Respexil Merck Sharp & Dohme

Como ocorre com todos os medicamentos antibacterianos, pode-se não obter alívio imediato dos sintomas.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a sua saúde.

Não interrompa o tratamento e siga o esquema posológico recomendado pelo seu médico.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Interações medicamentosas

A co-administração de probenecida não afeta as concentrações séricas de Respexil, entretanto a excreção urinária da droga diminui.

Assim como para outros ácidos orgânicos antimicrobianos, foi demonstrado antagonista in vitro entre Respexil e nitrofurantoína

Foram relatados níveis plasmáticos de teofilina aumentados durante o uso concomitante de quinolonas. São raros os relatos de reações adversas relacionadas com a teofilina em terapia simultânea com norfloxacino. Portanto, a monitorização dos níveis plasmáticos de teofilina deve ser considerada e a posologia ajustada, se necessário.

Foram relatados níveis elevados de ciclosporina com o uso concomitante de norfloxacino. Portanto, os níveis séricos de ciclosporina devem ser monitorizados e os ajustes posológicos apropriados realizados, se estas drogas forem usadas simultaneamente.

Quinolonas, incluindo norfloxacino, podem potencializar os efeitos do anticoagulante oral varfarina e seus derivados. Quando estes produtos são administrados concomitantemente, o tempo de protrombina ou outros testes adequados de coagulação, devem ser rigorosamente monitorizados.

Multivitaminas, produtos contendo ferro ou zinco, antiácidos ou sucralfatos não devem ser administrados nem ao mesmo tempo nem em um intervalo inferior a duas horas da administração de norfloxacino, pois podem interferir com a absorção e resultar em níveis mais baixos de norfloxacino no plasma e na urina.

Algumas quinolonas, incluindo o norfloxacino, parecem interferir com o metabolismo da cafeína. Isso pode levar a uma redução do clearance da cafeína e ao prolongamento do seu tempo de meia-vida plasmática.

Dados em animais mostram que as quinolonas, em combinação com fembufeno, podem levar a convulsões. Desta forma, a administração concomitante de quinolonas e fembufeno deve ser evitada.

Respexil geralmente é bem tolerado. Podem ocorrer, ocasionalmente, pequenos distúrbios gastrintestinais e também dor de cabeça, tontura e leves reações na pele. Se ocorrer alguma sensação ou sintoma incomum, um médico deve ser imediatamente informado.

Gravidez

A segurança do uso de Respexil em grávidas não foi estabelecida e, consequentemente, os benefícios do tratamento com Respexil devem ser pesados contra os riscos potenciais.

Respexil foi detectado no sangue do cordão umbilicale no líquido amniótico.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Nutrizes

Quando foi administrada uma dose de 200 mg a mulheres nutrizes, não se detectou norfloxacino no leite humano, entretanto, como a dose estudada foi baixa e muitas drogas são excretadas no leite, deve-se ter cautela quando Respexil for administrado a nutrizes.

Crianças

A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas, portanto, Respexil não deve ser usado em crianças antes da puberdade.

Apresentações

Respexil é apresentado em caixas com 6 e 14 comprimidos de 400 mg.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido contém:

Norfloxacino 400 mg.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, água purificada, cera de carnaúba.

Não há informação específica relativa ao tratamento na superdosagem de Respexil. Deve-se manter hidratação adequada.

Em caso de superdosagem aguda, deve-se esvaziar o estômago por vômito ou lavagem gástrica. Observar cuidadosamente o paciente e ministrar tratamento sintomático e de apoio.

A administração concomitante de probenecida não afeta as concentrações séricas de Norfloxacino, entretanto a excreção urinária da medicação diminui.

A exemplo do que ocorre com outros ácidos orgânicos antibacterianos, foi demonstrado antagonismo in vitro entre Norfloxacino e nitrofurantoína.

