Sulfato de Vincristina

Sulfato de Vincristina pode ser utilizado como quimioterapia combinada na leucemia linfoide aguda, Doença de Hodgkin, linfomas malignos não Hodgkin (tipos linfocíticos, de células mistas, histiocíticos, não diferenciados, nodulares e difusos), rabdomiossarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, sarcoma osteogênico, micose fungóide, sarcoma de Ewing, carcinoma de cervix uterino, câncer de mama, melanoma maligno, carcinoma “oat cell” de pulmão e tumores ginecológicos de infância.

Pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática verdadeira, resistentes ao tratamento convencional, podem ser beneficiados com o uso desse medicamento.

Sulfato de Vincristina, também poderá ser utilizado em conjunto com outros medicamentos para o tratamento de algumas neoplasias pediátricas, tais como:

• Neuroblastoma, sarcoma osteogênico, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, tumor de Wilms, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, carcinoma embrionário de ovário e rabdomiossarcoma de útero.

Sulfato de Vincristina é contraindicado para pacientes hipersensíveis a algum componente da fórmula, e em pacientes que apresentam a forma desmielinizante da Síndrome de Charcot-Marie Tooth.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Sulfato de Vincristina deve ser aplicado exclusivamente por via intravenosa em intervalos semanais. A utilização da administração por via intratecal é fatal.

Sulfato de Vincristina pode ser diluído em água destilada ou soro fisiológico em concentrações de 0,01 a 1 mg/mL. Sulfato de Vincristina não deve ser misturado no mesmo recipiente com qualquer outra medicação antes ou durante sua aplicação. Não utilizar soluções que alterem o pH (3,5 a 5,5) para mais ou para menos.

A aplicação de Sulfato de Vincristina deve ser realizada apenas por profissionais experientes no uso de medicamentos citostáticos. Deve-se ter extrema cautela no cálculo e administração da dose de Sulfato de Vincristina, pois a superdose geralmente acarreta reações adversas muito graves e até fatais. O cálculo da dose é feito de acordo com a doença e a necessidade de medicamentos associados. A neurotoxicidade parece estar relacionada com a dose.

É extremamente importante certificar-se de que a agulha ou catéter estejam corretamente inseridos na veia antes que qualquer quantidade de Sulfato de Vincristina seja administrada. Caso ocorra extravasamento, pode ocorrer irritação considerável e a administração deve ser descontinuada imediatamente e qualquer porção restante da dose deve ser aplicada em outra veia. A injeção local de hialuronidase e a aplicação de calor local moderado na área do extravasamento ajudam a dispersar o medicamento, minimizando o desconforto e a possibilidade de celulite.

A infusão venosa deve ser evitada sempre que possível. O Sulfato de Vincristina deve ser administrado através de venólise ou catéter intacto tomando-se cuidado para que não haja furos ou vazamentos durante a administração. Não deve ser utilizado em pacientes que estejam recebendo radioterapia que inclui o fígado.

A administração de Sulfato de Vincristina deve ser finalizada dentro de aproximadamente 1 minuto. As práticas usuais de quimioterapia antineoplásica envolvem o uso simultâneo de vários medicamentos. Portanto, para obter-se o efeito terapêutico desejado sem aumentar os efeitos tóxicos, deve-se selecionar fármacos com diferentes mecanismos de ação e diferentes graus de toxicidade clínica.

Posologia do Sulfato de Vincristina

As doses usuais de Sulfato de Vincristina são:

Adultos

• Dose de 0,4 a 1,4 mg/m²/semana ou 0,01 a 0,03 mg por Kg de peso como dose única a cada 7 dias. Para adultos com bilirrubina acima de 3 mg/mL as doses devem ser reduzidas em 50%. A dose máxima por dia de aplicação não deve exceder 2 mg.

Crianças

• Dose de 1,5 a 2 mg/m²/semana. Para crianças com 10 kg ou menos a dose é de 0,05 mg/kg/semana. Para crianças com bilirrubina acima de 3 mg/mL as doses devem ser reduzidas em 50%.

Pacientes com insuficiência hepática

• A dose inicial deve ser de 0,05 a 1 mg/m². As doses seguintes serão ajustadas de acordo com a tolerância do paciente.

Pacientes idosos

• São mais propensos aos efeitos neurotóxicos.

