Braftovi 50mg, caixa com 28 cápsulas duras

Não tome o Braftovi^® se você tem alergia ao encorafenibe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Engula as cápsulas inteiras com água. O Braftovi^® pode ser tomado com a comida ou entre as refeições.

Se você está enjoado

Se você vomitar a qualquer momento após tomar o Braftovi^®, não tome uma dose adicional. Tome a dose seguinte conforme programado.

Se você parar de tomar o Braftovi^®

É importante tomar o Braftovi^® pelo tempo que o seu médico prescreveu. Não pare de tomar este medicamento a menos que o seu médico lhe diga para fazer isso.

Se você ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

O quanto tomar

Sempre tome este medicamento de acordo com as orientações do seu médico ou farmacêutico. Se tiver dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Para o tratamento do Melanoma

A dose recomendada de Braftovi^® é de 6 cápsulas de 75 mg uma vez ao dia (correspondendo a uma dose diária de 450 mg). Você também receberá tratamento com um outro medicamento, o Mektovi^®.

Para tratamento de câncer de intestino grosso

A dose recomendada de Braftovi^® para tratar o câncer do intestino grosso é de 4 cápsulas de 75 mg uma vez ao dia (correspondendo a uma dose diária de 300 mg). Você também receberá tratamento com outro medicamento cetuximabe.

Se a dose for ajustada devido a eventos adversos ou a doenças do fígado, rins ou outras doenças o seu médico poderá prescrever as cápsulas de 50 mg:

• 2 cápsulas se a dose for de 100 mg, 4 cápsulas se a dose for de 200 mg, 6 cápsulas se a dose for de 300 mg. Sempre converse com o seu médico sobre a dose e quantidade de cápsulas a serem tomadas diariamente por você.

Se você tiver problemas no fígado ou nos rins, seu médico pode começar com uma dose menor.

Se você tiver efeitos colaterais graves (como problemas de coração, olhos ou sangramentos), o seu médico poderá diminuir a dose ou interromper o tratamento temporária ou permanentemente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você perder uma dose de Braftovi^®, tome-a assim que se lembrar. Porém, se a dose tiver sido esquecida por mais de 12 horas, pule essa dose e tome a seguinte no horário habitual. Depois, continue tomando as cápsulas nos horários regulares, como de costume.

Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento, o seu médico irá verificar se há a mutação BRAF.

Uma vez que Braftovi^® deve ser usado em combinação com Mektovi^® (binimetinibe) para o tratamento do melanoma, leia atentamente a bula de Mektovi^®, bem como esta bula.

Uma vez que o Braftovi^® deve ser utilizado em combinação com o cetuximabe para o tratamento de câncer do intestino grosso, leia atentamente a bula do cetuximab, bem como esta bula.

Antes de tomar o Braftovi^®, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro, sobre todas as suas condições médicas, especialmente se tiver alguma das condições abaixo:

• Problemas cardíacos, incluindo alteração da atividade elétrica do seu coração (prolongamento do intervalo QT);
• Problemas de sangramento ou se estiver tomando medicamentos que possam causar hemorragia;
• Problemas nos olhos;
• Problemas no fígado ou nos rins.

Informe o seu médico se você já teve um tipo de câncer diferente do melanoma, ou câncer do intestino grosso, pois o Braftovi^® pode piorar certos tipos de câncer.

Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro imediatamente caso você tenha alguma das condições a seguir, enquanto estiver tomando este medicamento:

