Monboc 0,5mg, caixa com 100 cápsulas duras

Não use Monboc^® se:

• Tiver problemas hepáticos graves (problemas no fígado);
• Nasceu ou tem histórico familiar de intervalo QT prolongado (observado em exame de eletrocardiograma (ECG): registro elétrico do coração), ou se estiver usando medicamentos que afetam os resultados de ECG;
• For sensível a, alérgico a, ou tiver alguma reação alérgica à anagrelida ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Este medicamento não é recomendado para crianças menores de 7 anos de idade devido à falta de estudos nessa população.

As cápsulas devem ser tomadas com um pouco de líquido. Você não deve abrir a cápsula e diluir o conteúdo em água ou ainda mastigá-la. Você deve tomar o medicamento todos os dias, aproximadamente no mesmo horário indicado pelo médico. É importante tomar Monboc^® aproximadamente no mesmo horário todos os dias para que haja uma quantidade regular na corrente sanguínea.

Monboc^® pode ser tomado durante ou depois das refeições ou em jejum.

Dosagem

O tratamento deve ser iniciado de acordo com a dosagem recomendada por seu médico. A quantidade de cápsulas que você irá tomar vai depender da sua condição; seu médico vai prescrever a melhor dosagem para você. A dose inicial usual é de 1 mg (equivalente a uma cápsula de 0,5 mg duas vezes ao dia), durante pelo menos uma semana. Após esse período, o seu médico poderá aumentar ou diminuir o número de cápsulas a fim de encontrar a dose mais adequada para você e que trate a sua doença de forma mais eficaz.

Não tome mais cápsulas de Monboc^® além do que foi prescrito pelo seu médico.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você esqueça de tomar o medicamento no horário marcado, tome-o assim que lembrar. A próxima cápsula deverá ser tomada no horário marcado anteriormente pelo médico.

Não tome uma dose dupla de Monboc^® para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Gravidez e amamentação

Monboc^® não deve ser utilizado por mulheres grávidas. Informe ao seu médico se estiver grávida ou se planejar engravidar. Use uma forma confiável de contraceptivo quando tomar este medicamento. Fale com o seu médico se você precisar de aconselhamento sobre métodos para evitar a gravidez.

Monboc^® não deve ser utilizado durante a amamentação. Informe ao seu médico se estiver amamentando ou se você planejar amamentar o seu bebê. A escolha deve ser de parar de amamentar ou interromper o tratamento, dependendo do aconselhamento do médico ou do cirurgião dentista.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Dirigir ou operar máquinas

Há relatos de que o uso de Monboc^® pode prejudicar a sua capacidade de operar máquinas ou conduzir veículos. Se você apresentou tonturas durante o tratamento com Monboc^®, não deve conduzir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas. A resposta individual pode variar.

Este medicamento contém Lactose.

Se tiver intolerância a alguns açúcares, contate o seu médico antes de tomar as cápsulas.

Exames de sangue e outros monitoramentos

Os exames regulares de sangue serão feitos no início do tratamento e, depois, em intervalos. Isso auxiliará o seu médico a monitorar a ação do Monboc^®. Se você tem problemas nos rins ou no fígado o seu médico irá monitorá-los enquanto estiver tomando Monboc^®.

O seu médico pode realizar testes em seu coração antes de iniciar o tratamento com Monboc^®. Além disso, o seu médico irá monitorar a sua condição cardíaca durante o tratamento.

Advertências do Monboc

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Monboc^® só deve ser usado em caso de absoluta necessidade e sob cuidados especiais (por exemplo, doses menores) se você tiver ou já teve alguma das seguintes condições:

• Doenças cardíacas;
• Problemas hepáticos;
• Problemas renais;
• Doenças pulmonares;
• Estiver grávida ou amamentando.

Se alguma das situações acima se aplica a você informe ao seu médico antes de tomar o medicamento.

Hemorragia

Este medicamento pode aumentar o risco de hemorragia. Informe ao seu médico imediatamente se você notar qualquer hemorragia ou hematoma incomum, sangue na urina ou nas fezes, ou identificar pontos vermelhos em sua pele. Em combinação com o ácido acetilsalicílico, há um aumento de risco de hemorragias (perda de sangue). Se, por qualquer razão, você já tiver risco de aumento de sangramento, deve conversar com o seu médico. Os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento quanto a sangramentos, incluindo aqueles que estão recebendo terapia concomitante com outras drogas que podem causar sangramento (por exemplo, varfarina, milrinona, enoximona, amrinona, olprinona, cilostazol, clopidogrel, fluoxetina, paroxetina).

