Stivarga

Não tome Stivarga^® ® (regorafenibe) se você for alérgico (hipersensível) ao regorafenibe ou a qualquer outro componente de Stivarga^® (regorafenibe) listado no início da bula. Consulte seu médico se você acredita que pode ser alérgico. Se isso se aplicar a você, informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe).

Sempre tome Stivarga^® (regorafenibe) exatamente como seu médico o instruiu a fazer.

Verifique com o médico se tiver alguma dúvida. Não tome mais Stivarga^® (regorafenibe) além do que foi prescrito pelo seu médico.

Pressione a tampa com sistema de fechamento a prova de crianças para baixo de acordo com as instruções da tampa enquanto gira a mesma para a esquerda.

O dessecante contido no frasco não deve ser ingerido.

Posologia do Stivarga

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Uso oral.

• A dose diária recomendada em adultos é de 4 comprimidos revestidos de Stivarga^® (regorafenibe) contendo 40 mg cada, (160 mg de regorafenibe) ingeridos via oral, em uma única tomada, uma vez por dia durante 3 semanas seguido por 1 semana sem terapia. Este é um ciclo do tratamento de 4 semanas.

Seu médico poderá modificar a dosagem. Você deve tomar a dose de Stivarga^® (regorafenibe) prescrita pelo seu médico para você.

Os comprimidos de Stivarga^® (regorafenibe) devem ser ingeridos inteiros na mesma hora todos os dias, após refeição leve (pouca gordura). Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com água, após refeição leve que contenha menos que 30% de gordura. Exemplo de refeição leve (pouca gordura) inclui uma xícara de cereal, 250 mL ou um copo de leite desnatado, uma torrada com geleia, suco de maçã e uma xícara de café ou chá (520 calorias, 2 g de gordura, 17 g de proteína, 93 g de carboidrato). Você não deve tomar Stivarga^® (regorafenibe) junto com suco de toranja (“grapefruit”).

Seu médico pode precisar reduzir sua dose ou pode decidir interromper ou descontinuar permanentemente o tratamento, se necessário. Normalmente você irá tomar Stivarga^® (regorafenibe) enquanto você estiver sendo beneficiado e não sofrer reações adversas inaceitáveis.

Stivarga^® (regorafenibe) é eliminado principalmente pelo fígado. Não é necessário ajuste de dose se a função do seu fígado estiver levemente ou moderadamente comprometida. Se a função do seu fígado estiver levemente ou moderadamente comprometida, seu médico irá manter cuidadoso monitoramento enquanto você estiver sendo tratado com Stivarga^® (regorafenibe). Se a função do seu fígado estiver gravemente comprometida, você não deve ser tratado com Stivarga^® (regorafenibe), uma vez que não há dados sobre o uso de Stivarga^® (regorafenibe) em pacientes com função do fígado gravemente comprometida.

Não é necessário ajuste de dose se a função dos seus rins estiver levemente, moderadamente ou gravemente comprometida. No entanto, Stivarga^® (regorafenibe) não foi estudado em pacientes que estejam sendo submetidos à diálise, e não há uma dose recomendada para estes pacientes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se esquecer de tomar Stivarga^® (regorafenibe)

• Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a, no mesmo dia, assim que você se lembrar.
• Não tome duas doses de Stivarga^® (regorafenibe) no mesmo dia para compensar a dose esquecida no dia anterior. Informe ao seu médico sobre qualquer dose esquecida. No caso de vômito após a administração de Stivarga^® (regorafenibe), você não deve ingerir comprimidos adicionais.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Este medicamento foi prescrito somente para você. Não compartilhe Stivarga^® (regorafenibe) com ninguém, mesmo se eles apresentarem sintomas semelhantes aos seus. Fale com seu médico antes de usar Stivarga^® (regorafenibe).

• Se você tem qualquer problema no fígado, incluindo síndrome de Gilbert com sinais como: coloração amarelada da pele e do branco dos olhos, urina escura, confusão e/ou desorientação. O tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) pode aumentar o risco de problemas no fígado. Seu médico irá solicitar exames sanguíneos para monitorar a função do fígado antes e durante o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe). Se a função do seu fígado está gravemente comprometida, você não deve ser tratado com Stivarga^® (regorafenibe), uma vez que não há dados sobre o uso de Stivarga^® (regorafenibe) em pacientes com comprometimento grave das funções do fígado.
• Se você tiver uma infecção com sinais como febre alta, tosse grave com ou sem aumento da produção de muco (escarro), dor de garganta grave, falta de ar, queimação/dor ao urinar, secreção ou irritação vaginal incomum, vermelhidão, inchaço e/ou dor em qualquer parte do corpo. O seu médico pode interromper temporariamente o seu tratamento.
• Se você teve ou tem qualquer problema de sangramento e se você estiver tomando varfarina, femprocumona ou outro medicamento que afina o sangue para prevenir coágulos sanguíneos. O tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) pode aumentar o risco de sangramento. Antes de iniciar o uso de Stivarga^® (regorafenibe) seu médico poderá solicitar a realização de exames de sangue. Stivarga^® (regorafenibe) pode causar sangramento grave no sistema digestivo tal como no estômago, garganta, reto ou intestino, nos pulmões, rins, boca, vagina e/ou cérebro.
  • Procure auxílio médico imediatamente se você apresentar os seguintes sintomas: presença de sangue nas fezes ou presença de fezes escuras, presença de sangue na urina, dor de estômago, tosse/vômito com sangue.
• Se você tiver problemas graves de estômago e intestino, seu médico poderá decidir descontinuar o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe).
  • Procure auxílio médico imediatamente se você apresentar os seguintes sintomas: forte dor de estômago ou de intestino, ou que não melhora, vômito com sangue, fezes vermelhas ou escuras.
• Se você tem dor no peito ou tem qualquer problema cardíaco. Antes de iniciar o uso de Stivarga^® (regorafenibe) e durante o tratamento, seu médico irá verificar as condições de funcionamento do seu coração.
  • Procure auxílio médico imediatamente se você apresentar os seguintes sintomas, uma vez que podem ser sinais de ataque cardíaco ou diminuição do fluxo sanguíneo para o coração: desconforto no peito ou dor que pode espalhar-se do seu peito para seus ombros, braços, costas, pescoço, dentes, mandíbula ou estômago, e pode vir e ir; encurtamento da respiração, súbito surto de suor frio, pele fria e úmida, sensação de tontura ou desmaio.
• Se você desenvolver dor de cabeça grave e persistente, distúrbios visuais, convulsões ou estado mental alterado (como confusão mental, perda de memória ou perda de orientação), que pode ser associada com aumento da pressão sanguínea, contate seu médico imediatamente.
• Se você tem pressão sanguínea alta (hipertensão), Stivarga^® (regorafenibe) pode aumentar sua pressão sanguínea. Seu médico irá monitorar sua pressão sanguínea antes e durante o tratamento, e poderá prescrever medicamento para tratar a hipertensão.
• Se você foi recentemente submetido ou será submetido a procedimento cirúrgico, Stivarga^® (regorafenibe) pode afetar a cicatrização, e o tratamento deve ser temporariamente interrompido antes do procedimento cirúrgico e até a cicatrização dos ferimentos.
• Se você tiver problemas de pele, Stivarga^® (regorafenibe) pode causar vermelhidão, dor, inchaço, bolhas nas palmas das mãos ou nas solas dos pés ou espessamento da camada exterior da pele. Se você notar quaisquer alterações contate seu médico. Para tratar os sintomas, seu médico pode recomendar o uso de cremes e/ou o uso de palmilhas e luvas. Se você apresentar essas reações adversas, seu médico pode alterar a dose ou interromper o tratamento até que sua condição melhore.