As quinolonas, incluindo o Norfloxacino, inibem a CYP1A2 in vitro. O uso concomitante com medicamentos metabolizados pela CYP1A2 (por exemplo: cafeína, clozapina, ropinirol, tacrina, teofilina, tizanidina) pode resultar em aumento das concentrações do fármaco substrato quando administrado em doses usuais. Os pacientes que tomarem algum desses medicamentos concomitantemente com Norfloxacino devem ser monitorados com atenção.

Foram relatados níveis plasmáticos aumentados de teofilina durante o uso concomitante de quinolonas. São raros os relatos de efeitos adversos relacionados a teofilina em pacientes tratados concomitantemente com teofilina e Norfloxacino, portanto a monitoração dos níveis plasmáticos de teofilina deve ser considerada e, se necessário, sua posologia deve ser ajustada.

Níveis plasmáticos elevados de ciclosporina, quando utilizada concomitantemente com Norfloxacino, também foram relatados, portanto os níveis séricos de ciclosporina devem ser monitorados e os ajustes posológicos apropriados devem ser realizados se essas medicações forem usadas simultaneamente.

Quinolonas, incluindo o Norfloxacino, podem potencializar os efeitos de anticoagulantes orais, incluindo varfarina ou seus derivados e fluindiona ou agentes similares. Quando esses produtos são administrados concomitantemente, o tempo de protrombina ou outros testes de coagulação apropriados devem ser rigorosamente monitorados.

A administração concomitante de quinolonas, incluindo Norfloxacino, com gliburida (agente sulfonilureia), tem, em raros casos, resultado em hipoglicemia grave. Dessa forma, é recomendado o monitoramento de glicose quando esses agentes são coadministrados.

Polivitamínicos, produtos contendo ferro ou zinco, antiácidos, sucralfatos e didanosina (em comprimidos mastigáveis, tamponados ou em pó para solução oral pediátrica) não devem ser administrados ao mesmo tempo ou em um intervalo inferior a duas horas da administração de Norfloxacino, pois esses medicamentos podem interferir na absorção e resultar em níveis mais baixos de Norfloxacino no plasma e na urina.

Algumas quinolonas, incluindo o Norfloxacino, também demonstraram interferir no metabolismo da cafeína. Isto pode levar à redução da depuração da cafeína e ao prolongamento de sua meia-vida plasmática, podendo resultar em acúmulo de cafeína no plasma quando produtos contendo cafeína são consumidos ao tomar Norfloxacino.

A administração concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) com quinolona, incluindo Norfloxacino, pode aumentar o risco de estimulação do SNC e convulsões. Assim sendo, Norfloxacino deve ser usado com cautela em indivíduos que recebem AINE concomitantemente.

Dados em animais mostram que as quinolonas, em combinação com fenbufeno, podem levar a convulsões, portanto a administração concomitante de quinolonas e fenbufeno deve ser evitada.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de um curso de 7 a 10 dias de Norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) para tratamento de infecções complicadas e não complicadas do trato urinário (ITU), devido a uma grande variedade de bactérias aeróbias sensíveis, foi demonstrada em vários estudos clínicos.

A eficácia de um curso de 3 dias com Norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) para o tratamento de ITU não complicada foi demonstrada em cinco estudos clínicos. Três dos cinco estudos clínicos foram abertos, randomizados, com comparador ativo e avaliaram Norfloxacino 400 mg 2x/dia por 3 dias versus sulfametoxazol-trimetoprima (TMPS) 160 mg/800 mg 2x/dia por 10 dias. Nesses 3 estudos, um total de 309 pacientes foram considerados avaliáveis para eficácia (165 no grupo Norfloxacino, 144 no grupo TMPS). Os resultados mostraram que ambos os grupos apresentaram resultados de eficácia semelhantes para erradicação bacteriana e os resultados demonstraram que 99% dos pacientes tratados com Norfloxacino e 100% dos pacientes tratados com TMPS apresentaram cura ou melhora clínica.

