Ácido Acetilsalicílico + Sinvastatina

A apresentação associada de Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina composta por sinvastatina e ácido acetilsalicílico, está indicada na prevenção primária e secundária da doença aterosclerótica cardiovascular associada a hiperlipidemia. Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina pode reduzir o risco de morte por doença coronariana e de infarto do miocárdio não fatal; reduzir o risco de eventos isquêmicos coronarianos; o risco de acidente vascular cerebral e ataques isquêmicos transitórios; o risco de realização de procedimentos de revascularização do miocárdio; e retardar a progressão do processo aterosclerótico, reduzindo o desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais.

A sinvastatina, uma das medicações associadas de Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina, é usada como terapia adjuvante à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol e triglicérides em pacientes com hiperlipidemia; também eleva o HDL-colesterol e, portanto, reduz a relação colesterol total/HDL-colesterol, um indicador de risco da doença cardiovascular.

A estratégia posológica de Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina para se atingir metas lipídicas de prevenção e tratamento da aterosclerose, pode seguir uma estratificação do risco. Os pacientes são estratificados em três categorias, de acordo com o risco absoluto que apresentam para o desenvolvimento da doença aterosclerótica cardiovascular, observando-se as metas lipídicas desejadas em cada categoria:

Prevenção primária de baixo risco (risco de evento coronariano menor que 10% em 10 anos)

Meta:

LDL-C < 130 mg/dL, entretanto, tolera-se LDL-C até 160 mg/dL.

Médio risco (risco de evento coronário maior que 10% porém menor do que 20 % em 10 anos)

Geralmente são indivíduos com dois fatores de risco (excetuando diabetes mellitus) além do colesterol.

Alto risco

Risco de evento maior ou igual a 20% em 10 anos ou acima de 20% extrapolando-se a idade para os 60 anos de vida. Geralmente são pacientes que apresentam mais de dois fatores de risco (excetuando diabetes mellitus) além do colesterol. Nessa categoria também se incluem diabéticos e portadores de doença aterosclerótica coronária ou não (aneurisma de aorta, insuficiência vascular periférica ou doença cerebrovascular sintomática).

Em todas as três categorias, o perfil lipídico desejado é: Colesterol Total < 200 mg/dL, HDL-Colesterol > 40 mg/dL e Triglicérides < 150 mg/dL. É importante considerar que, para todos os níveis de risco cardiovascular, modificações no estilo de vida são fundamentais como, por exemplo, redução do peso, dieta anti-hiperlipidêmica, redução da ingestão de sal e prática de atividade física. A instituição do tratamento com Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina dependerá do nível de risco e da eficácia ou não das modificações no estilo de vida em modificar o perfil lipídico e outros fatores de risco.

• Hipersensibilidade a sinvastatina, ao ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, ou qualquer componente da fórmula;
• Na presença de problemas hemorrágicos e úlcera gastroduodenal;
• Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas;
• Gravidez e lactação.

O paciente deve iniciar uma dieta-padrão redutora de colesterol antes de receber Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina e deve mantê-la durante o tratamento com Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina. Nos casos de hiperlipidemia refratários a dietoterapia, está indicado o uso de Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina 10 (10 mg de sinvastatina e 100 mg de ácido acetilsalicílico).

Ajustes posológicos, se necessários, devem ser feitos em intervalos maiores do que 4 semanas, com Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina 20 ou 40, correspondente a doses de 20 e 40 mg de sinvastatina e 100 mg de ácido acetilsalicílico, respectivamente.

As duas medicações que compõem o Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina devem ser ingeridas concomitantemente em tomadas únicas diárias, preferencialmente à noite, antes ou após o jantar.

Se os níveis de LDL-colesterol forem reduzidos para menos de 75 mg/dL, ou se os níveis de colesterol total plasmáticos forem reduzidos para menos de 140 mg/dL, deve-se considerar a redução da dose de Ácido acetilsalicílico + Sinvastatina.

Para comprimido revestido de sinvastatina: Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Ácido Acetilsalicílico

Os efeitos dos seguintes medicamentos são intensificados:

Anticoagulantes; corticosteróides (risco de hemorragia gastrintestinal); antiinflamatórios não-esteróides; sulfoniluréias; metotrexato; digoxina; barbitúricos e lítio (concentração plasmática); sulfonamidas e suas associações; ácido valpróico.

Os efeitos dos seguintes medicamentos são reduzidos:

Antagonistas da aldosterona (ex.: espironolactona) e diuréticos de alça; anti-hipertensivos; uricosúricos.