• Problemas cardíacos: o Braftovi^®, quando tomado junto com o Mektovi^®, pode fazer com que o seu coração não funcione bem, pode alterar a atividade elétrica do seu coração, chamada de "prolongamento do intervalo QT" ou piorar os problemas cardíacos que já existirem. O seu médico verificará se o seu coração está funcionando adequadamente antes e durante o tratamento com estes medicamentos. Se você tiver qualquer sintoma de problemas cardíacos, como sentir tonturas, cansaço, vertigem, falta de ar, se sentir que seu coração está batendo forte, rápido, batendo de forma irregular, ou se tem inchaço nas pernas,fale com o seu médico imediatamente.
• Problemas de sangramento: o Braftovi^®, pode causar problemas graves de sangramento. Se você tiver algum sintoma de problemas hemorrágicos como, por exemplo, tossir sangue, coágulos sanguíneos, vômito com sangue ou com aspecto de "borra de café", fezes vermelhas ou pretas que parecem alcatrão, sangue na urina, dor no estômago (abdominal), sangramento vaginal incomum, fale imediatamente com o seu médico. Se você tiver dor de cabeça, tontura ou fraqueza, também é necessário informar o seu médico.
• Problemas oculares: o Braftovi^®, quando tomado com o Mektovi^®, pode causar problemas graves oculares. Fale imediatamente com o seu médico se você tiver visão turva, perda de visão ou outras alterações na visão (por exemplo, pontos coloridos na sua visão), halo (ver contorno desfocado ao redor dos objetos). O seu médico examinará os seus olhos em busca de problemas com a sua visão enquanto você estiver tomando o Braftovi^®.
• Alterações na pele: o Braftovi^® pode causar outros tipos de câncer de pele, como o carcinoma cutâneo de células escamosas. Novos melanomas também podem ocorrer durante o tratamento com Braftovi^®. O seu médico verificará a sua pele quanto a quaisquer novos tumores antes do tratamento, a cada dois meses durante o tratamento e por até seis meses após você parar de tomar o Braftovi^®. Informe imediatamente o seu médico se detectar alterações na pele durante e após o tratamento, incluindo nova verruga, ferida na pele, inchaço avermelhado que sangra ou não cicatriza, ou alteração na cor ou no tamanho de uma verruga. Além disso, o seu médico precisa verificar se há carcinoma de células escamosas na cabeça, pescoço, boca e glândulas linfáticas, e você fará exames de tomografia regularmente. Esta é uma precaução no caso de um carcinoma de células escamosas se desenvolver dentro do seu corpo. Exames genitais (para mulheres) e anais também são recomendáveis antes e ao final do tratamento.
• Problemas no fígado: o Braftovi^® pode causar anormalidade nos resultados dos testes de sangue relacionados ao funcionamento do seu fígado (aumento dos níveis das enzimas hepáticas). O seu médico realizará testes sanguíneos para verificar o seu fígado antes e durante o tratamento.
• Problemas nos rins: o Braftovi^® pode alterar a atividade dos seus rins (frequentemente testes sanguíneos anormais, mas raramente desidratação e vômitos). O seu médico realizará testes no seu sangue para monitorar os seus rins antes e durante o tratamento. Beba muito líquido durante o tratamento. Informe imediatamente o seu médico se você vomitar e ficar desidratado.

Crianças e adolescentes

O Braftovi^® não é recomendado para crianças e adolescentes menores de 18 anos. Este medicamento não foi estudado em pessoas desta idade.

Gravidez, aleitamento e fertilidade

Gravidez

O Braftovi^® não é recomendado durante a gravidez. Pode causar danos ou defeitos congênitos ao feto.

Se você está grávida, acha que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Se você é uma mulher que pode engravidar, deve usar um método de contracepção confiável enquanto estiver tomando o Braftovi^® e deve continuar o método de contracepção por até um mês após tomar a última dose de Braftovi^®. Medicamentos anticoncepcionais contendo hormônios (como pílulas, injeções, adesivos, implantes e certos dispositivos intra-uterinos (DIUs) que liberam hormônios) podem não funcionar tão bem quanto o esperado enquanto você estiver tomando o Braftovi^®. Você deve usar outro método anticoncepcional confiável, como um método de barreira (por exemplo, preservativo) para que você não engravide enquanto estiver tomando este medicamento. Busque aconselhamento com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Entre em contato com o seu médico imediatamente se ficar grávida enquanto estiver tomando o Braftovi^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

O Braftovi^® não é recomendado durante o aleitamento materno. Não se sabe se o Braftovi^® passa para o leite materno. Se você está amamentando ou planeja amamentar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Fertilidade

O Braftovi^® pode diminuir a contagem de espermatozoides em homens. Isso pode afetar a capacidade de gerar um filho. Converse com o seu médico se isso for uma preocupação para você.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

O Braftovi^® pode afetar a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Evite dirigir ou operar máquinas se tiver algum problema com a sua visão ou se tiver qualquer outro efeito colateral que possa afetar a sua capacidade de fazê-lo enquanto estiver tomando o Braftovi^® . Converse com o seu médico se você não estiver seguro de que possa dirigir.

