Etinilestradiol + Acetato de Noretisterona

O Estradiol + Acetato de Noretisterona é indicado para o tratamento dos distúrbios decorrentes da deficiência estrogênica (TRH), tais como sudorese e ondas de calor, incluindo profilaxia da osteoporose, e atrofia urogenital em pacientes menopausadas há pelo menos um ano.

A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença de qualquer uma das seguintes condições a seguir:

• Gravidez e lactação;
• Sangramento vaginal não-diagnosticado;
• Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
• Diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas, dependentes de esteroides sexuais;
• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Doença hepática grave;
• Tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
• Presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;
• Alto risco de trombose venosa ou arterial;
• Hipertrigliceridemia grave;
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento.

Se qualquer uma das condições citadas ocorrer pela primeira vez durante o uso da TRH, esta deve ser descontinuada imediatamente.

Como iniciar Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas):

Mulheres que não utilizavam estrogênios ou que estão mudando de um produto combinado contínuo podem iniciar o uso de Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) a qualquer momento.

Para mulheres que estejam mudando de uma TRH contínua sequencial ou cíclica, deve-se completar o ciclo atual da terapia utilizada antes de iniciar o uso de Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas).

Dose:

Tomar um comprimido rosa por dia.

Administração:

Cada cartela contém o tratamento para 28 dias.

O tratamento é contínuo, isto é, após terminar a cartela atual, deve-se iniciar a próxima no dia seguinte, sem intervalo entre as mesmas. Os comprimidos devem ser ingeridos com pequena quantidade de líquido, sem mastigar.

Os comprimidos devem ser ingeridos todos os dias, preferencialmente no mesmo horário.

Comprimidos esquecidos:

Se ocorrer o esquecimento de um comprimido, deve-se ingeri-lo o quanto antes. Se o atraso for de mais de 24 horas, nenhum comprimido adicional deve ser ingerido. Pode ocorrer sangramento se houver o esquecimento de vários comprimidos.

Padrão de sangramento:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) é adequado apenas para pacientes cuja menopausa tenha ocorrido há pelo menos um ano, isto é, que tenham apresentado seu último sangramento menstrual natural há pelo menos um ano. Se Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) for administrado durante o período da perimenopausa, a probabilidade de ocorrer sangramento de escape irregular é bastante elevada devido à possível atividade hormonal cíclica dos ovários.

O tratamento com Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) destina-se a promover a terapia de reposição hormonal com ausência de sangramento cíclico, porém pode ocorrer sangramento nos primeiros ciclos de uso. Esse sangramento pode ser imprevisível, mas é pouco provável que seja excessivo.

As pacientes devem ser orientadas com relação a este fato e também informadas que o sangramento deverá diminuir significativamente, cessando por completo na maioria dos casos.

Crianças e adolescentes:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

Pacientes idosas:

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas. Para mulheres com 65 anos ou mais.

Pacientes com disfunção hepática:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática. O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) é contraindicado em mulheres com doença hepática grave.

Pacientes com disfunção renal:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal. Dados disponíveis não sugerem a necessidade de ajuste de dose nesta população de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser consultadas para que sejam identificadas potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Estradiol + Acetato de Noretisterona:

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas.

A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos):

Inibidores potentes e moderados de CYP3A4, tais como, antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), verapamil, diltiazem podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio, de progestógeno ou de ambos.

Substâncias que sofrem conjugação substancial, como por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (eficácia diminuída por indução enzimática), por exemplo:

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva de São João.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas.

A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais:

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa do HIV / HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progestógeno. Em alguns casos estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

Exames laboratoriais:

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo de carboidratos e da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial normal.

Resultados da eficácia

O efeito preventivo desta combinação sobre a perda óssea na pós-menopausa foi demonstrado em numerosos estudos clínicos. Estudos de acompanhamento realizados por 10 anos indicaram aumento na densidade mineral óssea da espinha lombar durante os três primeiros anos de tratamento e, posteriormente, a preservação da massa óssea. O tratamento com TRH, por período prolongado, tem igualmente demonstrado reduzir o risco de fraturas periféricas em pacientes na pós-menopausa

Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco.

Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) contém estradiol (estrogênio natural humano) e Acetato de Noretisterona (progestógeno sintético). O estradiol fornece reposição hormonal durante e após o climatério e a adição do acetato de noretisterona impede o desenvolvimento de hiperplasia endometrial.

A maioria dos estudos clínicos demonstra que a administração oral de 17-beta-estradiol associado ao acetato de noretisterona, nas quantidades contidas em Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas), diminui o colesterol total e triglicérides, assim como as lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C).

Foi demonstrado que o uso prolongado de 17-beta-estradiol associado ao Acetato de Noretisterona nas quantidades contidas em Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) diminuem significativamente os parâmetros bioquímicos do “turn-over” ósseo.

Farmacocinética:

Os estrogênios naturais, tais como o 17-beta-estradiol, são absorvidos rápida e completamente pelo trato gastrintestinal. O estradiol é metabolizado no fígado e em outros tecidos, em estrona, estriol e outros metabólitos. O estradiol é excretado na bile e reabsorvido no intestino. Durante esta circulação êntero-hepática ocorre a metabolização do estradiol. 90-95% do estradiol são eliminados na urina na forma de conjugados de glicuronídios e sulfatos biologicamente inativos.

O acetato de noretisterona é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal e metabolizado à noretisterona, a qual, por sua vez, é metabolizada e excretada na urina e fezes como conjugados de glicuronídios e sulfatos. Aproximadamente metade da dose administrada é recuperada na urina nas primeiras 24 horas.

Noretisterona é parcialmente metabolizada em etinilestradiol após a administração oral de noretisterona ou de acetato de noretisterona a humanos. Esta transformação resulta em uma dose equivalente de aproximadamente 4-6 mcg de etinilestradiol por 1 mg de noretisterona/acetato de noretisterona administrada por via oral.

Dados de segurança pré-clínicos:

Não há dados de segurança pré-clínicos que possam ser relevantes para o prescritor e que já não estejam descritos em outros itens desta bula.

Interação com bebidas alcoólicas:

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de Estradiol circulante.

Suco de Toranja (grapefruit):

O suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio, de progestógeno ou de ambos.