Antes de utilizar Stivarga^® (regorafenibe) informe ao seu médico se qualquer uma das condições descritas acima se aplica a você. Você pode precisar de tratamento para os casos descritos e podem ser feitos testes adicionais.

Crianças e Adolescentes

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Stivarga^® (regorafenibe) em crianças e adolescente abaixo de 18 anos de idade.

Gravidez, Lactação e Fertilidade

Gravidez e fertilidade

Informe ao seu médico se você suspeita que esteja grávida, está grávida ou planeja engravidar, pois Stivarga^® (regorafenibe) não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário. Após cuidadosa avaliação dos benefícios para a mãe e do risco para o feto, seu médico irá conversar com você sobre os riscos potenciais de tomar Stivarga^® (regorafenibe) durante a gestação.

Evite engravidar durante o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe), este medicamento pode prejudicar o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Stivarga^® (regorafenibe) pode prejudicar a fertilidade em homens e mulheres.

Mulheres em idade reprodutiva e homens devem garantir contracepção efetiva durante o tratamento e até 8 semanas após completar o tratamento.

Lactação

Você não deve amamentar durante o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe), uma vez que esse medicamento pode interferir no crescimento e desenvolvimento do seu bebê. Informe ao seu médico se você estiver amamentando ou planeja amamentar.

Em decorrência do potencial de Stivarga^® (regorafenibe) de provocar reações adversas graves em bebês, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) e por 2 semanas após a última dose.

Habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas

Não foi conduzido estudo sobre o efeito de Stivarga^® (regorafenibe) na habilidade de dirigir veículos ou usar máquinas. Se você experimentar qualquer sintoma que afete sua capacidade de concentração e reação durante o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe), você não deve conduzir veículos ou operar máquinas.

Como qualquer medicamento, Stivarga^® (regorafenibe) pode causar reações adversas, no entanto, nem todos os pacientes apresentam tais reações. Este medicamento também pode afetar os resultados de alguns exames de sangue.

As reações adversas mais graves em pacientes recebendo Stivarga^® (regorafenibe) para as quais um desfecho fatal foi observado foram:

• Lesão grave do fígado, sangramento, perfuração gastrintestinal e infecção.

Informe ao seu médico imediatamente se você tiver qualquer um dos sintomas abaixo:

Problemas no fígado

O tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) pode aumentar o risco de problemas no fígado.

Entre em contato imediatamente com seu médico se você notar:

• Coloração amarelada da pele e do branco dos olhos;
• Urina escura;
• Náusea ou vômito;
• Confusão e/ou desorientação.

Estes podem ser sinais de lesão grave do fígado.

Infecção

O tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) pode aumentar o risco de infecções, especialmente do trato urinário, nariz, garganta e pulmão. O tratamento com Stivarga^® (regorafenibe) também pode aumentar o risco de infecções fúngicas da membrana mucosa, da pele ou do corpo.

Entre em contato imediatamente com seu médico se você notar:

• Febre alta;
• Tosse grave com ou sem aumento da produção de muco (escarro);
• Dor de garganta grave;
• Falta de ar;
• Queimação/dor ao urinar;
• Secreção ou irritação vaginal incomum;
• Vermelhidão, inchaço e/ou dor em qualquer parte do corpo.

Estes podem ser sinais de infecção.

Sangramento

Stivarga^® (regorafenibe) pode causar sangramento grave no sistema digestivo como no estômago, garganta, reto ou intestino, ou nos pulmões, rins, boca, vagina e/ou cérebro.

Entre imediatamente em contato com seu médico se você notar:

• Presença de sangue nas fezes ou presença de fezes escuras;
• Presença de sangue na urina;
• Dor de estômago;
• Tosse/vômito com sangue;
• Sangramento menstrual mais intenso que o normal;
• Sangramento vaginal anormal;
• Sangramento nasal frequente.

Estes podem ser sinais de sangramento.

Perfuração gastrintestinal ou fístula (problemas graves de estômago ou intestino)

Entre em contato com seu médico imediatamente se você notar:

• Dores fortes no estômago (abdominal) ou dores de estômago que não passam;
• Vômito com sangue;
• Fezes vermelhas ou escuras.

Estes podem ser sinais de perfuração gastrintestinal ou fístula (problemas graves de estômago ou intestino).