Sensibilidade à luz solar

Apesar do risco de fototoxicidade ser mínimo com encorafenibe é recomendado usar roupas adequadas para se proteger do sol e sempre aplicar filtro solar antes de sair ao ar livre.

Como todos os medicamentos, o Braftovi^® pode causar reações adversas (efeitos colaterais), embora nem todas as pessoas os apresentem.

Fale imediatamente com o seu médico se você tiver qualquer uma das reações adversas graves descritas a seguir, seja pela primeira vez ou caso piorem:

Reações adversas graves

O Braftovi^® pode causar reações adversas graves.

• Problemas cardíacos: o Braftovi^®, quando tomado com o Mektovi^®, pode afetar o funcionamento do seu coração (diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo); os sinais e sintomas podem incluir:
  • Sentir-se tonto, cansado ou com vertigem.
  • Falta de ar.
  • Sentir seu coração bater mais forte, rápido ou irregularmente.
  • Inchaço nas pernas.
• Problemas oculares: o Braftovi^®, quando tomado com o Mektovi^®, pode causar problemas oculares graves, tais como o extravasamento de líquidos subjacente à retina no olho, levando ao descolamento de diferentes camadas do olho (descolamento do epitélio pigmentar da retina). Entre em contato com o seu médico se você tiver estes sintomas de problemas oculares:
  • Visão turva, perda de visão ou outra alteração na visão (como pontos coloridos na sua visão).
  • Halo (ver o contorno borrado em torno dos objetos).
  • Dor nos olhos, inchaço ou vermelhidão.
• Problemas de sangramento: o Braftovi^® pode causar sérios problemas de sangramento. Informe o seu médico imediatamente se tiver algum sintoma anormal de sangramento, incluindo:
  • Dores de cabeça, tontura ou fraqueza.
  • Tosse com sangue ou coágulo sanguíneo.
  • Vômito contendo sangue ou que se parecem com "borra de café".
  • Fezes vermelhas ou pretas que parecem alcatrão.
  • Presença de sangue na urina.
  • Dor de estômago (abdominal).
  • Sangramento vaginal incomum.
• Problemas musculares: o Braftovi^®, quando tomado com o Mektovi^®, pode causar uma lesão dos músculos (rabdomiólise), que pode levar a danos nos rins e pode ser fatal; os sinais e sintomas podem incluir:
  • Dor muscular, rigidez ou espasmo.
  • Urina escura.
• Outros cânceres de pele: o tratamento com Braftovi^® pode causar um tipo diferente de câncer de pele, como o carcinoma cutâneo de células escamosas. Geralmente, essas alterações na pele estão confinadas a uma pequena área e podem ser removidas com cirurgia, e o tratamento com Braftovi^® (e Mektovi^®) pode ser mantido sem interrupção. Algumas pessoas que tomam Braftovi^® também podem notar o aparecimento de novos melanomas. Esses melanomas, geralmente, são removidos por cirurgia e o tratamento com Braftovi^® (e Mektovi^®) pode ser mantido sem interrupção.

Outras reações adversas

Apesar das reações adversas graves mencionadas acima, as pessoas que tomam o Braftovi^® também podem apresentar outras reações adversas.