Toxicidade cardiovascular

Este medicamento pode causar efeitos indesejáveis no coração. Informe ao seu médico imediatamente se você apresentar dor no peito, aperto ou desconforto, diminuição da produção de urina, dilatação das veias do pescoço, fadiga extrema, batimento cardíaco acelerado, pulsante ou irregular, dor ou desconforto nos braços, mandíbula, costas ou pescoço, náuseas ou vômitos, sudorese, inchaço do rosto, dedos, pés ou pernas, dificuldade para respirar ou ganho de peso. Estes podem ser sinais de um problema cardíaco grave.

Toxicidade pulmonar

Este medicamento pode causar efeitos indesejáveis nos pulmões. Informe ao seu médico imediatamente se você tiver problemas respiratórios, tosse, febre, batimentos cardíacos rápidos e falta de ar. Estes podem ser sintomas de um problema pulmonar.

Risco trombótico

A interrupção abrupta do tratamento ou redução substancial da dose de anagrelida devem ser evitadas devido ao risco de aumento repentino na contagem de plaquetas, o que pode levar a potenciais complicações trombóticas fatais, como enfarte cerebral. Em caso de sinais e sintomas sugestivos de complicações trombóticas (como por exemplo: calor, vermelhidão e inchaço nos membros inferiores, fraqueza, problemas de fala e problemas de equilíbrio e caminhar), procure orientação médica.

Crianças (menores de 7 anos)

Monboc^® não deve ser utilizado por crianças menores de 7 anos de idade.

Reações adversas em pacientes utilizando cloridrato de anagrelida como parte de um estudo clínico ou que estejam utilizando Monboc^® devido à prescrição médica:

• Muito comum (afeta mais de 1 em 10 pacientes): dor de cabeça;
• Comum (afeta de 1 a 10 pacientes em 100): anemia, retenção de fluidos (líquidos), tontura, taquicardia, palpitações (batimentos cardíacos fortes ou irregulares), diarreia, vômitos, dor abdominal, náusea, flatulência (gases), erupção cutânea, cansaço, hipoestesia (diminuição de sensibilidade);
• Incomum (afeta de 1 a 10 pacientes em 1.000): trombocitopenia (baixos níveis de plaquetas), pancitopenia (redução das células vermelhas e brancas do sangue, além das plaquetas), perda de peso, síncope (desmaios), amnésia, parestesia (sensação de formigamento, frio, queimação), boca seca, depressão, confusão, insônia, nervosismo, taquicardia ventricular (batimento cardíaco rápido), taquicardia supraventricular (batimento cardíaco rápido anormal), insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração não bombeia sangue o suficiente para o corpo), fibrilação atrial (batimento cardíaco rápido e irregular), arritmia (batimento cardíaco irregular), derrame pleural (acúmulo excessivo de fluidos ao redor dos pulmões), hipertensão pulmonar (pressão alta na artéria pulmonar), dispneia (falta de ar), epistaxe (sangramento nasal), hemorragia gastrointestinal (sangramento no trato gastrointestinal), pancreatite (inflamação no pâncreas), dispepsia (indigestão), constipação, anorexia, equimose (escape de sangue para os tecidos, causando manchas), alopecia (perda de cabelos ou de pelos), prurido (coceira), descoloração da pele, artralgia (dor articular), mialgia (dor muscular), dores nas costas, edema (inchaço), dor no peito, febre, calafrios, mal-estar, fraqueza, hemorragia (sangramento), hipertensão (pressão alta), pneumonia, enzimas hepáticas elevadas, impotência, perda de peso, perda de apetite;
• Raro (afeta de 1 a 10 pacientes em 10.000): ganho de peso, enxaqueca, sonolência, disartria (distúrbio de fala), coordenação anormal, diplopia (visão dupla), visão anormal, zumbido, infarto do miocárdio (ataque cardíaco), cardiomiopatia, cardiomegalia (aumento no tamanho do coração), derrame pericárdico (acúmulo excessivo de fluidos ao redor do coração), angina pectoris (dor no peito ou desconforto devido a um fluxo sanguíneo limitado no músculo do coração), infiltração pulmonar, gastrite, colite (inflamação do intestino grosso), sangramento gengival, insuficiência renal (comprometimento no funcionamento dos rins), sintomas semelhantes aos da gripe, dor, astenia (fraqueza), hipotensão postural (queda de pressão devido a uma mudança na posição corporal), vasodilatação (aumento do volume dos vasos sanguíneos), pele seca, noctúria (necessidade de urinar à noite), aumento da creatinina sanguínea;
• Desconhecido: torsade de pointes (ritmo cardíaco anormal), doença pulmonar instersticial, incluindo pneumonite e alveolite alérgica (inflamação nos pulmões), hepatite, nefrite tubulointersticial (inflamação dos rins), angina, prinzmetal (dor no peito durante repouso), infarto (acidente vascular) cerebral (AVC).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cápsula dura 0,5 mg

