Ramucirumabe (2)

Ramucirumabe, como agente isolado, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer gástrico avançado ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica após quimioterapia prévia com platina ou fluoropirimidina e que tenham apresentado progressão da doença, nos quais o tratamento com paclitaxel não é apropriado.

Ramucirumabe, em combinação com paclitaxel, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer gástrico avançado ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica após quimioterapia prévia com platina ou fluoropirimidina e que tenham apresentado progressão da doença.

Ramucirumabe é contraindicado para pacientes que tenham histórico de reação de hipersensibilidade grave ao ramucirumabe ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação.

Preparar a solução de infusão utilizando técnica asséptica para garantir a esterilidade da solução preparada.

Preparar a solução de infusão utilizando técnica asséptica para garantir a esterilidade da solução preparada.

Calcular a dose e o volume necessários de ramucirumabe para preparar a solução de infusão. Os frascos contém 100 mg ou 500 mg como solução de 10 mg/mL de ramucirumabe. Diluir ramucirumabe conforme requerido para atingir um volume final de 250 mL. Utilizar somente solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção como diluente. No caso de uso de recipiente pré-preenchido de infusão intravenosa: baseado no volume calculado de ramucirumabe, remover o volume correspondente de solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção do recipiente pré-preenchido de 250 mL de infusão intravenosa. Transferir assepticamente o volume calculado de ramucirumabe para o recipiente de infusão intravenosa. O volume final total no recipiente deve ser de 250 mL. O recipiente deve ser invertido lentamente para garantir a mistura adequada. Não congelar ou agitar a solução de infusão. Não diluir com outras soluções ou realizar a co-infusão com outros eletrólitos ou medicações. No caso de uso de recipiente vazio de infusão intravenosa: transferir assepticamente o volume calculado de ramucirumabe para o recipiente vazio de infusão intravenosa. Adicionar uma quantidade suficiente de solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção ao recipiente para atingir o volume total de 250 mL. O recipiente deve ser invertido lentamente para garantir a mistura adequada. Não congelar ou agitar a solução de infusão. Não diluir com outras soluções ou realizar a co-infusão com outros eletrólitos ou medicações.

Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto ao material particulado antes da administração. Caso seja identificado material particulado, descartar a solução de infusão.

Descartar qualquer porção não utilizada de ramucirumabe restante no frasco, tendo em vista que o produto não contém conservantes.

Administrar via bomba de infusão. Uma linha de infusão separada deve ser utilizada para infusão e a linha deve ser lavada com solução de cloreto de sódio (0,9%) estéril para injeção ao final da infusão.

Não foram observadas interações medicamentosas entre ramucirumabe e paclitaxel. A farmacocinética do paclitaxel não foi afetada quando coadministrado com ramucirumabe e a farmacocinética de ramucirumabe não foi afetada quando coadministrado com paclitaxel.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre Ramucirumabe e plantas medicinais, álcool, nicotina e exames laboratoriais e não laboratoriais.

Resultados de Eficácia

Ramucirumabe como agente isolado

O Estudo REGARD foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, multicêntrico deste medicamento mais a melhor terapia de suporte (MTS) versus placebo mais MTS que randomizou (2:1) 355 pacientes com câncer gástrico metastático ou localmente avançado [incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica (JGE)] que receberam quimioterapia contendo fluoropirimidina ou platina anteriormente. A principal medida de resultado de eficácia foi a sobrevida global e a medida de resultado de eficácia de apoio foi a sobrevida livre de progressão. Os pacientes deveriam apresentar progressão da doença dentro de 4 meses após a última dose da terapia de primeira linha para doença metastática ou localmente avançada ou dentro de 6 meses após a última dose da terapia adjuvante. Os pacientes também deveriam apresentar o performance status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Os pacientes receberam infusão intravenosa de solução deste medicamento 8 mg/Kg (n=238) ou placebo (n=117) a cada 2 semanas. A randomização foi estratificada pela perda de peso nos 3 meses anteriores (≥ 10% versus < 10%), região geográfica e local do tumor primário (gástrico versus JGE).

As características basais e demográficas foram similares entre os braços de tratamento. A faixa etária mediana foi de 60 anos de idade; 70% dos pacientes eram do sexo masculino; 77% eram brancos, 16% asiáticos; o PS do ECOG foi 0 para 28% dos pacientes e 1 para 72% dos pacientes; 91% dos pacientes tiveram doença mensurável; 75% dos pacientes tiveram câncer gástrico e 25% tiveram adenocarcinoma de JGE. A maioria dos pacientes (85%) apresentou progressão da doença durante ou após a terapia de primeira linha da doença metastática. A quimioterapia prévia para câncer gástrico consistiu de terapia em combinação com platina/fluoropirimidina (81%), regimes contendo fluoropirimidina sem platina (15%) e regimes contendo platina sem fluoropirimidina (4%). No Estudo REGARD, os pacientes receberam uma mediana de 4 doses (faixa de 1-34) deste medicamento ou uma mediana de 3 doses (faixa de 1-30) de placebo.

A sobrevida global e a sobrevida livre de progressão foram melhoradas de forma estatisticamente significante em pacientes randomizados para receber este medicamento, quando comparado a pacientes randomizados para receber placebo. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1 – Estudo randomizado deste medicamento mais a melhor terapia de suporte (MTS) versus placebo mais MTS em câncer gástrico

Abreviações: IC = intervalo de confiança.

