Fanorm 300mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Devido a seu sabor amargo e ao efeito anestésico superficial da substancia ativa, os comprimidos revestidos devem ser deglutidos inteiros com um pouco de líquido, sem mastigar. A dosagem deve ser ajustada conforme necessidades individuais dos pacientes.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Naqueles pacientes nos quais ocorre um alargamento significativo do complexo QRS ou bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, deve ser considerada uma redução da dose.

Adultos

As doses diárias utilizadas podem variar de 300 mg a 900 mg, a dose média é de 600 mg dividida em 2 tomadas diárias, ou seja, 300 mg a cada 12 horas e a dose máxima recomendada é de 900 mg dividida em 3 tomadas diárias, sendo 300 mg a cada 8 horas.

No entanto é importante salientar que pacientes podem apresentar diferentes necessidades metabólicas, para pacientes com peso abaixo de 70 kg deve-se considerar uma dosagem menor de medicamento, principalmente no início de tratamento. Cabe ao médico determinar a dosagem mais adequada ao seu paciente.

A dose individual de manutenção deve ser determinada sob supervisão cardiológica, incluindo monitorização eletrocardiográfica e medidas repetidas da pressão arterial (fase de titulação).

Na fase inicial de tratamento o aumento da dose deve ser escalonado e não deve ser realizado até que o paciente complete 3 a 4 dias de tratamento.

O limite máximo diário de administração são 3 comprimidos revestidos de 300 mg cada.

Idosos

De modo geral, não foram observadas diferenças na segurança ou eficácia do medicamento quando usado por idosos. No entanto, não pode ser excluída uma sensibilidade maior de alguns indivíduos idosos e, portanto, estes pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

O mesmo se aplica a terapia de manutenção. Qualquer aumento da dose que seja necessário não deve ser realizado até que se complete 5 a 8 dias de tratamento. Recomenda-se que o início do tratamento seja feito com o paciente hospitalizado, sob controle médico, devido ao risco aumentado de efeitos pró-arrítmicos associados à administração do Cloridrato de Propafenona.

Insuficiência hepática e renal

Em pacientes com função hepática e/ou renal debilitada, pode haver o acúmulo do fármaco após administração da dose terapêutica padrão. No entanto, esses pacientes podem ser tratados com Cloridrato de Propafenona, desde que haja controle cardiológico, ou seja, controle eletrocardiográfico e monitoramento clínico.

O Cloridrato de Propafenona, assim como outros antiarrítmicos, pode causar efeitos pró-arritmicos, como por exemplo causar ou agravar arritmias preexistentes. É essencial o controle clínico, eletrocardiográfico e da pressão arterial do paciente, antes e durante a terapia em todos os pacientes que usam este medicamento para determinar se a resposta do Cloridrato de Propafenona suporta a manutenção do tratamento.

Síndrome de Brugada

A síndrome de Brugada pode ser desmascarada ou aparecer no eletrocardiograma (ECG). As alterações podem ser provocadas após exposição ao Cloridrato de Propafenona por portadores assintomáticos da síndrome. Após o início do tratamento com Cloridrato de Propafenona, um eletrocardiograma (ECG) deve ser realizado para descartar alterações sugestivas de síndrome de Brugada.

O tratamento com Cloridrato de Propafenona pode afetar o limiar rítmico e a sensibilidade de marcapassos artificiais. O marcapasso deve ter suas funções checadas e, se necessário, deve ser reajustado. Existe um potencial para conversão da fibrilação atrial paroxística para flutter atrial com bloqueio de condução 2:1 ou condução 1:1.

Como outros agentes antiarrítmicos da classe 1c, pacientes com significativa doença cardíaca estrutural podem ser predispostos a eventos adversos graves. Portanto, Cloridrato de Propafenona é contraindicado nesses pacientes.

Cloridrato de Propafenona deve ser utilizado com cuidado em pacientes com obstrução de via aérea respiratória (exemplo: asma).