Os outros dois dos cinco estudos clínicos foram estudos duplo-cegos, randomizados, controlados e compararam um curso de 3 dias com Norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) versus um ciclo de 7 dias com Norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) no tratamento sintomático de infecção não complicada do trato urinário. No total, 373 pacientes foram considerados avaliáveis para eficácia (193 pacientes no grupo de tratamento de 3 dias e 180 pacientes no grupo de tratamento de 10 dias). Os resultados dos estudos demonstraram que a erradicação bacteriológica ocorreu em 93,8% e 96,6% dos pacientes nos grupos de tratamento de 3 e 7 dias, respectivamente. A porcentagem de pacientes considerados curados ou com melhora clínica foi semelhante (96%) nos dois grupos de tratamento.

A eficácia de um curso de 10 dias com Norfloxacino 800 mg (400 mg 2x/dia) para o tratamento de ITU superior e inferior foi demonstrada em um estudo clínico aberto, randomizado, com comparador ativo que avaliou Norfloxacino 400 mg por 10 dias versus TMPS 160 mg/800 mg 2x/dia por 10 dias. No total, 323 pacientes foram avaliados quanto à eficácia (164 pacientes no grupo Norfloxacino e 159 pacientes no grupo TMPS). Significativamente os 360 patógenos isolados nesse estudo foram mais sensíveis ao Norfloxacino do que à TMPS (96,2% versus 83,4%, p <0,001). Uma porcentagem significativamente maior de pacientes tratados com Norfloxacino apresentou um desfecho bacteriológico de erradicação do que de pacientes tratados com TMPS (95% versus 89%, p <0,05). A porcentagem de pacientes com desfechos clínicos de cura ou melhora foi semelhante nos grupos de tratamento de Norfloxacino (93%) e TMPS (94%).

A eficácia de um curso de 5 dias com Norfloxacino 800 mg para o tratamento de gastrenterite bacteriana aguda foi demonstrada em um estudo clínico aberto, randomizado, de comparador ativo, que avaliou Norfloxacino 800 (400 mg 2x/dia) e 1.200 mg (400 mg 3x/dia) versus TMPS 320/1.600 mg (2 comprimidos de 80/400 mg 2x/dia) por 5 dias. No total, 159 pacientes foram avaliados quanto à eficácia (56 pacientes no grupo Norfloxacino 800 mg, 48 pacientes no grupo Norfloxacino 1.200 mg e 55 pacientes no grupo TMPS). Significativamente os 177 patógenos isolados nesse estudo foram mais sensíveis ao Norfloxacino do que à TMPS (99% versus 91%, p <0,01). Noventa e oito por cento (98%) dos pacientes tratados com Norfloxacino 800 mg e 100% dos pacientes tratados com o Norfloxacino 1.200 mg, em comparação com 95% dos pacientes tratados com TMPS, apresentaram erradicação bacteriológica (não estatisticamente significativo). Noventa e oito por cento (98%) dos pacientes tratados com Norfloxacino 800 mg ou 1.200 mg apresentaram cura clínica em comparação com 87% dos pacientes tratados com TMPS (não estatisticamente significativo).

A eficácia de um curso de 14 dias de Norfloxacino 1.200 mg para o tratamento da febre tifoide aguda foi demonstrada em um estudo clínico aberto, randomizado, de comparador ativo, que avaliou Norfloxacino 1.200 mg (400 mg 3x/dia) versus cloranfenicol 50 mg/kg/dia (máximo de 3 g/dia) por 14 dias. No total, 173 pacientes foram avaliados quanto à eficácia (90 pacientes do grupo Norfloxacino e 83 pacientes do grupo cloranfenicol). O Staphylococcus typhi foi erradicado em 83 (92%) do grupo Norfloxacino e 79 (95%) do grupo cloranfenicol (não estatisticamente significativo). Oitenta e oito por cento (88%) dos pacientes avaliáveis no grupo Norfloxacino e 95% dos pacientes avaliáveis no grupo cloranfenicol apresentaram um desfecho clínico de cura (não estatisticamente significativo). O tempo mediano para alívio da febre e sintomas foi de 7 dias e 6 dias para os grupos Norfloxacino e cloranfenicol, respectivamente.