Ramucirumabe em combinação com paclitaxel

O Estudo RAINBOW foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego deste medicamento mais paclitaxel versus placebo mais paclitaxel, que randomizou (1:1) 665 pacientes com câncer gástrico metastático ou localmente avançado incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica que receberam quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina anteriormente. Os pacientes deveriam apresentar progressão da doença durante ou dentro de 4 meses após a última dose da terapia de primeira linha. Os pacientes também deveriam apresentar o performance status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. A randomização foi estratificada pela região geográfica, tempo de progressão desde o início da terapia de primeira linha (< 6 meses versus ≥ 6 meses) e mensurabilidade da doença.

Os pacientes foram randomizados para receber uma infusão intravenosa deste medicamento 8 mg/Kg (n=330) ou placebo (n=335) a cada 2 semanas (nos dias 1 e 15) de um ciclo de 28 dias. Pacientes em ambos os braços receberam paclitaxel 80 mg/m² por infusão intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Antes da administração de cada dose de paclitaxel, os pacientes deveriam ter a função hepática e hematopoiética adequada. A dose de paclitaxel foi permanentemente reduzida em incrementos de 10 mg/m² para um máximo de duas reduções de dose para toxicidade hematológica de Grau 4 ou toxicidade não hematológica relacionada ao paclitaxel de Grau 3. A principal medida de resultado de eficácia foi a sobrevida global e a medida de resultado de eficácia de apoio foi a sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva.

As características basais e demográficas foram similares entre os braços de tratamento. A faixa etária mediana foi de 61 anos de idade; 71% dos pacientes eram do sexo masculino; 61% eram brancos, 35% asiáticos; o PS do ECOG foi 0 para 39% dos pacientes, 1 para 61% dos pacientes; 78% dos pacientes tiveram doença mensurável; 79% dos pacientes tiveram câncer gástrico e 21% tiveram adenocarcinoma de JGE. Dois terços dos pacientes apresentaram progressão da doença durante a terapia de primeira linha (67%) e 25% dos pacientes receberam terapia em combinação com platina/fluoropirimidina com antraciclina.

A sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva foram melhoradas de forma estatisticamente significante em pacientes randomizados para receber este medicamento mais paclitaxel comparado a pacientes randomizados para receber placebo mais paclitaxel. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 – Estudo randomizado deste medicamento mais paclitaxel versus placebo mais paclitaxel em câncer gástrico

Abreviações: IC = intervalo de confiança, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, RC = resposta completa, RP = resposta parcial.

Características Farmacológicas

Descrição

Ramucirumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humano do tipo IgG1 que se liga especificamente ao receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (FCEV). Ramucirumabe tem um peso molecular aproximado de 147 kDa. Ramucirumabe é produzido em células de mamíferos NS0 geneticamente modificadas.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (FCEV) é o mediador chave da angiogênese induzida pelo FCEV. Ramucirumabe é um anticorpo humano receptor-alvo que se liga especificamente ao receptor 2 do FCEV e bloqueia a ligação do FCEV-A, FCEV-C e FCEV-D. Como resultado, ramucirumabe inibe a ativação do ligante estimulado pelo receptor 2 do FCEV e os seus componentes de sinalização em cascata, incluindo proteínas quinases de ativação mitogênica p44/p42, neutralizando a proliferação e a migração ligante-induzida das células endoteliais humanas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

Este medicamento é somente para administração intravenosa.

Distribuição:

O volume médio [% coeficiente de variação (CV%)] de distribuição de ramucirumabe em estado estável foi 5,4 L (15%). Após o regime da dose de 8 mg/Kg de ramucirumabe (agente isolado) a cada 2 semanas, as médias geométricas de ramucirumabe Cmin no soro de pacientes com câncer gástrico avançado foram 49,5 mcg/mL (intervalo de 6,3-228 mcg/mL) e 74,4 mcg/mL (intervalo de 13,8-234 mcg/mL) antes da administração da quarta e sétima dose, respectivamente.

Eliminação:

Baseado na abordagem da farmacocinética da população, o clearance médio de ramucirumabe foi 0,015 L/h (30%) e a meia vida média foi de 14 dias (20%).

Baseado em dados in vitro e estudos não clínicos in vivo com um anticorpo substituto, espera-se o início de ação do medicamento dentro de horas após a aplicação; entretanto, a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo.

Farmacocinética em populações especiais

A análise da farmacocinética da população sugeriu que a idade, o sexo, o peso corporal e a etnia não tinham efeito na farmacocinética de ramucirumabe.

Pacientes idosos:

Baseado nos resultados da análise da farmacocinética da população, não houve diferença na exposição ao ramucirumabe em pacientes ≥ 65 anos de idade comparado a pacientes < 65 anos de idade.

Pacientes com insuficiência renal:

Baseado nos resultados da análise da farmacocinética da população, a exposição ao ramucirumabe foi similar em pacientes com insuficiência renal leve [clearance de creatinina calculado (CrCl) ≥ 60 a < 90 mL/min], insuficiência renal moderada (CrCl ≥ 30 a < 60 mL/min) ou insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min) em relação aos pacientes com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min).

Insuficiência hepática:

Baseado nos resultados da análise da farmacocinética da população, a exposição ao ramucirumabe foi similar em pacientes com insuficiência hepática leve [bilirrubina total > 1,0-1,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN) e qualquer valor de AST (TGO), ou bilirrubina total ≤ 1,0 LSN e AST (TGO) > LSN] ou insuficiência hepática moderada [bilirrubina total > 1,5-3,0 vezes o LSN e qualquer valor de AST (TGO)] comparado aos pacientes com função hepática normal [bilirrubina total e AST (TGO) ≤ LSN]. Não estavam disponíveis dados de farmacocinética para pacientes com insuficiência hepática grave [bilirrubina total > 3 vezes o LSN e qualquer valor de AST (TGO)].