Não é recomendado o uso prolongado e simultâneo de paracetamol, porque aumenta o risco de nefropatia. Os salicilatos deslocam de sua ligação protéica a penicilina, tiroxina, triiodotironina, fenitoína.

Os acidificantes urinários (ácido ascórbico, fosfato sódico ou potássico, cloreto de amônio) dão lugar a maiores concentrações plasmáticas de salicilato, por diminuir sua excreção.

Até em baixas doses, o ácido acetilsalicílico reduz a excreção de ácido úrico. Isto pode gerar crise de gota em pacientes que já apresentem tendência à excreção reduzida de ácido úrico.

Sinvastatina

Interações com o CYP3A4:

A sinvastatina é metabolizada pela isoenzima 3A4 do citocromo P450 mas não exerce atividade inibitória sobre ela; conseqüentemente, não é esperado que afete as concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Inibidores potentes da CYP3A4 (abaixo) aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação da sinvastatina.

• Itraconazol;
• Cetoconazol;
• Eritromicina;
• Claritromicina;
• Inibidores da protease do HIV;
• Nefazodona;
• Ciclosporina.

Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados isoladamente:

O risco de miopatia também é aumentado pelos seguintes medicamentos hipolipemiantes que não são inibidores potentes da CYP3A4, mas que podem causar miopatia quando administrados isoladamente.

• Genfibrozila;
• Outros fibratos (exceto fenofibrato) não há evidência de que o risco de miopatia exceda a soma do risco individual de cada agente quando a sinvastatina e o fenofibrato são administrados concomitantemente;
• Niacina (ácido nicotínico) (>1 g/dia).

Outras interações medicamentosas: 

Amiodarona ou verapamil:

O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de amiodarona ou verapamil com doses mais altas de sinvastatina.

Diltiazem:

Pacientes em tratamento concomitante com diltiazem e sinvastatina na dose de 80 mg apresentaram pequeno aumento do risco de miopatia.

Outras interações: 

O suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis plasmáticos de medicamentos metabolizados por este sistema enzimático. O efeito do consumo típico (um copo de 250 ml diariamente) é mínimo (aumento de 13% nos níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, conforme medido pela área sob a curva de concentração-tempo) e sem importância clínica. Entretanto, quantidades muito grandes (acima de 1 litro diariamente) aumentam significativamente os níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase durante a terapia com a sinvastatina e devem ser evitadas.

Derivados Cumarínicos:

Em dois estudos clínicos, um que envolveu voluntários normais e outro, pacientes hipercolesterolêmicos, a sinvastatina, na dose 20-40 mg/dia, potencializou discretamente o efeito de anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina, expresso como INR (International Normalized Ratio), aumentou em relação aos valores do período basal de 1,7 para 1,8 e de 2,6 para 3,4 nos estudos com voluntários e pacientes, respectivamente.

O tempo de protrombina dos pacientes que estejam tomando anticoagulantes cumarínicos deve ser determinado antes de se iniciar o tratamento com a sinvastatina e sempre que necessário durante a fase inicial do tratamento para assegurar que não ocorra nenhuma alteração significativa. Uma vez estabilizado, o tempo de protrombina poderá ser monitorizado com a periodicidade usualmente recomendada para pacientes em tratamento com anticoagulantes cumarínicos.

O mesmo procedimento deve ser repetido em caso de modificação da dose ou de descontinuação da sinvastatina. A terapia com a sinvastatina não foi associada a sangramento ou alterações do tempo de protrombina em pacientes que não estavam utilizando anticoagulantes.

Ácido acetilsalicílico

Como éster do ácido salicílico, o ácido acetilsalicílico é uma substância com propriedades analgésicas, antipirética, antiinflamatória e antitrombótica. Como mecanismo de ação, promove a inibição da enzima cicloxigenase e, portanto, a inibição da produção de prostaglandinas E2 e prostaciclina I2 e do tromboxano A2.

Nas plaquetas, o principal produto da cicloxigenase é o tromboxano A2, um indutor da agregação plaquetária e potente vasoconstritor. O ácido acetilsalicílico bloqueia a produção do tromboxano A2 a partir da inibição permanente da cicloxigenase plaquetária durante o tempo de vida da plaqueta (7 a 10 dias). O benefício de longo prazo obtido com o ácido acetilsalicílico tem sido atribuído também a outros efeitos, como o aumento da atividade fibrinolítica do plasma e a redução de trombina.