A eficácia de uma dose única de Norfloxacino 800 mg para tratamento de gonorreia, incluindo as formas extrageniturinárias e cepas de Nesseria gonorrhoeae produtoras de penicilinase, em 140 pacientes foi demonstrada por dados não comparativos. A erradicação bacteriológica foi obtida em 95% dos pacientes e a melhora clínica foi observada em 98% dos pacientes.

Características Farmacológicas

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O Norfloxacino é um ácido quinolino-carboxílico com ação antibacteriana para administração oral.

Farmacocinética

Absorção

Norfloxacino é rapidamente absorvido após administração oral. Em voluntários saudáveis, pelo menos 30-40% de uma dose oral de Norfloxacino é absorvida. Isso resulta em uma concentração sérica de 1,5 μ g/mL alcançada aproximadamente uma hora após a administração de uma dose de 400 mg.

A média da meia-vida sérica é de 3 a 4 horas e independe da dose.

Em voluntários idosos (65-75 anos com função renal normal para a idade), o Norfloxacino é eliminado mais lentamente em razão da leve diminuição da função renal. A absorção, entretanto, mostra-se inalterada: a meia-vida do Norfloxacino em idosos é de 4 horas. A função renal diminuída não afeta a absorção da medicação.

Distribuição

Seguem as concentrações médias de Norfloxacino em vários fluidos e tecidos, medidas de 1 a 4 horas após duas doses de 400 mg, exceto naquele indicado:

Parênquima renal	7,3 μg /g
Próstata	2,5 μg /g
Fluido seminal	2,7 μg /mL
Testículo	1,6 μg /g
Útero/colo do útero	3,0 μg /g
Vagina	4,3 μg /g
Tubas uterinas	1,9 μg/ g
Tecido da vesícula biliar	1,8 μg /g *
Bile	6,9 μg /mL depois de duas doses de 200 mg

* Medido após 4 a 6 horas após uma dose de 400 mg.

A ligação a proteínas é menor que 15%.

Eliminação

O Norfloxacino é eliminado por meio de excreção biliar e renal. Após dose única de 400 mg de Norfloxacino a atividade antimicrobiana média equivalente para 278, 773 e 82 μg de Norfloxacino/mg de fezes foi obtida em 12, 24 e 48 horas, respectivamente.

A excreção renal ocorre por filtração glomerular e secreção tubular, evidenciada pelo clearance renal alto (aproximadamente 275 mL/min). Após dose única de 400 mg, as concentrações urinárias alcançaram um valor de 200 μg /mL ou mais em voluntários saudáveis, permanecendo acima de 30 μg /mL por pelo menos 12 horas. Nas primeiras 24 horas, 33% a 48% da medicação é recuperada na urina.

Em voluntários idosos (65-75 anos com função renal normal para a idade), o Norfloxacino é eliminado mais lentamente em razão da leve diminuição da função renal. A absorção, entretanto, mostra-se inalterada, a meia-vida do Norfloxacino em idosos é de 4 horas.

Após administração de dose única de 400 mg de Norfloxacino para pacientes com clearance de creatinina maior que 30 mL/min/1,73m² , a distribuição da medicação é similar à dos voluntários saudáveis. Em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min/1,73m² , a eliminação renal de Norfloxacino diminui significativamente e a meia-vida é de aproximadamente 8 horas.

O Norfloxacino aparece na urina como Norfloxacino e mais seis metabólitos ativos de menor potencial antimicrobiano. O composto precursor responde por mais de 70% da eliminação total. A potência bactericida de Norfloxacino não é afetada pelo pH da urina.

A ligação a proteínas é menor que 15%.