Reações adversas quando o Braftovi^® e o Mektovi^® são tomados juntos

Reação muito comum(pode afetar mais de uma a cada 10 pessoas)

• Contagem de células vermelhas sanguíneas reduzida (anemia).
• Problemas com os nervos resultando em dor, perda de sensibilidade ou formigamento nas mãos e pés.
• Dor de cabeça.
• Tontura.
• Sangramento em vários locais do corpo.
• Pressão sanguínea alta.
• Problemas com a sua visão (deficiência visual).
• Dor de estômago.
• Diarreia.
• Vômito.
• Sentir-se enjoado (náusea).
• Constipação.
• Coceira.
• Pele seca.
• Queda ou diminuição de cabelo (alopecia).
• Erupção cutânea de vários tipos.
• Espessamento das camadas externas da pele.
• Dor nas articulações (artralgia).
• Dor muscular, fraqueza ou espasmo.
• Dor nas costas.
• Dor nas extremidades.
• Febre.
• Inchaçonas mãos ou pés (edema periférico), inchaço localizado.
• Fadiga.
• Resultados anormais nos testes sanguíneos para a função hepática..
• Resultados anormais nos testes sanguíneos relacionados à creatinofosfoquinase do sangue, indicando danos ao coração e ao músculo.

Reação comum (pode afetar até uma a cada 10 pessoas)

• Alguns tipos de tumores de pele, como o papiloma cutâneo e o carcinoma basocelular.
• Reações alérgicas que podem incluir inchaço da face e dificuldade para respirar.
• Alterações no sabor das coisas.
• Inflamação do olho (uveite).
• Coágulos de sangue.
• Inflamação do cólon (colite).
• Vermelhidão, rachaduras ou fissuras na pele.
• Inflamação da camada gordurosa sob a pele, os sintomas incluem nódulos da pele sensíveis.
• Erupção da pele com uma área lisa descolorida ou inchaços elevados como acne (dermatite acneiforme).
• Vermelhidão, descamação da pele ou bolhas nas mãos e nos pés (eritrodisestesia palmo- plantar ou síndrome mão-pé).
• Falência renal.
• Resultados anormais no teste renal (elevação da creatinina).
• Resultados anormais no teste sanguíneo para a função do fígado (fosfatase alcalina do sangue).
• Resultados anormais no teste sanguíneo para a função do pâncreas (amilase, lipase).
• Aumento da sensibilidade da pele à luz solar.

Reação incomum (pode afetar até uma a cada 100 pessoas)

• Fraqueza e paralisia dos músculos da face.
• Inflamação do pâncreas (pancreatite) causando dor abdominal intensa.

Quando o Braftovi^® foi usado sozinho nos ensaios clínicos

Se você continuar a usar o Braftovi^® sozinho enquanto o outro medicamento (Mektovi^®) é temporariamente interrompido, com base na decisão do seu médico, você pode apresentar algumas das reações adversas já citadas, porém a frequência pode mudar (aumentar ou diminuir).

Reação muito comum (pode afetar mais de uma a cada 10 pessoas)

• Fadiga.
• Sentir-se enjoado (náusea).
• Vômito.
• Constipação.
• Erupção da pele de vários tipos.
• Vermelhidão, descamação da pele ou bolhas nas mãos e nos pés (eritrodisestesia palmo- plantar ou síndrome mão-pé).
• Espessamento das camadas externas da pele (hiperqueratose).
• Pele seca.
• Coceira.
• Queda ou diminuição de cabelo (alopecia).
• Vermelhidão, rachaduras ou fissuras na pele.
• Escurecimento da pele.
• Perda de apetite.
• Dificuldade para dormir (insônia).
• Dor de cabeça.
• Problemas com os nervos resultando em dor, perda de sensibilidade ou formigamento nas mãos e pés.
• Alteração no sabor das coisas.
• Dor nas articulações (artralgia).
• Dor muscular, espasmo ou fraqueza.
• Dor nas extremidades.
• Dor nas costas.
• Febre.
• Alguns tipos de tumores benignos da pele, como nevo melanocítico e papiloma cutâneo.
• Resultados anormais nos testes sanguíneos relacionados ao fígado.

