sódio, glicina, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Não há dados sobre a superdose em humanos. Cyramza foi administrado em doses de até 10 mg/Kg a cada duas semanas sem atingir a dose máxima tolerada.

Em caso de superdose, utilizar terapia de apoio. Não há antídoto conhecido à superdose de ramucirumabe.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, e possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram observadas interações medicamentosas entre ramucirumabe e paclitaxel, ramucirumabe e docetaxel, ramucirumabe e erlotinibe e, ramucirumabe e irinotecano.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre Cyramza e plantas medicinais, álcool, nicotina e exames laboratoriais e não laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Ramucirumabe como agente isolado

O Estudo REGARD foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, multicêntrico deste medicamento mais a melhor terapia de suporte (MTS) versus placebo mais MTS que randomizou (2:1) 355 pacientes com câncer gástrico metastático ou localmente avançado [incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica (JGE)] que receberam quimioterapia contendo fluoropirimidina ou platina anteriormente. A principal medida de resultado de eficácia foi a sobrevida global e a medida de resultado de eficácia de apoio foi a sobrevida livre de progressão. Os pacientes deveriam apresentar progressão da doença dentro de 4 meses após a última dose da terapia de primeira linha para doença metastática ou localmente avançada ou dentro de 6 meses após a última dose da terapia adjuvante. Os pacientes também deveriam apresentar o performance status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Os pacientes receberam infusão intravenosa de solução deste medicamento 8 mg/Kg (n=238) ou placebo (n=117) a cada 2 semanas. A randomização foi estratificada pela perda de peso nos 3 meses anteriores (≥ 10% versus < 10%), região geográfica e local do tumor primário (gástrico versus JGE).

As características basais e demográficas foram similares entre os braços de tratamento. A faixa etária mediana foi de 60 anos de idade; 70% dos pacientes eram do sexo masculino; 77% eram brancos, 16% asiáticos; o PS do ECOG foi 0 para 28% dos pacientes e 1 para 72% dos pacientes; 91% dos pacientes tiveram doença mensurável; 75% dos pacientes tiveram câncer gástrico e 25% tiveram adenocarcinoma de JGE. A maioria dos pacientes (85%) apresentou progressão da doença durante ou após a terapia de primeira linha da doença metastática. A quimioterapia prévia para câncer gástrico consistiu de terapia em combinação com platina/fluoropirimidina (81%), regimes contendo fluoropirimidina sem platina (15%) e regimes contendo platina sem fluoropirimidina (4%). No Estudo REGARD, os pacientes receberam uma mediana de 4 doses (faixa de 1-34) deste medicamento ou uma mediana de 3 doses (faixa de 1-30) de placebo.

A sobrevida global e a sobrevida livre de progressão foram melhoradas de forma estatisticamente significante em pacientes randomizados para receber este medicamento, quando comparado a pacientes randomizados para receber placebo. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1 – Estudo randomizado deste medicamento mais a melhor terapia de suporte (MTS) versus placebo mais MTS em câncer gástrico

	Ramucirumabe N=238	Placebo N=117
Sobrevida global
Número de mortes (%)	179 (75%)	99 (85%)
Mediana – meses (IC de 95%)	5,2 (4,4; 5,7)	3,8 (2,8; 4,7)
Razão de risco (IC de 95%)	0,78 (0,60; 0,998)
Valor de p Log-rank estratificado	0,047
Sobrevida livre de progressão
Número de eventos (%)	199 (84%)	108 (92%)
Mediana – meses (IC de 95%)	2,1 (1,5; 2,7)	1,3 (1,3; 1,4)
Razão de risco (IC de 95%)	0,48 (0,38; 0,62)
Valor de p Log-rank estratificado	<0,001

Abreviações: IC = intervalo de confiança.

Ramucirumabe em combinação com paclitaxel

O Estudo RAINBOW foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego deste medicamento mais paclitaxel versus placebo mais paclitaxel, que randomizou (1:1) 665 pacientes com câncer gástrico metastático ou localmente avançado incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica que receberam quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina anteriormente. Os pacientes deveriam apresentar progressão da doença durante ou dentro de 4 meses após a última dose da terapia de primeira linha. Os pacientes também deveriam apresentar o performance status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. A randomização foi estratificada pela região geográfica, tempo de progressão desde o início da terapia de primeira linha (< 6 meses versus ≥ 6 meses) e mensurabilidade da doença.