Embalagem contendo 100 unidades.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 7 anos.

Cada cápsula dura de 0,5 mg contém:

Cloridrato de anagrelida monoidratado*	0,61 mg
Excipiente q.s.p	1 cápsula dura

*Equivalente a 0,5 mg de anagrelida.

Excipiente: povidona, lactose, lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio.
Componentes da cápsula: dióxido de titânio, gelatina.

Em doses mais elevadas do que as recomendadas, pacientes apresentaram baixa pressão sanguínea, com eventual hipotensão (pressão baixa), aceleração dos batimentos cardíacos e vômitos.

Pode acontecer uma redução significativa nos níveis plaquetários com ocorrência de sangramentos. Você deve procurar seu médico para que ele possa tomar as medidas necessárias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está tomando; bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que visitar o médico ou se você estiver internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.

Você deve informar ao médico sobre a necessidade do uso de qualquer outro medicamento durante o tratamento com Monboc^®.

Informe seu médico se estiver tomando os seguintes medicamentos:

• Medicamentos usados para problemas cardíacos, como milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol;
• Ácido acetilsalicílico, usado para o tratamento de dor leve a moderada, como dores de cabeça;
• Outros medicamentos utilizados para tratar doenças que afetam as plaquetas no seu sangue, como clopidogrel;
• Teofilina, usada no tratamento de asma grave e problemas respiratórios;
• Medicamentos que podem alterar o ritmo cardíaco, como sotalol e amiodarona;
• Fluvoxamina, usada no tratamento de depressão;
• Ciprofloxacino, um antibiótico;
• Omeprazol, usados nos problemas gastrointestinais como refluxos esofágico e duodenal e úlceras gástricas;
• Contraceptivos orais: se você tiver diarreia forte enquanto estiver tomando este medicamento, a eficácia dos contraceptivos orais pode ser reduzida e o uso de um método extra para contracepção é recomendado (por exemplo, preservativo). Veja as instruções na bula da pílula anticoncepcional que você está tomando.

Monboc^® ou esses medicamentos podem não funcionar corretamente se tomados em conjunto.

Monboc^® não interage com a digoxina e varfarina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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População adulta

A segurança e a eficácia de anagrelida como um agente de redução de plaquetas foram avaliadas em quatro estudos clínicos abertos, não controlados (estudos 700-012, 700-014, 700-999 e 13970-301), incluindo mais de 4000 pacientes com neoplasias mieloproliferativas (NMPs).

Estudo 700-012¹ – Anagrelida para redução das plaquetas em pacientes com trombocitemia essencial

Estudo multicêntrico, aberto e autocontrolado em trombocitemia essencial (TE). Foram avaliados quanto à resposta 34 pacientes com TE tratados com anagrelida por pelo menos 4 semanas. Os pacientes receberam uma dosagem média inicial de anagrelida de 4,1 mg/dia. Os objetivos primários do estudo foram determinar através da variação da dose se a terapia com anagrelida pode diminuir de maneira previsível a contagem das plaquetas em pacientes com TE, e se uma dose estável pode ser obtida para tratamento prolongado. O objetivo secundário foi acumular dados de segurança em longo prazo. A eficácia foi definida como: redução e manutenção das contagens das plaquetas inferiores a 600 x 10⁹ /L. Redução significativa e manutenção das contagens das plaquetas foram relatadas a partir de um valor basal médio de 1297 x 10⁹ /L até dentro ou próximo da faixa fisiológica (150 x 10⁹ /L – 400 x 10⁹ /L) na maioria dos pacientes com TE durante o estudo. 82% dos pacientes obtiveram resposta completa; 6% obtiveram resposta parcial. O número médio de dias até o início da resposta completa ou parcial foi 19 dias para indivíduos responsivos completos e 16 dias para indivíduos responsivos parciais. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: cefaleia, náusea, dor, palpitações e tontura.