As reações adversas mais frequentemente observadas em pacientes recebendo Stivarga^® (regorafenibe) (pode afetar 3 ou mais em 10 pacientes) incluem:

• Dor;
• Reações de pele mão-pé (vermelhidão, dor, bolhas e inchaço das palmas das mãos e solas dos pés, espessamento da camada exterior da pele);
• Astenia/fadiga (fraqueza, falta de força e energia, cansaço excessivo e sono incomum);
• Diarreia (movimento frequente do intestino ou intestino solto);
• Diminuição do apetite e da ingestão de alimentos;
• Hipertensão (pressão sanguínea elevada);
• Infecção.

Estão listadas abaixo as reações adversas relatadas/experimentadas de acordo com sua frequência:

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Infecção;
• Trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue, caracterizado por equimoses (manchas vermelhas na pele) fáceis ou sangramento);
• Anemia (baixo nível de glóbulos vermelhos no sangue);
• Diminuição do apetite e da ingestão de alimentos;
• Sangramento;
• Hipertensão (pressão sanguínea elevada);
• Disfonia (mudanças na voz ou rouquidão);
• Diarreia (movimento frequente do intestino ou intestino solto);
• Estomatite e/ou inflamação de mucosa (boca dolorida ou seca, língua dolorida, feridas na boca);
• Vômito;
• Náusea (enjoo);
• Hiperbilirrubinemia (aumento da bilirrubina no sangue, uma substância produzida pelo fígado);
• Reações de pele mão-pé (vermelhidão, dor, bolhas e inchaço nas palmas das mãos e solas dos pés, espessamento da camada exterior da pele);
• Erupção cutânea (de pele);
• Astenia/fadiga (fraqueza, falta de força e energia, cansaço excessivo e sono incomum);
• Dor;
• Febre;
• Perda de peso.

Reações adversas muito comuns que podem alterar seus exames de sangue ou urina

• Aumento das transaminases (alterações nas enzimas produzidas pelo fígado, que pode indicar que algo está errado com o fígado).

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Dor de cabeça*;
• Tremor (agitação);
• Distúrbios do paladar;
• Boca seca;
• Refluxo gastroesofágico (azia);
• Gastroenterite (infecção ou irritação do estômago ou do intestino);
• Alopecia (queda de cabelo)*;
• Pele seca;
• Erupção cutânea esfoliativa (descamação da pele);
• Espasmos musculares (uma contração involuntária súbita de um músculo).

*As reações adversas alopecia e dor de cabeça foram reportadas com a frequência muito comum, considerando a indicação de tumores estromais gastrintestinais (GIST), e com a frequência comum, considerando a indicação para carcinoma hepatocelular.

Reações adversas comuns que podem alterar seus exames de sangue ou urina

• Leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue);
• Hipotireoidismo (redução da atividade da glândula tireoide);
• Hipocalemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipomagnesemia (baixos níveis de potássio, fosfato, cálcio, sódio ou magnésio no seu sangue);
• Hiperuricemia (alto nível de ácido úrico no sangue);
• Proteinúria (proteínas na urina);
• Aumento da amilase e da lipase (níveis elevados de enzimas envolvidas na digestão);
• Razão normalizada internacional (RNI) anormal (condições anormais de coagulação do sangue).

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Reação de hipersensibilidade (reação alérgica);
• Infarto do miocárdio e isquemia (ataque cardíaco, dor no peito);
• Crise hipertensiva (aumento grave da pressão sanguínea causando dor de cabeça, confusão, visão embaçada, náusea, vômito e convulsões);
• Perfuração e fístula gastrintestinal (problemas graves de estômago caracterizados por movimento frequente do intestino ou intestino solto, desidratação, dores fortes no estômago, febre, queimação, náusea e vômito);
• Pancreatite (inflamação do pâncreas caracterizada por dor na região do estômago, náuseas, vômitos e febre);
• Lesão grave do fígado (caracterizada pela coloração amarelada da pele e do branco dos olhos, urina escura, cansaço excessivo e sono incomum, náusea, vômito ou perda do apetite, confusão e/ou desorientação, machucar-se facilmente e/ou dor do lado direito do seu abdome);
• Desordens de unha (alterações de unha como sulcos e rachaduras);
• Eritema multiforme (erupções múltiplas na pele).

Reações adversas raras (podem afetar 1 em 1.000 pessoas)

• Ceratoacantoma/carcinoma de células escamosas da pele (certos cânceres de pele);
• Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível/SLPR (caracterizada por dor de cabeça grave e persistente, distúrbios visuais, convulsões ou estado mental alterado (como confusão mental, perda de memória ou perda de orientação que são muitas vezes associados com pressão sanguínea elevada));
• Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (reação grave de pele/ou membranas mucosas que pode incluir bolhas dolorosas e febre, inclusive distanciamento extensivo da pele).

Se você apresentar qualquer reação adversa ou se você notar reações adversas não listadas nesta bula, por favor, informe seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 40 mg

Cartucho com 3 frascos plásticos contendo 28 comprimidos revestidos cada.

Uso oral.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada comprimido de Stivarga^® (regorafenibe) contém:

40 mg de regorafenibe (equivalente a 41,49 mg de regorafenibe monoidratado).

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, povidona, dióxido de silício, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, lecitina, macrogol, álcool polivinílico, talco e dióxido de titânio.

Informe imediatamente seu médico se tomar uma dosagem maior do que a prescrita para você. Você pode precisar de atenção médica e seu médico poderá interromper o tratamento com Stivarga^® (regorafenibe).

As reações adversas mais frequentemente observadas com uma sobredose foram:

• Reações de pele (erupção cutânea, bolhas, vermelhidão, dor, inchaço, coceira ou descamação da pele);
• Disfonia (mudanças na voz ou rouquidão);
• Diarreia (movimento frequente do intestino ou intestino solto);
• Inflamação de mucosa (feridas na boca);
• Boca seca;
• Diminuição do apetite;
• Hipertensão (pressão sanguínea elevada);
• Fadiga (cansaço excessivo).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você estiver tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, inclusive medicamentos isentos de prescrição médica, como vitaminas, suplementos dietéticos ou medicamentos fitoterápicos.