Reação comum (pode afetar até uma a cada 10 pessoas)

• Reações alérgicas que podem incluir inchaço da face e dificuldade para respirar.
• Fraqueza e paralisia dos músculos da face.
• Batimento cardíaco acelerado.
• Erupção da pele com uma área lisa descolorida ou inchaços elevados como acne (dermatite acneiforme).
• Descamação ou pele escamosa.
• Inflamação das articulações (artite).
• Falência renal.
• Resultados anormais no teste renal (elevação da creatinina).
• Aumento da sensibilidade da pele à luz solar.
• Resultado anormal no teste sanguíneo para a função do pâncreas (lipase).

Reação incomum (pode afetar até uma a cada 100 pessoas)

• Tipos de câncer de pele, como o carcinoma basocelular.
• Inflamação do olho (uveíte).
• Inflamação do pâncreas (pancreatite), causando dor abdominal intensa.
• Resultado anormal no teste sanguíneo para a função do pâncreas (amilase).

Reações adversas quando o Braftovi^® e o cetuximabe são tomados juntos

Reação muito comum (pode afetar mais de uma a cada 10 pessoas)

• Novas topeiras chamadas “nevo melanocítico”.
• Perda do apetite.
• Dificuldade para dormir (insônia).
• Problemas com os nervos resultando em dor, perda de sensibilidade ou formigamento nas mãos e pés.
• Dor de cabeça.
• Sangramento em várias partes do corpo.
• Diarreia.
• Dor de estômago.
• Náusea.
• Vômito.
• Constipação.
• Erupção da pele com uma área lisa descolorida ou inchaços elevados como acne (dermatite acneiforme).
• Vários tipos de erupção de pele.
• Pele seca.
• Coceira.
• Dor nas articulações (artralgia) e dor muscular e/ou nos ossos (dor musculoesqueletica).
• Dor muscular,fraqueza ou espasmo.
• Dor nas extremidades.
• Dor nas costas.
• Fadiga.
• Febre.

Reação comum (pode afetar até uma a cada 10 pessoas)

• Alguns tipos de tumores da pele, como papiloma cutâneo.
• Reações alérgicas que podem incluir inchaço da face e dificuldade para respirar.
• Tontura.
• Alteração no sabor das coisas.
• Batimento cardíaco acelerado.
• Escurecimento da pele.
• Vermelhidão, descamação da pele ou bolhas nas mãos e nos pés (eritrodisestesia palmo- plantar ou síndrome mão-pé).
• Espessamento das camadas externas da pele (hiperceratose).
• Vermelhidão, rachaduras ou fissuras na pele.
• Queda ou diminuiçãode cabelo (alopecia).
• Falência renal.
• Resultados anormais no teste renal (elevação da creatinina).
• Resultado anormal no teste sanguíneo para a função do fígado.

Reação incomum (pode afetar até uma a cada 100 pessoas)

• Alguns tipos de câncer de pele, como o carcinoma basocelular.
• Inflamação do pâncreas (pancreatitis) causando grave dor abdominal.
• Descamação de pele.
• Resultado anormal no teste sanguíneo para a função do pâncreas (amilase, lipase).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsula dura

• 50 mg em blister contendo 28 cápsulas duras (7 blisters com 4 cápsulas cada).
• 75 mg em blister contendo 42 cápsulas duras (7 blisters com 6 cápsulas cada).

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cuidado: agente fototóxico.

Cada cápsula dura de Braftovi^® 50 mg contém:

50 mg de encorafenibe.

Excipientes: conteúdo da cápsula: copovidona, poloxâmero, celulose microcristalina, ácido succínico, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio.
Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto.
Tinta de impressão: goma-laca, óxido de ferro preto, propilenoglicol.

Cada cápsula dura de Braftovi^® 75 mg contém:

75 mg de encorafenibe.

Excipientes: conteúdo da cápsula: copovidona, poloxâmero, celulose microcristalina, ácido succínico, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio.
Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto.
Tinta de impressão: goma-laca, óxido de ferro preto, propilenoglicol.

Se você tomar mais cápsulas do que deveria, entre em contato com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro imediatamente. Os efeitos colaterais do Braftovi^®, como náuseas, vômitos, desidratação e visão turva, podem aparecer ou piorar. Se possível, mostre ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro esta bula e a embalagem deste medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800-722-6001 se você precisar de mais orientações.