Os pacientes foram randomizados para receber uma infusão intravenosa deste medicamento 8 mg/Kg (n=330) ou placebo (n=335) a cada 2 semanas (nos dias 1 e 15) de um ciclo de 28 dias. Pacientes em ambos os braços receberam paclitaxel 80 mg/m² por infusão intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Antes da administração de cada dose de paclitaxel, os pacientes deveriam ter a função hepática e hematopoiética adequada. A dose de paclitaxel foi permanentemente reduzida em incrementos de 10 mg/m² para um máximo de duas reduções de dose para toxicidade hematológica de Grau 4 ou toxicidade não hematológica relacionada ao paclitaxel de Grau 3. A principal medida de resultado de eficácia foi a sobrevida global e a medida de resultado de eficácia de apoio foi a sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva.

As características basais e demográficas foram similares entre os braços de tratamento. A faixa etária mediana foi de 61 anos de idade; 71% dos pacientes eram do sexo masculino; 61% eram brancos, 35% asiáticos; o PS do ECOG foi 0 para 39% dos pacientes, 1 para 61% dos pacientes; 78% dos pacientes tiveram doença mensurável; 79% dos pacientes tiveram câncer gástrico e 21% tiveram adenocarcinoma de JGE. Dois terços dos pacientes apresentaram progressão da doença durante a terapia de primeira linha (67%) e 25% dos pacientes receberam terapia em combinação com platina/fluoropirimidina com antraciclina.

A sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva foram melhoradas de forma estatisticamente significante em pacientes randomizados para receber este medicamento mais paclitaxel comparado a pacientes randomizados para receber placebo mais paclitaxel. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 – Estudo randomizado deste medicamento mais paclitaxel versus placebo mais paclitaxel em câncer gástrico

	Ramucirumabe + paclitaxel  N=330	Placebo + paclitaxel  N=335
Sobrevida global
Número de mortes (%)	256 (78%)	260 (78%)
Mediana – meses (IC de 95%)	9,6 (8,5; 10,8)	7,4 (6,3; 8,4)
Razão de Risco (IC de 95%)	0,81 (0,68; 0,96)
Valor de p Log-rank estratificado	0,017
Sobrevida livre de progressão
Número de eventos (%)	279 (85%)	296 (88%)
Mediana – meses (IC de 95%)	4,4 (4,2; 5,3)	2,9 (2,8; 3,0)
Razão de Risco (IC de 95%)	0,64 (0,54; 0,75)
Valor de p Log-rank estratificado	< 0,001
Taxa de resposta objetiva (RC + RP)
Taxa – porcentagem (IC de 95%)	28 (23; 33)	16 (13; 20)
Valor de p CMH estratificado	< 0,001

Abreviações: IC = intervalo de confiança, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, RC = resposta completa, RP = resposta parcial.

Características Farmacológicas

Descrição

Ramucirumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humano do tipo IgG1 que se liga especificamente ao receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (FCEV). Ramucirumabe tem um peso molecular aproximado de 147 kDa. Ramucirumabe é produzido em células de mamíferos NS0 geneticamente modificadas.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (FCEV) é o mediador chave da angiogênese induzida pelo FCEV. Ramucirumabe é um anticorpo humano receptor-alvo que se liga especificamente ao receptor 2 do FCEV e bloqueia a ligação do FCEV-A, FCEV-C e FCEV-D. Como resultado, ramucirumabe inibe a ativação do ligante estimulado pelo receptor 2 do FCEV e os seus componentes de sinalização em cascata, incluindo proteínas quinases de ativação mitogênica p44/p42, neutralizando a proliferação e a migração ligante-induzida das células endoteliais humanas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

Este medicamento é somente para administração intravenosa.