Alguns medicamentos podem afetar a maneira como Stivarga^® (regorafenibe) funciona ou Stivarga^® (regorafenibe) pode afetar o funcionamento de outros medicamentos e causar reações adversas graves.

Informe ao seu médico especialmente se você estiver tomando qualquer um dos medicamentos descritos a seguir:

• Cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol - medicamentos tipicamente usados no tratamento de infecções fúngicas;
• Rifampicina, claritromicina, telitromicina, neomicina e outros antibióticos – medicamentos tipicamente utilizados no tratamento de infecções bacterianas;
• Fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital – medicamentos tipicamente utilizados para o tratamento da epilepsia (convulsões);
• Metotrexato – medicamento tipicamente utilizado para o tratamento do câncer, psoríase e doença autoimune;
• Rosuvastatina, fluvastatina, atorvastatina – medicamentos tipicamente utilizados para tratar o colesterol alto;
• Varfarina ou femprocumona – medicamentos tipicamente utilizados para afinar o sangue;
• Erva de São João - tratamento a base de ervas para depressão.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Tumores estromais gastrintestinais (GIST)¹

A eficácia clínica e a segurança de Regorafenibe foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) previamente tratados com 2 inibidores de tirosina quinase (imatinibe e sunitinibe).

A análise do desfecho primário de eficácia da Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi conduzida após 144 eventos de SLP (avaliação cega central). Também, foram avaliados desfechos secundários, como Tempo até Progressão (TAP) e Sobrevida Global (SG) (análise interina).

No total, 199 pacientes com GIST foram randomizados 2:1 para receberem 160 mg de regorafenibe mais Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care – BSC”) (n=133) oralmente uma vez por dia ou placebo mais BSC (n=66) por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A média da dose diária recebida de regorafenibe foi de 140 mg.

Pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Para pacientes recebendo placebo que experimentaram progressão da doença, foi oferecido regorafenibe abertamente (opção “crossover”). Para pacientes recebendo regorafenibe que experimentaram progressão da doença e para os quais, na opinião do investigador, o tratamento com regorafenibe estava proporcionando benefício clínico, foi oferecida a oportunidade de continuar com regorafenibe abertamente.

Dos 199 pacientes randomizados, a idade mediana foi de 58 anos, 64% eram homens, 68% eram caucasianos e todos os pacientes tinham “Performance Status ECOG” de 0 ou 1, na avaliação basal (“baseline”). O tempo mediano total desde a progressão mais recente ou recaída até a randomização foi de 6 semanas.

Regorafenibe mais BSC resultou em SLP significativamente mais longa quando comparado ao placebo mais BSC com “hazard ratio” de 0,268 [IC 95%; 0,185; 0,388] e a SLP mediana de 4,8 meses vs. 0,9 meses (p < 0,000001) (veja Tabela 1). O risco relativo de progressão da doença ou morte foi reduzido em aproximadamente 73,2% em pacientes tratados com regorafenibe comparado a pacientes tratados com placebo (veja Tabela 1 e Figura 1). O aumento na SLP foi consistente, independente de idade, sexo, região demográfica, linhas de tratamento anteriores e “performance status ECOG”.

Adicionalmente, 56 pacientes do grupo placebo mais BSC receberam Regorafenibe abertamente após “crossover” seguido de progressão da doença e total de 41 pacientes em tratamento com Regorafenibe continuaram uso após progressão da doença. As medianas secundárias SLP (medida com avaliação do investigador) foram 5,0 e 4,5 meses, respectivamente.

TAP foi significantemente mais longo em pacientes recebendo regorafenibe mais BSC do que em pacientes recebendo placebo mais BSC com “hazard ratio” de 0,248 [IC 95%; 0,170; 0,364], e TAP mediano de 5,4 meses versus 0,9 meses (p<0.000001) (veja Tabela 1).

No momento da análise primária para SLP, o HR (“hazard ratio”) da análise SG indicou tendência para efeito positivo do tratamento (HR = 0,772 [IC 95%; 0,423; 1,408]; p=0,199; SG mediana não alcançada em ambos os braços) apesar do “crossover” de 85% dos pacientes inicialmente randomizados para o braço placebo, após progressão. (veja Tabela 1, Figura 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia a partir do estudo GRID:

Parâmetros de Eficácia	“Hazard Ratio”* (IC 95%)	Valor P (“one sided”)	Mediana (IC 95%)
			Regorafenibe mais BSC§ (N=133)	Placebo mais BSC§ (N=66)
Sobrevida livre de progressão	0,268 (0,185; 0,388)	<0,000001	4,8 meses (4,0; 5,7)	0,9 meses (0,9; 1,1)
Tempo até progressão	0,248 (0,170; 0,364)	<0,000001	5,4 meses (4,1; 5,7)	0,9 meses (0,9; 1,1)
Sobrevida global	0,772 (0,423; 1,408)	0,199	NR**	NR**

§ Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”).
*“Hazard ratio” < 1 a favor de Regorafenibe.
**NR: não alcançado.

Figura 1: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão

Figura 2: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Global

Uma análise atualizada de SG foi realizada após ocorrerem 139 eventos de SG. Não houve diferença estatisticamente significante no nível unilateral 0,025 (valor-p unilateral = 0,180) na SG entre os grupos de tratamento (HR = 0,849, IC 95%: 0,597 a 1,206; SG mediana de 529 dias em ambos os grupos de tratamento). Como a análise de sobrevida global foi confundida pela alta proporção de pacientes no grupo placebo que iniciaram tratamento aberto com regorafenibe após progressão prévia (84,8%), análises exploratórias usando dois métodos diferentes [tempo de falha estrutural preservando o posto (RPSFT) e estimativa dos parâmetros interativos (IPE)] foram realizadas visando corrigir o efeito do cruzamento de pacientes do braço placebo para o braço regorafenibe sobre o resultado da SG. A razão de risco ajustada pelo método RPSFT foi de HR= 0,338, o que representa uma redução de 66,0% no risco de morte no grupo tratado com regorafenibe em comparação com o grupo placebo. A razão de risco ajustada pelo método IPE foi de HR= 0,508, o que representa uma redução de 49,0% no risco de morte no grupo tratado com regorafenibe em comparação com placebo.