Estudo 700-014² – Estudo de fase II de anagrelida para o tratamento de pacientes com trombocitemia

Estudo multicêntrico, aberto e autocontrolado, de duração indeterminada em trombocitemia. Foram avaliados quanto à resposta 254 pacientes com trombocitemia tratados com anagrelida por pelo menos 4 semanas. Os pacientes receberam uma dosagem média inicial de anagrelida de 2,3 mg/dia. O objetivo primário deste estudo foi determinar a capacidade de anagrelida de reduzir e manter a contagem das plaquetas na faixa fisiológica, ou próxima desta, em pacientes com trombocitemia. Os objetivos secundários foram determinar o efeito de anagrelida sobre os sintomas da trombocitemia e monitorar a segurança de anagrelida. A eficácia foi definida como: redução e manutenção das contagens das plaquetas inferiores a 600 x 10⁹ /L, ou uma redução de ≥50% em relação ao valor basal. Redução significativa e manutenção da contagem das plaquetas foram relatadas a partir de um valor basal médio de 1297 x 10⁹ /L até dentro ou próximo da faixa fisiológica (150 x 10⁹ /L – 400 x 10⁹ /L) na maioria dos pacientes durante o estudo. 79% dos pacientes obtiveram resposta completa; 8% obtiveram resposta parcial. O número médio de dias até o início da resposta completa ou parcial foi 19 dias para indivíduos responsivos completos e 13 dias para indivíduos responsivos parciais. O número de relatos de sintomas secundários à trombocitemia tendeu a diminuir durante este estudo de 4 anos. Isso correspondeu a uma redução na contagem média das plaquetas ao longo do tempo durante o tratamento. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: cefaleia, náusea, dor, palpitações e tontura.

Estudo 700-999³ – Anagrelida: Estudo do Uso Compassivo

Estudo aberto, autocontrolado, da segurança e eficácia de anagrelida para o tratamento de pacientes com trombocitemia, nos quais outras terapias falharam. Foram avaliados quanto à resposta de eficácia 242 pacientes tratados com anagrelida por pelo menos 4 semanas. A dose média de anagrelida dada aos pacientes oscilou entre 2,1 e 2,5 mg/dia. O objetivo primário deste estudo foi determinar a capacidade de anagrelida de reduzir e manter a contagem das plaquetas na faixa fisiológica, ou próxima desta, em pacientes com trombocitemia. O objetivo secundário foi determinar o efeito de anagrelida sobre os sintomas da trombocitemia. A eficácia de anagrelida sobre a contagem das plaquetas foi observada após 4 semanas de tratamento. A contagem média basal de 1123 x 10⁹ /L diminuiu até um valor médio de 684,8 x 10⁹ /L (p ˂ 0,001). Ao longo do tempo restante do estudo, a contagem das plaquetas continuou a diminuir, sendo os valores médios 570 x 10⁹ /L, 470 x 10⁹ /L e 450 x 10⁹ /L no final de 1, 2 e 3 anos de tratamento. A incidência de sintomas associados à trombocitemia foi alterada drasticamente, reduzindo de uma incidência no primeiro mês (basal) de 27% para uma incidência de 7% durante o segundo mês. A taxa de incidência permaneceu baixa (2-3%) ao longo do restante do ano durante o qual a análise foi conduzida. A redução na incidência de sintomas imitou a redução na contagem das plaquetas. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: cefaleia, náusea, palpitações, edema, diarreia e dor abdominal.