Alguns medicamentos podem afetar o funcionamento do Braftovi^® ou aumentar as chances de você ter efeitos colaterais.

Em particular, informe o seu médico se estiver tomando algo desta lista ou qualquer outro medicamento:

• Alguns medicamentos para tratar infecções fúngicas (como itraconazol, posaconazol, fluconazol);
• Alguns medicamentos para tratar infecções bacterianas (tais como rifampicina, claritromicina, telitromicina, eritromicina, penicilina);
• Medicamentos tipicamente usados para tratar epilepsia (convulsões) (tais como fenitoína, carbamazepina);
• Medicamentos normalmente usados para tratar câncer (como o metotrexato, o imatinibe);
• Medicamentos normalmente usados para tratar o colesterol elevado (comorosuvastatina, atorvastatina);
• Um tratamento à base de plantas para a depressão: erva de São João;
• Alguns medicamentos para o tratamento de HIV, como o ritonavir, amprenavir, raltegravir, dolutegravir;
• Medicamentos anticoncepcionais contendo hormônios;
• Medicamentos normalmente usados no tratamento de pressão arterial alta (como diltiazem, bosentano, furosemida);
• Um medicamento usado para tratar o batimento cardíaco irregular: amiodarona.

O Braftovi^® com comida e líquidos

Não tome suco de toranja (grapefruit) durante o tratamento com Braftovi^®. Isso porque esta fruta pode aumentar os efeitos colaterais do Braftovi^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínica

Melanoma Irressecável ou Metastático com mutação BRAF V600

A segurança e a eficácia do encorafenibe em combinação com o binimetinibe foram avaliadas em um estudo Fase III, randomizado (1:1:1), ativo-controlado, aberto, multicêntrico de 2 partes, em pacientes com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600E ou V600K (Estudo CMEK162B2301), detectada por um teste para mutação BRAF. Os pacientes possuíam melanoma primário cutâneo ou primário desconhecido confirmado histologicamente, porém aqueles que apresentavam melanoma uveal ou mucoso foram excluídos. Os pacientes foram autorizados a receber terapia prévia adjuvante e uma linha prévia de imunoterapia para doença irresecável localmente avançada ou metastática. O tratamento prévio com inibidores de BRAF/MEK não foi permitido.

Estudo CMEK162B2301, parte 1

Na parte 1, os pacientes do estudo foram randomizados para receber a combinação de encorafenibe 450 mg via oral diariamente e binimetinibe 45 mg via oral duas vezes ao dia (Combo 450, n=192), encorafenibe 300 mg via oral diariamente (Enco 300, n=194), ou vemurafenibe 960 mg via oral duas vezes ao dia (Vem, n=191). O tratamento se manteve contínuo até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pela classificação do Comitê Conjunto Americano para Estadiamento do Câncer (AJCC, do inglês American Joint Committee on Cancer) (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c), escala de desempenho ECOG, do inglês Eastern Cooperative Oncology Group (0 versus 1) e imunoterapia prévia para doença irresecável ou metastática (sim versus não).

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (PFS, do inglês progression free survival) do Combo 450 em comparação com o vemurafenibe, conforme avaliado por um comitê de revisão independente cego (BIRC, do inglês blinded independent review committee). A PFS avaliada pelos investigadores (avaliação do investigador) foi uma análise de apoio. Um desfecho secundário adicional incluiu a PFS do Combo 450 em comparação com o Enco 300. Outras comparações secundárias de eficácia entre o Combo 450 e o vemurafenibe ou o Enco 300 incluíram a sobrevida global (OS, do inglês overall response rate), taxa de resposta objetiva (ORR, do inglês overall response rate), duração da resposta (DoR, do inglês duration of response) e taxa de controle de doença (DCR, do inglês, disease control rate) avaliadas pelo BIRC e pela avaliação do investigador.