Carcinoma Hepatocelular (CHC)²

A eficácia clínica e a segurança de Regorafenibe foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (RESORCE) em pacientes com carcinoma hepatocelular previamente tratados com sorafenibe.

O desfecho primário de eficácia foi Sobrevida Global (SG). Os desfechos secundários foram Sobrevida Livre de Progressão (SLP), Tempo até Progressão (TAP), Taxa de Resposta Objetiva do Tumor (TRO) e a Taxa de Controle da Doença (TCD).

No total, 573 pacientes com CHC foram randomizados 2:1 para receber 160 mg de regorafenibe por via oral uma vez por dia (n=379) mais Melhores Cuidados de Suporte (BSC) ou placebo (n=194) mais BSC por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A dose média diária de regorafenibe recebida foi de 144 mg. Os pacientes foram elegíveis para participar no estudo se eles experimentaram progressão radiológica da doença durante o tratamento com sorafenibe e se eles tinham um status de função hepática Child-Pugh A. Os pacientes que interromperam permanentemente o tratamento com sorafenibe devido à toxicidade relacionada com sorafenibe ou que toleraram menos de 400 mg de sorafenibe uma vez por dia antes da retirada foram excluídos do estudo. A randomização foi realizada dentro de 10 semanas após o último tratamento com sorafenibe. Os pacientes continuaram o tratamento com Regorafenibe até a progressão clínica ou radiológica da doença ou toxicidade inaceitável.

Entretanto, os pacientes poderiam continuar o tratamento com Regorafenibe após a progressão, a critério do investigador.

As características da doença de base e demográfica foram semelhantes entre os grupos tratados com Regorafenibe e placebo, e são mostradas abaixo para todos os 573 pacientes randomizados:

• Idade mediana: 63 anos;
• Masculino: 88%;
• Caucasiano: 36%, Asiático: 41%;
• “Performance status” ECOG 0: 66%, “Performance status” ECOG 1: 34%;
• Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%;
• Etiologia incluída Hepatite B (38%), Hepatite C (21%), Esteato-hepatite não-alcoólica (EHNA, 7%);
• Ausência de invasão vascular macroscópica e disseminação tumoral extra-hepática: 19%;
• Classificação BCLC (Clínica de Barcelona- Câncer de Fígado): BCLB estágio B: 13%; BCLC estágio C: 87%;
• Procedimentos loco-regional de embolização transarterial (TACE) ou quimioterapia: 61%;
• Radioterapia antes do tratamento com regorafenibe: 15%;
• Duração mediana do tratamento com sorafenibe: 7,8 meses.

A duração mediana do tratamento foi de 3,6 meses com Regorafenibe e 1,9 meses com placebo.

A adição de Regorafenibe ao BSC resultou em uma sobrevida global significativamente maior comparada com placebo mais BSC com uma razão de risco (“hazard ratio”) de 0,62 [IC 95% 0,50; 0,78], p = <0,0001 pelo teste de “log rank” estratificado e uma SG mediana de 10,6 meses vs 7,8 meses (ver Tabela 2 e Figura 3).

A SG mediana do início de sorafenibe no braço de tratamento Regorafenibe foi 26,0 meses [IC 95% 22,6; 28,1] e 19,2 meses [IC 95% 16,0; 22,8] no braço placebo.

A SLP foi significativamente maior nos pacientes que receberam Regorafenibe mais BSC do que nos pacientes que receberam placebo mais BSC com uma razão de risco (“hazard ratio”) de 0,45 [IC 95% 0,37; 0,56], p <0,0001 pelo teste de “log rank” estratificado, e uma SLP mediana de 3,1 meses vs. 1,5 meses (ver Tabela 2 e Figura 4).

O TAP foi significativamente maior nos pacientes que receberam Regorafenibe mais BSC do que nos pacientes que receberam placebo mais BSC com uma razão de risco (“hazard ratio”) de 0,44 [IC 95% 0,36; 0,54], p <0,0001 pelo teste de “log rank” estratificado, e um TAP mediano de 3,2 meses vs. 1,5 meses (ver Tabela 2).

As vantagens de SG, SLP e TAP foram consistentes em todos os subconjuntos analisados.

A taxa de resposta (resposta completa ou parcial) foi de 11% para Regorafenibe e 4% para pacientes tratados com placebo (p = 0,003650). A taxa de controle da doença (resposta completa, resposta parcial e doença estável mantida durante 6 semanas) foi significativamente maior nos pacientes tratados com Regorafenibe (65% vs. 36%; p <0,000001).

Os valores de qualidade de vida e de utilidade de saúde dos pacientes foram medidos com os questionários FACT-Hepatobiliar (FACT-HEP) e EQ-5D, respectivamente. Não houve diferença clinicamente significativa entre Regorafenibe e placebo, medido pelo escore total FACT-HEP, escore index EQ-5D e EQ-5D VAS.

Os resultados para SLP, TAP e taxa de resposta tumoral global foram avaliados utilizando os critérios RECIST modificado (mRECIST) e RECIST 1.1 para CHC. O texto anteriormente descrito mostra os resultados para mRECIST. A Tabela 2 mostra os resultados para ambos os critérios RECIST.