Estudo 13970-301⁴ – Protocolo aberto para o uso de cloridrato de anagrelida em pacientes com trombocitemia

Estudo aberto e multicêntrico. O objetivo primário deste estudo foi avaliar os dados de eficácia e segurança em longo prazo na utilização de anagrelida na trombocitemia secundária às doenças mieloproliferativas em pacientes provenientes dos estudos 700-012, 700-014 e 700-999 e naqueles não expostos anteriormente à anagrelida que entraram neste estudo 13970-301. Foram avaliados quanto à resposta de eficácia 934 pacientes tratados com anagrelida por pelo menos 4 semanas. As doses diárias médias de anagrelida de logo abaixo de 2 mg/dia foram obtidas até o final do mês 1. A dose média permaneceu relativamente constante durante todo o restante do estudo, embora tenha ocorrido um aumento discreto nos valores médios até o final do mês 6. A eficácia foi definida como “Resposta Completa”: redução na contagem das plaquetas até menos do que 600 x 10⁹ /L ou ≥50% em relação ao valor basal por pelo menos 4 semanas, e “Resposta Parcial”: redução na contagem das plaquetas de 20% a ˂50% em relação ao valor basal com manutenção destes níveis por pelo menos 4 semanas. 67% dos pacientes obtiveram resposta completa; 11-12% obtiveram resposta parcial. O tempo mediano até a medição da resposta completa ou parcial foi 71 dias na população global avaliável quanto à eficácia. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: cefaleia, náusea, diarreia, tontura e dor abdominal.

População pediátrica

Um estudo aberto, de segurança e PK/PD foi realizado em 18 pacientes pediátricos com 7-16 anos de idade (8 pacientes com 7-11 anos de idade e 10 pacientes com 12-16 anos de idade, idade média de 12 anos; 8 homens e 10 mulheres) com trombocitemia decorrente de TE em comparação com 17 pacientes adultos (idade média de 66 anos, 9 homens e 8 mulheres). Após 12 semanas de tratamento, as contagens de plaquetas reduziram para níveis controlados. ⁵

Antes da entrada no estudo, 17 de 18 pacientes pediátricos e 12 de 17 pacientes adultos tinham recebido tratamento com anagrelida por uma média de 2 anos. A dose diária total mediana inicial determinada pela revisão retrospectiva do esquema, para pacientes pediátricos e pacientes adultos com TE que receberam anagrelida antes da entrada no estudo, foi de 1 mg para cada uma das três faixas etárias (pacientes com 7-11 e 12-16 anos de idade e adultos). A dose inicial para 6 pacientes virgens de tratamento com anagrelida na entrada no estudo foi de 0,5 mg uma vez ao dia. Na conclusão do estudo, as doses diárias totais medianas para manutenção foram semelhantes entre as faixas etárias, mediana de 1,75 mg para pacientes com 7-11 anos de idade, 2,25 mg para pacientes com 12-16 anos de idade, e 1,5 mg para adultos.

Em outro estudo aberto⁴ , a anagrelida reduziu a contagem de plaquetas em 12 pacientes pediátricos (faixa etária de 6,8 a 17,4 anos de idade; 6 do sexo masculino e 6 do sexo feminino), incluindo 8 pacientes com TE, 2 pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC), 1 paciente com policitemia vera (PV) e 1 paciente com outras neoplasias mieloproliferativas (ONMP). Os pacientes iniciaram a terapia com 0,5 mg quatro vezes ao dia até a dose máxima diária de 10 mg. A duração mediana do tratamento foi de 18,1 meses com uma variação de 3,1 a 92 meses. Três pacientes receberam tratamento por mais de três anos.

Estudo SPD422-404⁶ – Estudo de Registro de Anagrelida em Doença Pediátrica

Um estudo multicêntrico de registro teve como objetivos: 1) observar a progressão de doença, sintomas e efeitos do tratamento na contagem de plaquetas; 2) resumir a utilização de medicamentos em terapias citorredutoras, a avaliação de longo prazo da progressão da doença, a incidência e gravidade dos eventos adversos (EAs) e a segurança das terapias citorredutoras em uma população de participantes da pesquisa pediátricos. 69 participantes da pesquisa foram incluídos. 64 participantes da pesquisa com trombocitemia essencial (TE) de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS) entre 6 e 17 anos tiveram dados de acompanhamento. O registro demonstrou que a maioria dos participantes da pesquisa pediátricos com TE não é tratada com terapias citorredutoras. Quando a terapia citorredutora foi necessária, Cloridrato de Anagrelida foi usado mais frequentemente do que hidroxiureia ou interferon como terapia de primeira linha. Os participantes da pesquisa foram tratados com Cloridrato de Anagrelida em doses baixas (dose mediana de 0,028 mg/kg [com base na primeira aferição do peso] ou 0,019 mg/kg [com base na última aferição do peso]). Outras terapias citorredutoras utilizadas durante o estudo foram hidroxicarbamida, utilizada em uma dose mediana de 22,117 mg/kg (com base na primeira aferição do peso) e 14,955 mg/kg (com base na última aferição do peso) e interferon α-2A, utilizado em uma dose mediana de 0,003 mg/kg (com base tanto na primeira quanto na última aferição do peso).