Microbiologia

O Norfloxacino tem amplo espectro de atividade antibacteriana contra patógenos aeróbios Grampositivos e Gram-negativos. O átomo de flúor na posição 6 proporciona maior potência contra organismos Gram-negativos e o núcleo piperazínico na posição 7 é responsável pela atividade antipseudomonas.

O Norfloxacino inibe a síntese do ácido desoxirribonucleico bacteriano e é bactericida.

Três eventos específicos foram atribuídos ao Norfloxacino em células de Escherichia coli em nível molecular:

• Inibição da girase do DNA, que catalisa a reação de superespiralamento do DNA dependente de ATP;
• Inibição do relaxamento do DNA superespiralado;
• Promoção da ruptura do DNA duplo-filamentar. A resistência ao Norfloxacino em razão de mutação espontânea é uma ocorrência rara (varia de 10-⁹ a 10-¹²).

Resistência ao Norfloxacino durante a terapia ocorreu em menos de 1% dos pacientes tratados e foi maior para os seguintes micro-organismos: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., enterococos e Stafilococcus aureus resistente à meticilina. Por causa de sua estrutura específica, o Norfloxacino geralmente é ativo contra organismos resistentes a outros ácidos orgânicos, tais como ácido nalidíxico, oxolínico e pipemídico, cinoxacino e flumequina. Micro- organismos resistentes ao Norfloxacino in vitro são também resistentes a esses ácidos orgânicos. Estudos preliminares indicam que micro-organismos resistentes ao Norfloxacino também o são, em geral, ao pefloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino e enoxacino. Não ocorre resistência cruzada entre Norfloxacino e outros agentes antibacterianos de estrutura diferente, tais como penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, macrolídeos, aminociclitóis, sulfonamidas, 2,4-diaminopirimidinas e combinações (por exemplo: cotrimoxazol).

A análise da experiência clínica global com Norfloxacino demonstrou forte correlação entre os resultados dos testes de sensibilidade conduzidos in vitro e a eficácia clínica e bacteriológica do agente em seres humanos.

O Norfloxacino é ativo in vitro contra as seguintes bactérias:

Bactérias encontradas em infecções do trato urinário:

• Enterobacteriaceae: Citrobacter spp., Citrobacter koseri (antes conhecido como Citrobacter diversus), Citrobacter freundii, Edwardsiella tarda, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Hafnia alvei, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus spp. (indol positivo), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia spp. , Serratia marcescens.
• Pseudomonadaceae: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens e Pseudomonas stutzeri.
•  Outras: Flavobacterium spp.
• Cocos Gram-positivos: Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Staphylococcus coagulasenegativo, Staphylococcus aureus (incluindo os produtores de penicilinase e a maioria das cepas resistentes à meticilina), Staphylococcus epidermidis , Staphylococcus saprophyticus, estreptococos do grupo G, Streptococcus agalactiae e estreptococos do grupo Viridans.
• Bactérias associadas à gastroenterite aguda: Aeromonas hydrophila, Campylobacter fetus subsp. jejuni, Escherichia coli enterotoxigênica, Plesiomonas shigelloides, Salmonella spp., Salmonella typhi, Shigella boydii , Shigella flexneri, Shigella sonnei, Shigella spp., Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus e Yersinia enterocolitica.

Além dessas, o Norfloxacino é ativo contra Bacillus cereus, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum, Haemophilus influenzae e Haemophilus ducreyi.

O Norfloxacino não é ativo contra anaeróbios, incluindo Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. e Clostridium spp., exceto C. perfringens.

Este medicamento deve ser conservado dentro da embalagem original, em temperatura ambiente, protegido da luz e da umidade.

Ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto.

Nunca use medicamento com prazo de validade vencido.

Número de lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS - 1.0029.0148

Farmacêutico Responsável:
Alexandre T. Caria
CRF-SP n^o 14.027

Produzido e Embalado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 1.161, Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0003-04
Indústria Brasileira

Para:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815, Sousas, Campinas/ SP
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