Tabela 2: Resultados de eficácia a partir do estudo RESORCE:

	Regorafenibe (N=379)	Placebo (N=194)
Sobrevida global
Número de mortes (%)	233 (62)	140 (72)
Mediana SG em meses (ICa 95%)	10,6 (9,1; 12,1)	7,8 (6,3; 8,8)
Hazard Ratiob (ICa 95%)	0,62 (0,50; 0,78)
Valor Pc	<0.0001
Sobrevida livre de progressão (mRECIST)
Número de eventos (%)	293 (77)	181(93)
Doença progressiva	274 (72)	173 (89)
Morte	19 (5)	8 (4)
Mediana SLP em meses (ICa 95%)	3,1 (2,8; 4,2)	1,5 (1,4; 1,6)
Hazard Ratiob (ICa 95%)	0,45 (0,37; 0,56)
Valor Pc	<0.0001
Sobrevida livre de progressão (RECIST 1.1)
Número de eventos (%)	288 (76)	184 (95)
Doença progressiva	271(71)	175 (90)
Morte	18 (5)	9 (5)
Mediana SLP em meses (ICa 95%)	3,4 (2,9; 4,2)	1,5 (1,4; 1,5)
Hazard Ratiob (ICa 95%)	0,43 (0,35; 0,52)
Tempo até a progressão (mRECIST)
Número de eventos (%)	274 (72)	173 (89)
Mediana TAP em meses (ICa 95%)	3,2 (2,9; 4,2)	1,5 (1,4; 1,6)
Hazard Ratiob (ICa 95%)	0,44 (0,36; 0,54)
Valor Pc	<0.0001
Tempo até a progressão (RECIST 1.1)
Número de eventos (%)	271 (72)	173 (89)
Mediana TAP em meses (ICa 95%)	3,9 (2,9; 4,2)	1,5 (1,4; 1,6)
Hazard Ratiob (ICa 95%)	0,41 (0,39; 0,51)
Taxa de Resposta Global (mRECIST)
Taxa de Resposta Geral	11%	4%
ICa 95%	(8%, 14%)	(2%, 8%)
Resposta completa	0,5%	0
Resposta parcial	10%	4%
Taxa de Resposta Global (RECIST 1.1)
Taxa de Resposta Geral	7%	3%
ICa 95%	(4%, 10%)	(1%, 6%)
Resposta completa	0	0
Resposta parcial	7%	3%

^a IC= intervalo de confiança.
^b Estimado com modelo hazard proporcional Cox estratificado por região geográfica, “performance status ECOG”, nível de alfa-fetoproteína, ausência versus presença de doença extra hepática, e presença versus ausência de invasão macrovascular.
^c Teste de “log rank” estratificado por região geográfica, “performance status ECOG”, nível de alfa-fetoproteína, presença versus ausência de doença extra hepática, e presença versus ausência de invasão macrovascular.

Figura 3: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Global

Figura 4: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão (mRECIST)

Câncer colorretal (CCR) metastático³

A eficácia clínica e a segurança de Regorafenibe foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (CORRECT) em pacientes com câncer colorretal metastático, pré-tratados intensivamente, que apresentaram progressão após falha do tratamento padrão.

O desfecho primário de eficácia foi Sobrevida Global (SG). Os desfechos secundários foram Sobrevida Livre de Progressão (SLP), taxa de resposta objetiva do tumor e taxa de controle da doença.

No total, 760 pacientes foram randomizados 2:1 para receberem 160 mg de regorafenibe (4 comprimidos revestidos de Regorafenibe contendo 40 mg de regorafenibe cada) via oral uma vez por dia (n=505) mais Melhores Cuidados de Suporte (BSC) ou placebo (n=255) mais BSC por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A média da dose diária recebida de regorafenibe foi de 147 mg.

Pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Quando ocorreram 432 mortes, foi realizada uma análise interina pré-planejada da eficácia. O estudo foi aberto depois que essa análise interina planejada da SG atingiu o limite de eficácia pré-especificado, mostrando evidência de sobrevida prolongada com Regorafenibe mais BSC comparada ao placebo mais BSC.

Dos 760 pacientes randomizados, a idade mediana foi de 61 anos, 61% eram homens, 78% eram caucasianos e todos os pacientes tinham “Performance Status (PS) ECOG” de 0 ou 1, na avaliação basal (“baseline”). Pacientes com PS 2 e com desidratação de base ≥1 foram excluídos do estudo pivotal. O local primário da doença foi cólon (65%), reto (29%) ou ambos (6%). A mutação KRAS foi reportada em 57% dos pacientes no início do estudo.

A maioria dos pacientes (52%) receberam 3 ou menos linhas de tratamento prévio para doença metastática. As terapias incluíram tratamento com quimioterapia à base de fluoropirimidina, terapia anti-VEGF, e se KRAS selvagem, terapia anti-EGFR.

A adição de Regorafenibe aos BSC resultou em sobrevida significativamente mais longa quando comparado ao placebo mais BSC com “hazard ratio” de 0,774 (p=0,005178 pelo teste de “log rank” estratificado) e SG mediana de 6,4 meses vs. 5,0 meses [IC 95% 0,636, 0,942] (veja Tabela 3 e Figura 5). A SLP foi significantemente mais longa em pacientes recebendo Regorafenibe mais BSC (HR: 0,494, p<0,000001, veja Tabela 3 e Figura 6).

Tabela 3: Resultados de eficácia a partir do estudo CORRECT:

Parâmetros de Eficácia	“Hazard Ratio”* (IC 95%)	Valor P (“one sidded”)	Mediana (IC 95%)
			Regorafenibe mais BSC§ (N=505)	Placebo mais BSC§ (N=255)
Sobrevida global	0,774 (0,636;0,942)	0,005178	6,4 meses (5,9; 7,3)	5 meses (4,4; 5,8)
Sobrevida livre de progressão	0,494 (0,419; 0,582)	<0,000001	1,9 meses (1,9; 2,1)	1,7 meses (1,7; 1,7)

§ Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”).
*“Hazard ratio” < 1 a favor de Regorafenibe.
**Com base na avaliação do investigador da resposta tumoral.

Figura 5: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Global

Figura 6: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão

A SG e os benefícios de SLP foram consistentes independentes da idade, status da mutação KRAS e número de linhas de tratamento anteriores. A taxa de resposta (resposta completa ou parcial) foi 1% e 0,4% para os pacientes tratados com Regorafenibe e placebo, respectivamente (p=0,188432; unilateral). A taxa de controle da doença (resposta completa ou parcial ou doença estável) foi significantemente maior em pacientes tratados com Regorafenibe (41,0% vs. 14,9%; p<0,000001; unilateral).