Distribuição:

O volume médio [% coeficiente de variação (CV%)] de distribuição de ramucirumabe em estado estável foi 5,4 L (15%). Após o regime da dose de 8 mg/Kg de ramucirumabe (agente isolado) a cada 2 semanas, as médias geométricas de ramucirumabe Cmin no soro de pacientes com câncer gástrico avançado foram 49,5 mcg/mL (intervalo de 6,3-228 mcg/mL) e 74,4 mcg/mL (intervalo de 13,8-234 mcg/mL) antes da administração da quarta e sétima dose, respectivamente.

Eliminação:

Baseado na abordagem da farmacocinética da população, o clearance médio de ramucirumabe foi 0,015 L/h (30%) e a meia vida média foi de 14 dias (20%).

Baseado em dados in vitro e estudos não clínicos in vivo com um anticorpo substituto, espera-se o início de ação do medicamento dentro de horas após a aplicação; entretanto, a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo.

Farmacocinética em populações especiais

A análise da farmacocinética da população sugeriu que a idade, o sexo, o peso corporal e a etnia não tinham efeito na farmacocinética de ramucirumabe.

Pacientes idosos:

Baseado nos resultados da análise da farmacocinética da população, não houve diferença na exposição ao ramucirumabe em pacientes ≥ 65 anos de idade comparado a pacientes < 65 anos de idade.

Pacientes com insuficiência renal:

Baseado nos resultados da análise da farmacocinética da população, a exposição ao ramucirumabe foi similar em pacientes com insuficiência renal leve [clearance de creatinina calculado (CrCl) ≥ 60 a < 90 mL/min], insuficiência renal moderada (CrCl ≥ 30 a < 60 mL/min) ou insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min) em relação aos pacientes com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min).

Insuficiência hepática:

Baseado nos resultados da análise da farmacocinética da população, a exposição ao ramucirumabe foi similar em pacientes com insuficiência hepática leve [bilirrubina total > 1,0-1,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN) e qualquer valor de AST (TGO), ou bilirrubina total ≤ 1,0 LSN e AST (TGO) > LSN] ou insuficiência hepática moderada [bilirrubina total > 1,5-3,0 vezes o LSN e qualquer valor de AST (TGO)] comparado aos pacientes com função hepática normal [bilirrubina total e AST (TGO) ≤ LSN]. Não estavam disponíveis dados de farmacocinética para pacientes com insuficiência hepática grave [bilirrubina total > 3 vezes o LSN e qualquer valor de AST (TGO)].

Os frascos devem ser armazenados em um refrigerador entre 2°C e 8°C até o momento da utilização.

Mantenha o frasco na caixa do produto para protegê-lo da luz. Não congelar ou agitar o frasco.

A estabilidade química e física da solução para infusão com cloreto de sódio 0,9% foi demonstrada durante 24 horas quando conservada entre 2°C e 8°C. Do ponto de vista microbiológico, a solução para infusão de Cyramza deve ser aplicada imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não devem ultrapassar 24 horas em temperatura entre 2°C e 8°C. Não congelar ou agitar a solução de infusão de ramucirumabe.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter de 2 a 8°C por até 24 horas.

Características do medicamento

Cyramza está disponível como solução para diluição injetável em frasco-ampola de uso único de 10 mL ou 50 mL. Cyramza é uma solução estéril, livre de conservante, límpida a ligeiramente opalescente e incolor a ligeiramente amarela sem partículas visíveis. Cada frasco contém 100 mg de ramucirumabe em 10 mL (10 mg/mL) ou 500 mg de ramucirumabe em 50 mL (10 mg/mL). Após a diluição e preparação, ramucirumabe é administrado como infusão intravenosa

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS – 1.1260.0193

Farm. Resp.:
Felipe B. Z. da Silva
CRF-SP nº 76601

Fabricado por:
Eli Lilly and Company 
Indianápolis – EUA

Importado por:
Eli Lilly do Brasil Ltda.
Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP
CNPJ 43.940.618/0001-44
Indústria Brasileira

Lilly SAC:
0800 701 0444
sac_brasil@lilly.com

Uso restrito a hospitais. Venda sob prescrição médica.