Efeitos na capacidade de dirigir ou usar máquinas

Visão embaçada, tonturas, fadiga e hipotensão postural podem afetar a velocidade de reação do paciente e prejudicar a capacidade do indivíduo de operar máquinas ou veículos motores.

Uso na gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O Cloridrato de Propafenona deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto. É conhecido que o Cloridrato de Propafenona passa pela barreira placentária em humanos. Foi relatado que a concentração de Cloridrato de Propafenona no cordão umbilical representa cerca de 30% do total no sangue materno.

Categoria de risco: C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Lactação

A excreção de Cloridrato de Propafenona no leite materno não foi estudada. Dados limitados sugerem que o Cloridrato de Propafenona pode ser excretada no leite materno. O Cloridrato de Propafenona deve ser usado com cuidado em mães lactantes.

Idosos

De modo geral, não foram observadas diferenças na segurança ou eficácia do medicamento quando usado por idosos. No entanto, não pode ser excluída uma sensibilidade maior de alguns indivíduos idosos e, portanto, estes pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico ou toxicidade reprodutiva.

Resumo do perfil de segurança

As mais frequentes e comuns reações adversas relatadas na terapia com Cloridrato de Propafenona são: tontura, desordens de condução cardíaca e palpitações.

Estão descritas a seguir as reações adversas clínicas que ocorreram em pelo menos 1 dos 885 pacientes que tomavam Cloridrato de Propafenona SR (comprimidos de liberação modificada) em cinco estudos de fase II e dois estudos de fase III. É esperado que as reações adversas e frequências sejam similares para as formulações de liberação imediata (que é o caso deste medicamento).

Também estão incluídas a seguir as reações adversas que ocorreram pós-comercialização de Cloridrato de Propafenona.

Reações adversas muito comuns ≥ 1/10 (> 10%)

Desordens do sistema nervoso

Tontura (excluindo vertigem).

Desordens cardíacas

Desordens de condução cardíaca (incluindo bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e intraventricular) e palpitações.

Reações adversas comuns/ frequentes ≥ 1/100 a < 1/10 (> 1% e < 10%)

Desordens psiquiátricas

Ansiedade e desordens do sono.

Desordens do sistema nervoso

Cefaleia, disgeusia.

Desordens da visão

Turvação visual.

Desordens cardíacas

Bradicardia sinusal, bradicardia, taquicardia e flutter atrial.

Desordens gastrointestinais

Náusea, vômito, diarreia, constipação, boca seca e dor abdominal.

Desordens do sistema respiratório, torácico e mediastinal

Dispneia.

Desordens hepatobiliares

Função hepática anormal (teste de funções hepáticas anormais como: aumento de aspartato aminotransferase, aumento de alanina aminostransferase, aumento de gamma-glutamiltransferase e aumento da fosfatase alcalina sanguínea).

Desordens gerais

Fadiga, dor torácica, astenia e febre.

Reações adversas incomuns ≥ 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%)

Desordens do sistema sanguíneo e linfático

Trombocitopenia.

Desordens metabólicas e nutricionais

Diminuição do apetite.

Desordens psiquiátricas

Pesadelos.

Desordens do sistema nervoso

Síncope, ataxia e parestesia.

Desordens do ouvido e labirintite

Vertigem.

Desordens cardíacas

Taquicardia ventricular, arritmia. O Cloridrato de Propafenona pode estar associada com efeitos pró-arrítmicos que se manifestam através do aumento do ritmo cardíaco (taquicardia) ou fibrilação ventricular. Algumas dessas arritmias podem ser ameaças de vida e podem requerer ressuscitação para prevenção de desfecho potencialmente fatal.

Desordens vasculares

Hipotensão.

Desordens gastrontestinais

Distensão abdominal e flatulência.

Desordens de pele

Prurido, urticária, rash e eritrema.

Desordens do sistema reprodutivo

Disfunção erétil.