Um segundo estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (CONCUR) avaliou a eficácia e segurança de Regorafenibe em 204 pacientes Asiáticos pré-tratados (> 90% Ásia Oriental) com câncer colorretal metastático que apresentaram progressão após falha da quimioterapia à base de fluoropirimidinas. Cento e vinte e dois (122) pacientes no estudo CONCUR também foram previamente tratados com terapia anti-VEGF ou anti-EGFR.

O desfecho primário de eficácia foi Sobrevida Global (SG). A adição de Regorafenibe aos BSC resultou em uma sobrevida significativamente mais longa quando comparado com placebo mais BSC, com “hazard ratio” de 0,550 (p = 0,000159 pelo teste de “log rank” estratificado) e SG mediana de 8,8 meses vs. 6,3 meses [IC 95%; 0,395; 0,765]. A SLP foi também significativamente mais longa em pacientes recebendo Regorafenibe mais BSC (“hazard ratio”: 0,311; p<0,000001).

O perfil de segurança de Regorafenibe mais BSC no estudo CONCUR foi consistente com o perfil de segurança observado no estudo CORRECT.

Um terceiro estudo fase III b prospectivo, aberto, de braço único, multicêntrico (CONSIGN) foi realizado em pacientes com câncer colorretal metastático cuja doença tenha progredido após o tratamento com terapias padrões, para confirmar a segurança de Regorafenibe em uma grande coorte de pacientes (n = 2872). Os critérios de inclusão foram os mesmos que do estudo CORRECT. O perfil de segurança de Regorafenibe no estudo CONSIGN foi consistente com os perfis de segurança observados nos estudos CORRECT e CONCUR.

A SLP mediana, avaliada pelos investigadores, foi 2,7 meses (IC 95%; 2,6; 2,7), que foi comparável à eficácia observada nos estudos de fase III anteriores.

Referências bibliográficas:

1. Clinical Study Report A59137 GRID Study 14874, dated 21 Jun 2012.
2. Clinical Study Report 15982 RESORCE Study, dated 23 Sep 2016.
3. Clinical Study Reports CORRECT, CONCUR e CONSIG.

Características Farmacológicas 

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Agentes antineoplásicos, inibidor da proteína quinase.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O regorafenibe é um agente oral de desativação do tumor que bloqueia potentemente as multi proteínas quinases, inclusive quinases envolvidas na angiogênese tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogênese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E), metástase (VEGFR3, PDGFR, FGFR) e imunidade tumoral (CSF1R). Particularmente, regorafenibe inibe KIT mutante, o maior promotor oncogênico em tumores estromais gastrintestinais e consequentemente, bloqueia a proliferação de células tumorais. Em estudos pré-clínicos, regorafenibe demonstrou atividade antitumoral potente em um amplo espectro de modelos tumorais, inclusive em modelos de tumor colorretal, estromal gastrintestinal e hepatocelular, o que é provavelmente mediado por seus efeitos antiangiogênico e antiproliferativo. Adicionalmente, regorafenibe reduziu os níveis de macrófagos associados ao tumor e mostrou efeito antimetastático in vivo. Os principais metabólitos humanos (M-2 e M-5) exibiram eficácia similar comparada ao regorafenibe nos modelos in vitro e in vivo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O regorafenibe atinge níveis de picos plasmáticos médios de aproximadamente 2,5 mg/L em cerca de 3 a 4 horas após dose oral única de 160 mg, administrado em 4 comprimidos revestidos de 40 mg de regorafenibe cada. A biodisponibilidade relativa média dos comprimidos revestidos comparado à solução oral é de 69-83%.

As concentrações de regorafenibe e de seus principais metabólitos farmacologicamente ativos M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil) foram maiores quando administrados após café da manhã com baixo teor de gordura (“light”) do que comparado ao mesmo café da manhã com alto teor de gordura ou jejum. A exposição para regorafenibe foi aumentada em 48% quando administrado com café da manhã com alto teor de gordura e 36% quando administrado com café da manhã com baixo teor de gordura em comparação ao jejum. As exposições dos metabólitos M-2 e M-5 são maiores quando regorafenibe é administrado com café da manhã com baixo teor de gordura em comparação à condição de jejum e menores quando administrado em refeição com alto teor de gordura em comparação à condição de jejum.

Distribuição

Perfis plasmáticos de concentração-tempo de regorafenibe, assim como dos principais metabólitos em circulação, mostram picos múltiplos no intervalo de dose de 24 horas, que são atribuídos à circulação êntero-hepática. A ligação de proteínas in vitro de regorafenibe às proteínas plasmáticas humanas é alta (99,5%). A ligação in vitro das proteínas com M-2 e M-5 é maior (99,8% e 99,95%, respetivamente) do que com regorafenibe. Os metabolitos M-2 e M-5 são substratos fracos da glicoproteína-P. O metabolito M-5 é um substrato BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama) fraco.

Metabolismo/Biotransformação

O regorafenibe é metabolizado primariamente no fígado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como pela glicuronidação mediada pelo UGT1A9. Dois metabólitos principais e seis metabólitos menores de regorafenibe têm sido identificados no plasma. Os principais metabólitos circulantes de regorafenibe no plasma humano são M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), que são farmacologicamente ativos e têm concentrações similares às de regorafenibe no estado de equilíbrio. O M-2 é também metabolizado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como por glicuronidação mediada pela UGT1A9.

Os metabólitos podem ser reduzidos ou hidrolisados no trato gastrintestinal pela flora microbiana, permitindo reabsorção da droga não conjugada e metabólitos (circulação êntero-hepática). A coadministração de uma dose única de regorafenibe após prétratamento com neomicina (um agente antimicrobiano pouco absorvido que erradica a microflora gastrintestinal) não teve nenhum efeito significativo sobre a exposição de regorafenibe. Houve uma diminuição na exposição de M-2 e M-5 em 76% e 86%, respectivamente.