Quando associada à L-asparginase, a dose de Sulfato de Vincristina deverá ser administrada entre 12 e 24 horas antes da enzima, com o objetivo de evitar-se uma diminuição da excreção hepática da vincristina, com consequente aumento de sua toxicidade.

A superdose de Sulfato de Vincristina pode acarretar uma exacerbação, às vezes fatal, das reações mencionadas anteriormente, uma vez que estas reações tóxicas são dose-relacionadas. Os sintomas relacionados ao sistema nervoso central incluem delírio progressivo a inconsciência, convulsões e morte. Dentro de 24 horas da superdose pode ocorrer náusea, vômito e febre. Outros efeitos incluem supressão grave da medula óssea, hiponatremia, hipocalemia e síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético.

Neuropatias, perda profunda dos reflexos dos tendões, delírios, alucinações, coma, convulsões e morte podem ocorrer durante a primeira semana posterior à intoxicação ³⁷.

Houve morte em crianças menores de 13 anos após receberem 10 vezes a dose recomendada de Sulfato de Vincristina. Podem ocorrer sintomas graves nesse grupo de pacientes após doses de 3 a 4 mg/m². Podem ocorrer sintomas graves em adultos após doses únicas de 3 mg/m² ou mais.

Em caso de superdose, as seguintes medidas devem ser tomadas:

• Prevenir a síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético, diminuindo a oferta de líquidos e, nos casos indicados, utilizar diuréticos que atuem sobre o túbulo distal ou alça de Henle;
• Prevenção da convulsão pela administração de fenobarbital em doses anticonvulsivantes;
• Prevenção do íleo paralítico através de enemas. Em alguns casos torna-se necessária a descompressão do trato gastrointestinal;
• Controle cuidadoso do sistema cardiovascular;
• Realização de hemograma diário para controle e verificação da necessidade de transfusões;
• Administração de ácido folínico de 50 a 100 mg por via endovenosa a cada 3 horas por um período de 48 horas, a seguir a cada 6 horas por mais um período mínimo de 48 horas. O uso do ácido folínico não dispensa as medidas de apoio mencionadas acima.

É previsto que os níveis teciduais teóricos de Sulfato de Vincristina permaneçam significativamente elevados por, no mínimo, 72 horas.

A maior parte de uma dose intravenosa de Sulfato de Vincristina é excretada na bile após uma rápida ligação com os tecidos. A hemodiálise parece não auxiliar no tratamento da superdose já que uma quantidade muito pequena do fármaco aparece no líquido de diálise. Pacientes com doença hepática, que diminui a excreção biliar do medicamento, podem apresentar um aumento na gravidade das reações adversas. O aumento da excreção fecal de Sulfato de Vincristina, administrada parenteralmente, foi demonstrado em cães pré-tratados com colestiramina. Não há dados clínicos publicados sobre o uso da colestiramina como um antídoto em humanos. Não há dados clínicos publicados sobre as consequências de ingestão oral de Sulfato de Vincristina. Se ocorrer ingestão oral, o estômago deve ser esvaziado, seguido de administração oral de carvão ativado e catártico.

A administração intratecal causa paralisia acendente, neurotoxicidade grave, coma e geralmente é fatal ³⁷.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Deve-se ter cautela com pacientes que estejam utilizando medicamentos que inibam o metabolismo de isoenzimas hepáticas do citocromo P450, subfamília CYP3A, ou em pacientes com disfunção hepática.

A administração concomitante de Sulfato de Vincristina e itraconazol causou início prematuro e/ou aumento da gravidade dos efeitos adversos neuromusculares. Foi reportado o aumento da toxicidade em crianças que receberam itraconazol, juntamente com nifedipino ou não, durante tratamento envolvendo Sulfato de Vincristina. O itraconazol parece potencializar a toxicidade de Sulfato de Vincristina através da inibição das isoenzimas da família citocromo P450 através da redução da depuração da Sulfato de Vincristina ^{9, 10, 11, 12} ou através da inibição da bomba de efluxo da glicoproteína P ^{10, 11}, aumentando a concentração intracelular de Sulfato de Vincristina. O nifedipino também diminui a depuração da Sulfato de Vincristina por mecanismos semelhantes e pode, teoricamente, potencializar a toxicidade ^{9, 11, 12}.