Reações adversas raras > 1/10.000 e < 1/1.000 (> 0,01% e < 0,1%)

Não são conhecidas até o momento.

Reações adversas muito raras > 1/10.000 (< 0,01%)

Não são conhecidas até o momento.

São descritas a seguir reações adversas pós-comercialização de Cloridrato de Propafenona, que não possuem frequência conhecida:

Desordens do sistema sanguíneo e linfático

Leucocitopenia, granulocitopenia, agranulocitose.

Desordens do sistema imune

Hipersensibilidade (que pode se manisfetar por colestase, discrasias sanguíneas, e erupção cutânea).

Desordens psiquiátricas

Confusão mental.

Desordens do sistema nervoso

Convulsão, sintomas extrapiramidais e inquietação.

Desordens cardíacas

Fibrilação ventricular; falência cardíaca (pode ocorrer um agravo da insuficiência cardíaca preexistente) e redução do ritmo cardíaco.

Desordens vasculares

Hipotensão ortostática (hipotensão postural).

Desordens gastrintestinais

Distúrbio gastrintestinal e vômito.

Desordens hepatobiliares

Incluindo lesão celular, colestase, icterícia e hepatite.

Desordens músculo-esqueléticas e articulares

Síndrome lupus-like.

Desordens do sistema reprodutivo

Diminuição da contagem de esperma (reversível após descontinuação do Cloridrato de Propafenona).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Anestésicos locais e outros fármacos que possuem efeito inibitório sobre a frequência cardíaca e/ou contratilidade miocárdica

Pode ocorrer potencialização de efeitos colaterais quando o Cloridrato de Propafenona é administrado juntamente com anestésicos locais (p.ex., para implantação de marcapasso, procedimentos cirúrgicos ou dentários) e outros fármacos que possuem efeito inibitório sobre a frequência cardíaca e/ou a contratilidade miocárdica (p.ex., betabloqueadores, antidepressivos tricíclicos).

A coadministração de Cloridrato de Propafenona com fármacos metabolizados pelo CYP2D6 (como a venlafaxina) pode aumentar o nível plasmático desses fármacos. Aumentos no nível sérico ou sanguíneo de propranolol, metoprolol, desipramina, ciclosporina, teofilina e digoxina têm sido reportados durante a terapia com Cloridrato de Propafenona. A dose desses medicamentos deve ser reduzida apropriadamente se sinais de superdosagem forem observados.

Fármacos inibidores das enzimas CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4

Cetoconazol, cimetidina, quinidina, eritromicina e suco de grapefruit (toranja ou pomelo), podem aumentar os níveis de Cloridrato de Propafenona. Quando Cloridrato de Propafenona é administrado com inibidores destas enzimas, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente e a dose deve ser ajustada de acordo.

Amiodarona

A terapia combinada de amiodarona e Cloridrato de Propafenona pode afetar a condução e a repolarização, levando a anormalidades com potencial pró-arrítmico. Podem ser necessários ajustes de dose de ambos os compostos com base na resposta terapêutica.

Lidocaína

Não foram observados efeitos significativos na farmacocinética do Cloridrato de Propafenona ou da lidocaína após o seu uso concomitante por pacientes. Entretanto, foi reportado que o uso concomitante de Cloridrato de Propafenona e lidocaína aumenta os riscos de efeitos adversos no sistema nervoso central relacionados à lidocaína.

Fenobarbital

O fenobarbital é um indutor conhecido da CYP3A4. A resposta ao tratamento com Cloridrato de Propafenona deve ser monitorada durante o uso crônico concomitante de fenobarbital.

Rifampicina

O uso concomitante de Cloridrato de Propafenona e rifampicina pode reduzir a eficácia antiarrítmica do Cloridrato de Propafenona como resultado de uma redução de seus níveis plasmáticos.