Eliminação

Após administração oral, a meia-vida média de eliminação de regorafenibe e seu metabólito M-2 no plasma variam de 20 a 30 horas em diferentes estudos. A meia-vida de eliminação média do metabólito M-5 é de aproximadamente 60 horas (taxas de 40 a 100 horas).

Aproximadamente 90% da dose radioativa foi recuperada em 12 dias após a administração, com cerca de 71% da dose excretada nas fezes (47% como composto-mãe, 24% como metabólito) e cerca de 19% da dose excretada na urina como glicuronídeos.

Excreção urinária de glicuronídeos diminuiu abaixo de 10% sob condições de estado de equilíbrio. O composto-mãe encontrado nas fezes pode ser derivado da droga não absorvida, degradação intestinal dos glicuronídeos ou redução do metabólito M-2. O M-5 pode ser reduzido a M-4 no trato gastrintestinal pela flora microbiana, permitindo a reabsorção do M-4 (circulação êntero-hepática). M-5 é finalmente excretado via M-4 assim como M-6 (ácido carboxílico) nas fezes.

Linearidade/Não linearidade

A exposição sistêmica de regorafenibe no estado de equilíbrio aumenta proporcionalmente à dose até 60 mg e menos que proporcionalmente para doses maiores que 60 mg. Acúmulo de regorafenibe no estado de equilíbrio resulta em aumento em cerca de duas vezes nas concentrações plasmáticas, que é consistente com a meia-vida de eliminação e a frequência das doses. No estado de equilíbrio, regorafenibe alcança níveis de picos plasmáticos médios em torno de 3,9 mg/L (8,1 micromolar) após administração oral de 160 mg de regorafenibe, e o pico para relação entre as concentrações plasmáticas médias é menor que 2.

Ambos os metabólitos, M-2 e M-5, exibem acúmulo não linear, que pode ser causado pela recirculação êntero-hepática ou saturação da via UGT1A9. Enquanto que concentrações plasmáticas de M-2 e M-5 após dose única de regorafenibe são muito mais baixas do que aquelas do composto mãe, concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de M-2 e M5 são comparáveis às de regorafenibe.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de Regorafenibe em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh A e B (leve a moderada) foi similar à farmacocinética em pacientes com função hepática normal. Não há dados para pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh C (grave). O regorafenibe é eliminado principalmente por via hepática, e a exposição pode estar aumentada nesta população de pacientes.

Pacientes com insuficiência renal

Dados clínicos disponíveis e modelo farmacocinético baseado na fisiologia indicam exposição em estado de equilíbrio similar de regorafenibe e seus metabólitos M-2 e M-5 em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave comparado com pacientes com função renal normal. A farmacocinética de regorafenibe não foi estudada em pacientes com doença renal em fase final. De qualquer maneira, modelo farmacocinético baseado na fisiologia não prediz qualquer mudança relevante na exposição desses pacientes.

Pacientes idosos

A idade não afetou a farmacocinética de regorafenibe sobre a faixa etária estudada (29-85 anos).

Gênero

A farmacocinética de regorafenibe não é influenciada pelo sexo/gênero do paciente.

Diferenças étnicas

A exposição de regorafenibe em diversas populações asiáticas (chineses, japoneses, coreanos) está dentro da mesma taxa encontrada nos caucasianos.

Eletrofisiologia cardíaca / prolongamento de QT

Nenhum efeito de prolongamento de QTc foi observado após administração de 160 mg de regorafenibe no estado de equilíbrio em um estudo específico para análise de QT em homens e mulheres com câncer.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade sistêmica

Após dosagens repetidas em camundongos, ratos e cachorros, foram observados efeitos adversos em alguns órgãos, principalmente nos rins, fígado, trato digestório, coração, glândula tireoide, sistema linfo-hematopoiético, sistema endócrino, sistema reprodutivo e pele. Estes efeitos ocorreram na exposição sistêmica na faixa ou abaixo da exposição humana antecipada (baseado na comparação AUC).

Foram observadas alterações dos dentes e ossos, e efeitos adversos no sistema reprodutivo, que foram mais evidentes em animais jovens e em crescimento, bem como em ratos jovens, o que indica um risco potencial para crianças e adolescentes.

Genotoxicidade e carcinogenicidade

Não foram realizados estudos sobre o potencial carcinogênico de regorafenibe.

Não há indicação de potencial genotóxico de regorafenibe testado em amostras padrão in vitro e in vivo em camundongos.

Toxicidade reprodutiva e para o desenvolvimento

Não foram realizados estudos específicos para fertilidade. Contudo, o potencial de regorafenibe para causar efeitos adversos na reprodução de homens e mulheres deve ser considerado, baseado nas mudanças morfológicas nos testículos, ovários e útero observadas em ratos e cachorros após dosagens repetitivas a exposições inferiores a exposição humana esperada (baseada na comparação AUC). As mudanças observadas foram somente parcialmente reversíveis.

Foi demonstrado efeito de regorafenibe no desenvolvimento intrauterino em coelhos a exposições inferiores a exposição humana esperada (baseada na comparação AUC). Os principais achados consistiram na má formação do sistema urinário, sistema cardíaco e de grandes vasos, além do esqueleto.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.

Mantenha o produto em sua embalagem original para protegê-lo da umidade.

Dentro do frasco há uma cápsula com dessecante. O dessecante contido no frasco não deve ser ingerido. Mantenha o dessecante dentro do frasco.

Mantenha o frasco hermeticamente fechado após primeira abertura.

Uma vez aberto, o medicamento demonstrou ser estável durante 4 semanas, mesmo sem o dessecante. Depois disto, o medicamento deve ser descartado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 28 dias.

Características organolépticas

Comprimido revestido rosa claro, de formato oval, marcado com “BAYER” em um dos lados e “40” no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Leia com atenção as informações presentes na bula antes de usar o produto, pois ela contém informações sobre os benefícios e os riscos associados ao uso do produto.

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