O uso concomitante de Sulfato de Vincristina com fenitoína pode causar redução dos níveis sanguíneos do anticonvulsivante e consequente aumento da convulsão e o ajuste de dose pode ser necessário baseado na monitoração do nível sanguíneo. A contribuição do Sulfato de Vincristina para essa interação com fenitoína não é certa. Em estudo farmacocinético foi verificado que a depuração sistêmica de Sulfato de Vincristina foi 63% maior quando utilizada concomitantemente com fenitoína ou carbamazepina (dois indutores da isoenzima CYP3A4). A significância clínica deste fato é desconhecida ¹³.

O uso associado de mitomicina C com os alcaloides da vinca pode desencadear reações como broncoespasmo e dispneia aguda, que pode ocorrer dentro de minutos ou várias horas após a administração de Sulfato de Vincristina. Pode ocorrer dispneia progressiva que necessite de terapia crônica e, neste caso, Sulfato de Vincristina não deve ser readministrado.

Sulfato de Vincristina pode interagir com os seguintes medicamentos:

• Alopurinol, colchicina, probenecida e sulfimpirazona: provoca um aumento da concentração sérica de ácido úrico. Torna-se necessário, portanto, um ajuste da dose dessas substâncias para se evitar uma possível nefropatia.
• Asparaginase: pode acarretar neurotoxicidade. Aconselha-se que, quando da necessidade de associação com Sulfato de Vincristina, a asparginase seja administrada após o Sulfato de Vincristina.
• Bleomicina: o uso de Sulfato de Vincristina associado com a bleomicina facilita a ação da bleomicina, pois interrompe o ciclo celular na fase de mitose.
• Medicamentos que produzem discrasia sanguínea, depressores da medula óssea e radioterapia: o uso simultâneo com o Sulfato de Vincristina pode potencializar a ação depressora sobre a medula óssea.
• Doxorrubicina: o uso com Sulfato de Vincristina e prednisona acarreta maior depressão medular, não sendo aconselhável esta combinação.
• Medicamentos neurotóxicos e irradiação da medula: pode levar a uma neurotoxicidade auditiva.
• Isoniazida: ocorrência de neurotoxicidade grave em uso concomitante com Sulfato de Vincristina ¹⁴.
• Digoxina: em uso concomitante os efeitos da digoxina podem ser diminuídos ¹⁵.
• Varfarina: como é um anticoagulante, aumenta os riscos de sangramento ^{16, 17, 18, 19, 20, 21, 22}.
• Vacinas com vírus vivos: como os mecanismos de defesa estão diminuídos, o uso simultâneo de vacinas com vírus vivos pode acarretar uma replicação desses vírus, aumentar os eventos adversos da vacina e/ou diminuir a resposta humoral do paciente à vacina. A imunização de pacientes em tratamento com Sulfato de Vincristina só deverá ser realizada com a autorização do médico quimioterapeuta responsável e após uma avaliação do quadro hematológico do paciente.

O intervalo de tempo entre a interrupção dos medicamentos que produzem imunossupressão e a recuperação da capacidade de resposta à vacina depende do medicamento utilizado, de sua intensidade e da enfermidade subjacente, entre outros fatores e estima-se em aproximadamente 3 meses a 1 ano. Os pacientes com leucemia em fase de remissão não devem receber vacinas com vírus vivos até pelo menos 3 meses após a última quimioterapia. Além disso, a imunização com vacinas orais de poliovírus devem ser adiadas naquelas pessoas em contato direto com o paciente, especialmente os membros da família.

Adjuvantes intravenosos incompatíveis

Furosemida

• Uso de furosemida 5 mg/0,5 mL com Sulfato de Vincristina 0,5 mg/0,5 mL causa formação imediata de precipitado na adição direta em seringa ²³.

Idarrubicina

• Uso de idarrubicina 1 mg/mL em cloreto de sódio a 0,9% com Sulfato de Vincristina 1 mg/mL não causa diluição. Imediatamente ocorre ligeira mudança na coloração, a qual persiste segundo avaliação por 24 horas em temperatura de 25ºC em luz fluorescente ²⁴.

Resultados de Eficácia

Em estudo clínico publicado no JCO, a combinação de Sulfato de Vincristina com prednisona foi superior à utilização isolada de melfalano, em termos de sobrevida, no tratamento do mieloma múltiplo inicial.