Ácido salicílico foi utilizado por aproximadamente 30% dos participantes da pesquisa em uma dose mediana de 81,3 mg. A contagem de plaquetas foi controlada de forma adequada em participantes da pesquisa recebendo terapia citorredutora, mas não em participantes da pesquisa sem uso de terapia citorredutora. No grupo de terapia citorredutora não houve diferença no parâmetro observado de eficácia entre o grupo global de citorredução e o subgrupo que recebeu Cloridrato de Anagrelida. A progressão da doença foi relatada em 4 participantes de pesquisa. A terapia com Cloridrato de Anagrelida, assim como a terapia com outros agentes citorredutores, foi bem tolerada.

Referências Bibliográficas

¹⁾ Shire Data on file: Study 700-012 – Anagrelide for platelet reduction in patients with essential thrombocythemia, 1992.
²⁾ Shire Data on file: Study 700-014 – A phase II study of anagrelide for the treatment of patients with thrombocythemia, 1992.
³⁾ Shire Data on file: Study 700-999 – Anagrelide: Compassionate Use Study, 1995.
⁴⁾ Shire Data on file: Study 13970-301 – An open protocol for the use of anagrelide hydrochloride for patients with thrombocythemia, 2002.
⁵⁾ Shire Data on file: Study SPD422-405a – A retrospective analysis of pooled data from Studies SPD422-202 and SPD422-203 to compare pharmacokinetic and pharmacodynamics parameters across the age groups 6-11 years, 12- 17 years, 18-64 years and ≥65 years.
⁶⁾ Shire Data on file: Study SPD422-404 – Multicentre paediatric disease registry in essential thrombocythaemia (ET).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O mecanismo exato pelo qual a anagrelida reduz a contagem de plaquetas no sangue é desconhecido. Em estudos de cultura celular, a anagrelida suprimiu a expressão de fatores de transcrição, incluindo GATA-1 e FOG-1, necessários para a megacariocitopoiese, por fim, levando à redução na produção de plaquetas.

No sangue coletado de voluntários normais, tratados com anagrelida, foi observada uma interrupção na fase pósmitótica do desenvolvimento de megacariócitos e uma redução no tamanho e na ploidia de megacariócitos. Em doses terapêuticas, a anagrelida não produz alterações significativas nas contagens de leucócitos ou nos parâmetros de coagulação, e pode ter um efeito pequeno, mas não significativo do ponto de vista clínico, nos parâmetros de eritrócitos. O metabólito ativo, 3-hidróxi-anagrelida, possui potência e eficácia semelhantes àquelas da anagrelida no efeito de redução de plaquetas; contudo, a exposição (mensurada por AUC do plasma) a 3-hidróxi-anagrelida é de aproximadamente 2 vezes em comparação com anagrelida.

A anagrelida e 3-hidróxi-anagrelida inibem a fosfodiesterase 3 (PDE3) do AMP cíclico e o 3-hidróxi-anagrelida é aproximadamente 40 vezes mais potente que a anagrelida (IC_50s = 0,9 e 36 nM, respectivamente). A inibição de PDE3 não altera a produção de plaquetas. Inibidores de PDE3, como uma classe, podem inibir a agregação plaquetária. Contudo, a inibição significativa da agregação plaquetária é observada apenas em doses de anagrelida mais altas do que aquelas normalmente necessárias para reduzir a contagem de plaquetas. Inibidores de PDE3 apresentam efeitos cardiovasculares (CV), incluindo vasodilatação, efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos.

Efeitos Sobre a Frequência Cardíaca e Intervalo QTc

O efeito de dois níveis de dose de anagrelida (doses únicas de 0,5 mg e 2,5 mg) na frequência cardíaca e no intervalo QTc foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por medicamento ativo, cruzado, em homens e mulheres adultos saudáveis ⁷ . Um aumento na frequência cardíaca relacionado à dose foi observado durante as primeiras 12 horas, com o aumento máximo ocorrendo por volta do momento de concentrações máximas. A alteração máxima na frequência cardíaca média ocorreu em 2 horas após a administração e foi de +7,8 batimentos por minuto (bpm) para 0,5 mg e +29,1 bpm para 2,5 mg.