O efeito máximo antitrombótico ocorre quando usado preferencialmente em doses baixas. Estudos referentes às doses de ácido acetilsalicílico e a função plaquetária demonstraram que, para a prevenção de infarto do miocárdio, doses baixas (100 mg ou menos) são suficientes. Foi publicada uma metanálise sobre prevenção primária, demonstrando que o uso de ácido acetilsalicílico reduz significativamente o risco de eventos coronarianos, suplantando o risco de efeitos adversos maiores (sangramentos gastrintestinais ou acidente vascular cerebral).

Um estudo referente aos procedimentos cirúrgicos coronarianos demonstrou uma redução de aproximadamente 50% na oclusão de pontes após cirurgia de revascularização do miocárdio e complicações oclusivas agudas após angioplastia. Um estudo de metanálise, referente à prevenção secundária, demonstrou que o uso diário de 75 a 150 mg de ácido acetilsalicílico reduziu a mortalidade naqueles indivíduos com infarto do miocárdio, angina do peito, doença aterosclerótica cerebral e periférica. A análise de cinco estudos, envolvendo o uso associado do ácido acetilsalisílico e uma estatina, demonstrou uma redução adicional no risco de eventos cardiovasculares nos casos que receberam essa associação, em relação ao uso isolado da estatina.

O ácido acetilsalicílico é convertido em seu principal metabólito, ácido salicílico, durante e após a absorção. O metabolismo é limitado pela capacidade de enzimas hepáticas. A ligação às proteínas plasmáticas é dose-dependente (de 66% a 98% de ácido salicílico). Após altas doses, é detectável nos líquidos cefalorraquiano e sinovial. O ácido salicílico atravessa a barreira placentária e é excretado no leite. Sua meia-vida de eliminação é dose-dependente (2 a 3 horas para baixas doses e 12 horas para doses analgésicas). O ácido salicílico e seus metabólitos são excretados, principalmente, por via renal.

Sinvastatina

A sinvastatina é um agente redutor do colesterol derivado sinteticamente de um produto de fermentação do Aspergillus terreus.

Após a ingestão, sinvastatina, que é uma lactona inativa, é hidrolisado ao β-hidroxiácido correspondente.

Esse é o principal metabólito e é um inibidor da 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, uma enzima que catalisa um passo precoce e limitante da taxa de biossíntese do colesterol.

Estudos clínicos mostram que sinvastatina é altamente eficaz para reduzir as concentrações plasmáticas do colesterol total, do LDL-colesterol, dos triglicérides e do VLDL-colesterol e para aumentar o HDLcolesterol nas formas familiar heterozigótica e não familiar de hipercolesterolemia e na hiperlipidemia mista, quando o colesterol elevado for preocupante e a dieta apenas se mostre insuficiente. Observam-se respostas acentuadas em duas semanas e respostas terapêuticas máximas ocorrem em 4 a 6 semanas. A resposta mantém-se com a continuidade da terapia. Quando a terapia com sinvastatina é interrompida, os níveis de colesterol e lípides voltam aos níveis anteriores ao tratamento.

A forma ativa da sinvastatina é um inibidor específico da HMG-CoA redutase, enzima que catalisa a conversão da HMG-CoA a mevalonato. Em virtude de essa conversão ser um passo inicial da biossíntese do colesterol, não se espera que a terapia com sinvastatina provoque acúmulo de esteróis potencialmente tóxicos. Além disso, a HMG-CoA é também rapidamente metabolizada de volta a acetil-CoA, a qual participa de muitos processos de biossíntese no organismo.

Em estudos com animais, a sinvastatina demonstrou alta seletividade pelo fígado após administração oral, onde atingiu concentrações consideravelmente mais altas do que em tecidos não-alvo. A sinvastatina sofre amplo metabolismo de primeira passagem no fígado, principal local para sua ação, com subseqüente excreção na bile. A exposição sistêmica à forma ativa da sinvastatina em humanos é inferior a 5% da dose oral; destes, 95% estão ligados às proteínas plasmáticas.

No Estudo Escandinavo de Sobrevida com sinvastatina (4S), o efeito do tratamento com sinvastatina na mortalidade por todas as causas foi avaliado em 4.444 pacientes com doença coronariana (DAC) e colesterol total no período basal entre 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) durante um período mediano de 5,4 anos. Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, sinvastatina reduziu em 30% o risco de morte; em 42%, o risco de morte por DAC; e em 37% o risco de infarto do miocárdio não-fatal comprovado no hospital. Além disso, sinvastatina reduziu em 37% o risco de procedimentos para revascularização do miocárdio (bypass da artéria coronariana ou angioplastia coronariana transluminal percutânea). Em pacientes com diabetes melito, o risco de um evento coronariano importante foi reduzido em 55%. Além disso, sinvastatina reduziu significativamente o risco de eventos cerebrovasculares fatais e não fatais (AVC e ataques isquêmicos transitórios) em 28%.