A utilização de protocolos contendo carboplatina e Sulfato de Vincristina é eficaz no tratamento de glioma de baixo grau progressivo recém-diagnosticado em crianças.

Carcinoma de Cervix Uterino

Um estudo clínico realizado em 295 pacientes com carcinoma uterino de células escamosas estágio IIB evidenciou alta taxa de sobrevida nos pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante (Sulfato de Vincristina, bleomicina e cisplatina) seguida de cirurgia pós-radiação (65%) quando comparada a cirurgia e radiação (41%; p<0,001), radioterapia isoladamente (48%; p<0,005) ou quimioterapia neoadjuvante e radiação (54%). Os resultados foram obtidos após uma média das avaliações de seguimento durante 84 meses após o tratamento. Pacientes tratados com quimioterapia receberam 3 cursos rápidos da seguinte terapia VBP: Sulfato de Vincristina (1 mg/m²) no dia 1, bleomicina (25 mg/m²) nos dias 1 a 3, e cisplatina (50 mg/m²) no dia 1. Esta terapia foi repetida com intervalos de 10 dias. Nos pacientes que participaram dos dois grupos cirúrgicos houve aumento da sobrevida, associado com o pré-tratamento do tumor com volume menor que 5 centímetros. Apenas graus 1 e 2 de toxicidade (escala de toxicidade de Miller – Miller toxicity scale) foram verificados nos 2 grupos que receberam quimioterapia. A quimioterapia neoadjuvante em conjunto com cirurgia e radiação fornecem uma alternativa de tratamento para a radioterapia convencional, com um aumento da sobrevida global. ¹

Linfoma não-Hodgkin

Uma análise post-hoc retrospectiva de um estudo clínico randomizado com 459 pacientes com linfoma não-Hodgkin evidenciou uma maior taxa de sobrevida com o tratamento PACEBOM (prednisolona, doxorubicina, ciclofosfamida, etoposida, bleomicina, Sulfato de Vincristina, metotrexato) sobre o tratamento CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, Sulfato de Vincristina, prednisolona) para pacientes com a doença em estágio IV e para pacientes com menos de 50 anos de idade. As taxas de completa remissão (64% versus 57%), a sobrevida global de 8 anos (51% versus 41%) e a sobrevida com causa específica (59% versus 49%) foram estatisticamente equivalentes nos grupos PACEBOM e CHOP, respectivamente. Entre os pacientes abaixo de 50 anos de idade, a taxa de sobrevida causa-específica e a sobrevida global de 8 anos foram de 78% e 55% para os pacientes que receberam PACEBOM e CHOP, respectivamente (p=0,0036). Os números correspondentes para a doença em estágio IV foram 51% e 30%, respectivamente (p=0,02). ²

Carcinoma de pequenas células de pulmão

Dois regimes de tratamento apresentaram resultados comparáveis em pacientes com extenso câncer de pulmão de pequenas células:

• Tratamento PE (cisplatina e etoposida) e CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e Sulfato de Vincristina).

Além disso, a alternância de tratamento com estes dois regimes não forneceu vantagens terapêuticas sobre o uso de cada um dos regimes isoladamente. Estas conclusões foram baseadas em um estudo randomizado envolvendo 437 pacientes sem tratamento anterior à quimioterapia. A taxa de resposta total para PE, CAV e CAV/EP foi de, respectivamente, 61%, 51% e 59% e a taxa de resposta completa foi de 10%, 7% e 7%, respectivamente. A sobrevida média foi de 8,6; 8,3 e 8,1 meses, respectivamente. ³

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Características Farmacológicas

Sulfato de Vincristina é um agente quimioterápico útil para o tratamento de neoplasias e pertence à classe dos produtos naturais, pois é um alcaloide obtido de uma planta florescente comum, a pervinca (Vinca rósea Líné). Conhecida originalmente como leucocristina, tem sido designada também como LCR e VCR. A relativa baixa toxicidade da Sulfato de Vincristina para as células normais de medula óssea torna-a um fármaco extraordinário dentre os fármacos antineoplásicos, sendo frequentemente utilizada em associação quimioterápica com outros agentes mielosupressores.