Anticoagulantes orais

Um rigoroso monitoramento da condição de coagulação em pacientes que recebem anticoagulantes orais concomitantes (p.ex., femprocumona, varfarina) é recomendado, pois o Cloridrato de Propafenona pode aumentar a eficácia destes fármacos, resultando em um tempo de protrombina aumentado. As doses desses medicamentos devem ser reduzidas, apropriadamente, se sinais de superdosagem forem observados.

Fluoxetina e paroxetina

Elevados níveis plasmáticos de Cloridrato de Propafenona podem ocorrer quando Cloridrato de Propafenona for usado concomitantemente com inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS), como fluoxetina e paroxetina. A administração concomitante de Cloridrato de Propafenona e fluoxetina em metabolizadores rápidos aumentou o C_máx e a AUC da S-propafenona em 39 e 50%, respectivamente, e a C_máx e a AUC da R-propafenona em 71 e 50%, Doses menores de Cloridrato de Propafenona podem ser suficientes para obter a resposta terapêutica desejada.

Resultados de Eficácia

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Boriani et al. trataram pacientes com Cloridrato de Propafenona, comparativamente a placebo, para a reversão de FA com duração de até 7 dias. Com Cloridrato de Propafenona na dose de 600 mg por via oral (dose única), verificou-se chance de reversão em 3 horas de 45% vs. 18% com placebo (p<0,001) e de 76% com Cloridrato de Propafenona vs. 37% com placebo (p<0,001) em 8 horas.

Kochiadaks GE, et al avaliaram 362 pacientes com FA com menos de 48 horas que receberam Cloridrato de Propafenona, procainamida, amiodarona e placebo de forma randomizada. O sucesso do tratamento ocorreu em 68,5% dos pacientes do grupo procainamida (média de 3 horas), 80,2% do grupo Cloridrato de Propafenona (média de 1 hora), 89,1% do amiodarona (média de 9 horas) e 61,1% do grupo placebo, média de 17 horas, (p<0,05 para todas as medicações versus placebo).

Referências Bibliográficas

1) Boriani G, et al. “Oral Propafenone to Convert Recent-Onset Atrial Fibrillation in patients with and without underlying Heart Disease. A Rondomized, Controlled Trial”: Ann Intern Med 1997; 126:621-625.
2) Kochiadaks GE, et al. “A Comparative Study of the Efficacy and Safety of Procainamide Versus Propafenone Versus Amiodarone for the Conversion of Recent-Onset Atrial Fibrillation”: Am J Cardiol. 2007; 99:1721-1725.

Características Farmacológicas

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Descrição

O Cloridrato de Propafenona, substância ativa do Cloridrato de Propafenona, é um agente antiarrítmico, classe 1c com algumas semelhanças estruturais com agentes betabloqueadores. É um pó cristalino branco ou incolor com um sabor muito amargo. É pouco solúvel em água (20°C), clorofórmio e etanol. Seu nome químico é cloridrato de 2’-[2-hidroxi-3-(propilamino)-propoxi]-3- fenilpropiofenona e sua fórmula química é C₂₁H₂₇NO₃.HCl. Seu peso molecular é de 377,92.

Farmacodinâmica

Cloridrato de Propafenona é um agente antiarrítmico com efeito estabilizador de membrana na célula miocárdica, bloqueador dos canais de sódio (Vaughan Williams classe 1c). Tem também fraca ação betabloqueadora (Vaughan Williams, classe II). O Cloridrato de Propafenona reduz a taxa de aumento do potencial de ação atrasando assim a condução do impulso (efeito dromotrópico negativo). Prolonga o tempo refratário nos átrios, nódulo AV e ventrículos. Prolonga o período refratário nas vias acessórias em pacientes portadores da Síndrome de Wolff-Parkinson-White.

Farmacocinética

Absorção

Cloridrato de Propafenona atinge concentrações plasmáticas máximas em 2 a 3 horas após a administração. O Cloridrato de Propafenona é conhecida por sofrer extensa e saturável biotransformação pré-sistêmica (efeito do metabolismo hepático de primeira passagem pela CYP2D6) o que resulta em biodisponibilidade dose e forma de dosagem-dependente.