No Estudo de Proteção do Coração – Heart Protection Study (HPS) –, os efeitos do tratamento com sinvastatina durante um período de acompanhamento de 5,3 anos, em média, foram avaliados em 20.536 pacientes com ou sem hiperlipidemia e alto risco de eventos coronarianos, em decorrência de diabetes, antecedentes de acidente vascular cerebral (AVC) ou outra doença cerebrovascular, doença vascular periférica ou doença coronariana. No período basal, 33% apresentavam níveis de LDL inferiores a 116 mg/dl; 25%, entre 116 mg/dl e 135 mg/dl e 42%, superiores a 135 mg/dl.

Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, sinvastatina 40 mg/dia comparado ao placebo reduziu o risco de mortalidade por todas as causas em 13%, em conseqüência da redução de mortes por doença coronariana (18%). Sinvastatina também diminuiu o risco de eventos coronarianos relevantes (um desfecho composto de IM não fatal ou mortes de origem coronariana) em 27%. Sinvastatina reduziu a necessidade de procedimentos de revascularização coronariana (incluindo bypass ou angioplastia coronariana transluminal percutânea) e procedimentos de revascularização periférica e outros procedimentos de revascularização não coronarianos, em 30% e 16%, respectivamente.

Sinvastatina reduziu o risco de AVC em 25%. Além disso, Sinvastatina reduziu o risco de hospitalização por angina em 17%. Os riscos de eventos coronarianos e vasculares relevantes (um desfecho composto que incluiu os eventos coronarianos relevantes, AVC ou procedimentos de revascularização) foram reduzidos em cerca de 25% em pacientes com ou sem doença coronariana, incluindo pacientes com diabetes e pacientes com doença periférica ou cerebrovascular. Além disso, no subgrupo de pacientes com diabetes, sinvastatina reduziu o risco do desenvolvimento de complicações macrovasculares, incluindo procedimentos de revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputação de membros inferiores ou úlceras nas pernas em 21%.

As reduções de risco produzidas por sinvastatina nos eventos relevantes, vasculares e coronarianos, foram evidentes e consistentes independentemente da idade e do sexo do paciente, dos níveis de LDC-C, HDL-C, TG, apolipoproteína A-I ou apolipoproteína B no período basal, da presença ou ausência de hipertensão, dos níveis de creatinina até o limite para inclusão de 2,3 mg/dL, da presença ou ausência de medicações cardiovasculares (aspirina, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA] ou bloqueadores dos canais de cálcio) no período basal, de tabagismo, de ingestão de álcool ou de obesidade. Ao final de 5 anos, 32% dos pacientes no grupo placebo estavam tomando uma vastatina (fora do protocolo do estudo); portanto, as reduções de risco observadas subestimam o real efeito da sinvastatina.

Em estudo clínico multicêntrico, controlado com placebo, que utilizou angiografia coronariana quantitativa e envolveu 404 pacientes, sinvastatina retardou a progressão da aterosclerose coronariana e reduziu o desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais, ao passo que as lesões ateroscleróticas coronarianas pioraram de forma constante ao longo de um período de 4 anos em pacientes que receberam tratamento-padrão. As análises de subgrupo de dois estudos que incluíram 147 pacientes com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson) demonstraram que 20 a 80 mg/dia de sinvastatina reduziu os níveis de triglicérides em 21% a 39% (placebo: 11% a 13%), de LDL-colesterol em 23% a 35% (placebo: +1% a +3%) e do colesterol não HDL, em 26% a 43% (placebo: +1% a +3%) e aumentou o HDL-C em 9% a 14% (placebo: 3%).

Em outra análise de subgrupo de sete pacientes com disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson), 80 mg/dia de sinvastatina reduziu os níveis de LDL-C, inclusive das lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) em 51% (placebo: 8%) e de VLDL-colesterol + IDL em 60% (placebo: 4%).

O suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis plasmáticos de medicamentos metabolizados por este sistema enzimático. O efeito do consumo típico (um copo de 250 ml diariamente) é mínimo (aumento de 13% nos níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, conforme medido pela área sob a curva de concentração-tempo) e sem importância clínica.

Entretanto, quantidades muito grandes (acima de 1 litro diariamente) aumentam significativamente os níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA redutase durante a terapia com a sinvastatina e devem ser evitadas.