Farmacodinâmica

Os alcaloides da vinca são substâncias que atuam especificamente sobre o ciclo celular, bloqueando a mitose com interrupção da metáfase. Esta ação biológica da Sulfato de Vincristina pode ser explicada por sua habilidade em unir-se especificamente com a tubulina, que é um componente chave dos microtúbulos celulares que dão origem ao esqueleto celular. A união da Sulfato de Vincristina com os túbulos é complexa e diferentes sítios moleculares estão envolvidos. O fato mais evidente é que a inibição da formação completa de tubulina acarreta uma dissolução dos microtúbulos, uma inibição da formação do fuso mitótico e interrupção da mitose na metáfase.

Além desta ação chave sobre a formação do fuso mitótico, há evidências de que a Sulfato de Vincristina também tenha outras ações como: aumento da síntese do AMP cíclico, em ratos; modificação no transporte de cálcio calmodulina-dependente; redução da incorporação da uridina para a síntese do RNA transportador; bloqueio na incorporação de fosfolipídeos. Entretanto, ainda não existem relações muito claras entre estas ações e a sua aplicação na prática clínica.

Somente a inibição da formação da tubulina está relacionada com a atividade citotóxica da Sulfato de Vincristina e é possível que certas atividades sobre o SNC ou transmissão neuromuscular, que envolvam a formação de microtúbulos, possam também ser afetadas por este derivado alcaloide da vinca.

Apesar da similaridade estrutural entre os derivados da vinca, não se observou uma resistência cruzada entre eles.

Recentemente, entretanto, a atenção tem sido voltada para o fenômeno pleiotrópico da resistência aos fármacos, na qual as células tumorais apresentam resistências cruzadas com uma ampla gama de fármacos não similares. Assim, células de tumores animais e humanos que apresentam uma resistência cruzada aos alcaloides da vinca, às epipodofilotoxinas, às antraciclinas, dactinomicina e com a colchicina têm sido identificadas.

Alterações cromossômicas que consistem em amplificação do gene têm sido observadas. Existem, todavia, relatórios de que bloqueadores dos canais de cálcio, como o verapamil, podem reverter a resistência para a Sulfato de Vincristina e doxorrubicina.

A quimioterapia do câncer envolve o uso simultâneo de diversos fármacos. Já que estes fármacos possuem toxicidade e mecanismo de ação característicos, a associação deve ser feita de maneira que o aumento do efeito terapêutico ocorra sem adição de toxicidade. Raramente encontram-se resultados igualmente satisfatórios no tratamento com apenas um medicamento. Assim, Sulfato de Vincristina é escolhido frequentemente como parte de uma poliquimioterapia, pela ausência de supressão significante de medula óssea (em doses recomendadas) e pela sua toxicidade clínica característica.

Farmacocinética

Não há ainda dados conclusivos sobre a absorção oral da Sulfato de Vincristina. Nas doses clínicas usuais, a concentração plasmática é de 0,4 M.

Após a administração intravenosa em animais, as concentrações tissulares são muito maiores do que as concentrações séricas. O fármaco é excretado principalmente pelo fígado e através da bile. No rato, após a administração intraperitoneal da Sulfato de Vincristina, observou-se um pico de concentração sérica após 3 horas de administração, com uma meia-vida plasmática de 15 a 75 minutos.

Após administração intravenosa em humanos, a curva de concentração plasmática é compatível com o modelo tricompartimental, apresentando meias-vidas inicial, intermediária e final de 5 minutos, 2 horas e 18 minutos e 85 horas, respectivamente.

Após 15 a 30 minutos da administração intravenosa, mais de 90% do fármaco já se encontra nos tecidos, onde permanece localizado, mas não irreversivelmente ligado. A Sulfato de Vincristina liga-se às proteínas plasmáticas (75%) e concentra-se extensivamente nas plaquetas e, em menor quantidade, nos leucócitos e eritrócitos. Seu volume de distribuição é alto e variável, cerca de 56 a 1165 L/m² (média de 325 L/m²). ⁴ 

A Sulfato de Vincristina apresenta baixa penetração no fluido cérebro-espinhal⁵.  É extensamente biotransformada pelo fígado ^{5, 6} pelas isoenzimas hepáticas da família citocromo P450, na subfamília CYP 3A. ⁵

Como ficou demonstrado em animais, o fígado é o maior órgão biotransformador (67%), cerca de 80% da dose administrada é eliminada nas fezes e o restante (10-20%) na urina. A depuração corporal total da Sulfato de Vincristina é de cerca de 34 a 830 mL/min/m² (média de 357 mL/min/m²). ⁴

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