Um aumento temporário e aparente no QTc médio foi observado para ambas as doses durante períodos de aumento na frequência cardíaca e a alteração máxima no QTcF médio (correção de Fridericia) foi de +0,5 mseg, ocorrendo em 2 horas para 0,5 mg e +10,0 mseg, ocorrendo em 1 hora para 2,5 mg. A evidência sugere que esse aumento no QTc possa ser decorrente do efeito fisiológico do aumento na frequência cardíaca e da histerese QT- RR correspondente, em vez de um efeito direto sobre a repolarização.

Referências Bibliográficas

⁷⁾ Troy S et al. Effect of anagrelide on cardiac repolarization in healthy volunteers: a randomized, double-blind, placebo- and positive-controlled, thorough QT study. Pharmacology Research and Perspectives 2014;2(6):e00080:1-15.

Propriedades farmacocinéticas

Linearidade

A proporcionalidade da dose foi observada na faixa de dose de 0,5 a 2,5 mg.

Absorção

Após a administração oral de anagrelida a humanos, no mínimo 70% é absorvido no trato gastrointestinal. Em sujeitos em jejum, os níveis máximos de plasma ocorrem 1 hora após a administração. Os dados farmacocinéticos de sujeitos saudáveis estabeleceram que o alimento reduz a C_máx de anagrelida em 14%, mas aumenta a AUC em 20%. O alimento também reduziu a C_máx do metabólito ativo, 3-hidróxi-anagrelida, em 29%, embora não tenha tido efeito na AUC.

Metabolismo

A anagrelida é metabolizada primariamente pela CYP1A2 para formar 3-hidróxi-anagrelida, que é metabolizada adicionalmente via CYP1A2 no metabólito inativo, RL603.

Eliminação

A meia-vida plasmática da anagrelida é curta, de aproximadamente 1,5 hora e, conforme esperado a partir de sua meia-vida, não há evidência de acúmulo de anagrelida no plasma. Menos de 1% da dose administrada é recuperada na urina como anagrelida, e aproximadamente 3% e 16-20% da dose administrada são recuperados como 3-hidróxi-anagrelida e RL603, respectivamente.

Pacientes pediátricos

Os dados farmacocinéticos de crianças e adolescentes (faixa etária de 7-16 anos) com trombocitopenia essencial (TE) expostos ao medicamento em condições de jejum indicam que a dose normalizou a exposição, a C_máx e AUC da anagrelida tenderam a ser mais altas em crianças/adolescentes em comparação com adultos. Também houve tendência de exposição normalizada pela dose mais alta para o metabólito ativo.

Pacientes geriátricos

Os dados farmacocinéticos de pacientes idosos em jejum com TE (faixa etária de 65-75 anos) em comparação com pacientes adultos em jejum (faixa etária de 22-50 anos) indicam que a C_máx e a AUC de anagrelida foram de 36% e 61% mais altas, respectivamente, em pacientes idosos, mas que a C_máx e a AUC do metabólito ativo, 3-hidróxi-anagrelida, foram 42% e 37% mais baixas, respectivamente, nos pacientes idosos. Essas diferenças foram provavelmente causadas pelo metabolismo pré-sistêmico mais baixo de anagrelida para o 3-hidróxi-anagrelida nos pacientes idosos.

Comprometimento hepático

O metabolismo hepático é a principal via de clearance da anagrelida. A anagrelida não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático grave. Um estudo farmacocinético na dose única de 1 mg de anagrelida em sujeitos com comprometimento hepático moderado (pontuação de Child Pugh 7-9) mostrou um aumento de 2 vezes na C_máx média da anagrelida e um aumento de 8 vezes na AUC média da anagrelida em comparação com os sujeitos saudáveis. Além disso, sujeitos com comprometimento hepático moderado mostraram C_máx média 24% mais baixa de 3-hidróxi-anagrelida e AUC média 77% mais alta de 3- hidróxi-anagrelida em comparação com sujeitos saudáveis.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Após aberto, válido por 100 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

Cápsula de gelatina dura, de cor branca na tampa e no corpo, contendo granulado branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS-1.0235.1325

Farm. Resp:
Dra Telma Elaine Spina
CRF - SP nº 22.234

Registrado, fabricado e embalado por:
EMS S/A.
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia/SP – CEP: 13186-901
CNPJ: 57.507.378/0003-65
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.