Apesar de a alimentação aumentar a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade em um estudo de dose única, durante a administração de doses múltiplas de Cloridrato de Propafenona para indivíduos saudáveis a alimentação não alterou significantemente a biodisponibilidade.

Distribuição

Cloridrato de Propafenona se distribui rapidamente. O volume de distribuição do estado estacionário é 1,9 a 3,0 L/Kg. O grau de ligação do Cloridrato de Propafenona com proteínas plasmáticas é dependente da concentração e diminui de 97,3% a 0,25 µg/mL para 81,3% a 100 µg/mL.

Biotransformação e eliminação

Existem dois padrões genéticos de metabolismo do Cloridrato de Propafenona. Em mais de 90% dos pacientes, a substância é rápida e extensamente metabolizada, com uma meia-vida de eliminação de 2 a 10 horas (metabolizadores rápidos). Esses pacientes metabolizam o Cloridrato de Propafenona em dois metabólitos ativos: 5-hidroxipropafenona que é formada pela CYP2D6 e N-depropilpropafenona (norpropafenona) que é formada pela CYP3A4 e CYP1A2. Em menos de 10% dos pacientes, o metabolismo do Cloridrato de Propafenona é mais lento porque o metabólito 5-hidroxi não é formado ou é minimamente formado (metabolizadores pobres). A meia-vida de eliminação estimada do Cloridrato de Propafenona varia entre 2 a 10 horas para metabolizadores rápidos e de 10 a 32 horas para metabolizadores lentos. O clearance do Cloridrato de Propafenona é 0,67 a 0,81 L/h/Kg.

Uma vez que o estado estacionário é alcançado apenas após 3 ou 4 dias após administração da dose, o esquema de doses recomendado é o mesmo para todos os pacientes (metabolizadores rápidos ou lentos).

Linearidade/ não linearidade

Em metabolizadores lentos a farmacocinética do Cloridrato de Propafenona é linear. Em metabolizadores extensos, a saturação da via de hidroxilação (CYP2D6) resulta em farmacocinética não linear.

Inter/intra variabilidade individual

Com o Cloridrato de Propafenona, há um grau considerável de variabilidade individual na farmacocinética, que é devido em parte ao efeito do metabolismo de primeira passagem hepático e à farmacocinética não linear em metabolizadores extensos. A grande variabilidade nos níveis sanguíneos devido ao efeito de primeira passagem pelo fígado e à farmacocinética não linear requer titulação cuidadosa da substância nos pacientes, com particular atenção às evidências clínicas e eletrocardiográficas de toxicidade.

Existem diferenças significativas nas concentrações plasmáticas do Cloridrato de Propafenona em metabolizadores lentos e rápidos, sendo que os primeiros atingem concentrações 1,5 a 2,0 vezes maiores do que os metabolizadores rápidos em doses de 675-900 mg/dia. Com doses baixas, as diferenças são maiores sendo que os metabolizadores lentos atingem concentrações mais de cinco vezes maiores do que os metabolizadores rápidos.

Idosos

Exposição ao Cloridrato de Propafenona por pacientes idosos com função renal normal foi altamente variável, e sem significante diferença em relação aos indivíduos saudáveis. A exposição ao Cloridrato de Propafenona foi similar, mas a exposição à glucoronídeos Cloridrato de Propafenona foi dobrada.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, a exposição ao Cloridrato de Propafenona e a 5-hidroxipropafenona foi similar a dos pacientes saudáveis, enquanto foi observado acúmulo de metabólitos glucoronídeos.

O Cloridrato de Propafenona deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência renal.

Pacientes com insuficiência hepática

A diminuição da função hepática aumenta a biodisponibilidade. A depuração do Cloridrato de Propafenona é reduzida e a meia-vida de eliminação é aumentada em pacientes com disfunção hepática significativa. A dosagem deve ser ajustada em pacientes com insuficiência hepática.