A mediana de idade dos pacientes foi de 56 anos (variação de 20-89 anos), 58% eram do sexo masculino, 90% eram caucasianos e 72% tinham status de desempenho (ECOG) 0 no basal. A maioria dos pacientes tinha doença metastática (95%) e estágio IVM1c (64%); 27% apresentavam desidrogenase láctica (DHL) elevada, 45% tinham pelo menos 3 órgãos envolvidos no basal e 3,5% tinham metástases cerebrais. Vinte e sete pacientes (5%) receberam previamente inibidores de ponto de verificação (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumabe) (8 pacientes no grupo Combo 450 (4%), 7 no braço do vemurafenibe (4%); 12 no braço do Enco 300mg (6%), incluindo 22 pacientes no estado metastático (6 pacientes no braço do Combo 450, 5 pacientes no braço vemurafenibe, 11 no braço Enco 300) e 5 pacientes cenário da adjuvância (2 no braço do Combo 450, 2 no braço vemurafenibe, 1 paciente no braço Enco 300).

A mediana de duração de exposição foi de 11,7 meses em pacientes tratados com Combo 450, 7,1 meses no braço Enco 300 e 6,2 meses em pacientes tratados com vemurafenibe. A mediana da intensidade da dose relativa (RDI do inglês, median relative dose intensity) para o Combo 450 foi de 100% para o encorafenibe e 99,6% para o binimetinibe; 86,2% para o Enco 300 e 94,5% para o vemurafenibe.

A parte 1 do estudo CMEK162B2301 demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS nos pacientes tratados com Combo 450 em comparação com os pacientes tratados com vemurafenibe. A Tabela 1 e a Figura 1 resumem a PFS e outros resultados de eficácia baseados na revisão central dos dados por um comitê cego independente de radiologia.

Os resultados de eficácia baseados na avaliação do investigador foram consistentes com a avaliação central independente (BIRC). Análises não estratificadas de subgrupos demonstraram pontos de estimativas a favor do Combo 450, incluindo DHL basal, status de desempenho ECOG e estágio por AJCC.

Tabela 1: Estudo CMEK162B2301, parte 1: Sobrevida Livre de Progressão e resultados confirmados de resposta global pelo BIRC (revisão central independente)

	Encorafenibe + binimetinibe N=192 (Combo450)	Encorafenibe N=194 (Enco300)	Vemurafenibe N=191 (Vem)
Data de corte: 19 de maio de 2016
PFS (análise primária)
Número de eventos (doença progressiva (DP) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Mediana, meses (IC 95%)	14,9 (11,0, 18,5)	9,6 (7,5, 14,8)	7,3 (5,6, 8,2)
Razão de Risco (Hazard ratio) (IC 95%) (vs Vem) valor-p (log-rank estratificado)b	0.54 (0.41, 0.71) <0.001
Razão de Risco (Hazard ratio) (IC 95%) (vs Vem) valor-p nominal		0,68 (0,52, 0,90) 0,007
Razão de Risco (Hazard ratio) (IC 95%) (vs Enco300) valor-p (log-rank estratificado)b	0,75 (0,56, 1,00) 0,051
Respostas gerais confirmadas
Taxa de respostas gerais, n (%) (IC 95%)	121 (63,0) (55,8, 69,9)	98 (50,5) (43,3, 57,8)	77 (40,3) (33,3, 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%) (IC 95%)	177 (92,2) (87,4, 95,6)	163 (84,0) (78,1, 88,9)	156 (81,7) (75,4, 86,9)
Duração da resposta
Mediana, meses (IC 95%)	16,6 (12,2, 20,4)	14,9 (11,1, NE)	12,3 (6,9, 16,9)
Análise atualizada, data de corte: 07 de novembro de 2017
PFS
Número de eventos (doença progressiva) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Mediana, meses (IC 95%)	14,9 (11,0, 20,2)	9,6 (7,4, 14,8)	7,3 (5,6, 7,9)
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Vem) valor-p nominal	0,51 (0,39, 0,67) <0,001
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Vem) valor-p nominal		0,68 (0,52, 0,88) 0,0038
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Enco300) valor-p nominal	0,77 (0,59, 1,00) 0,0498

IC: intervalo de confiança; resposta completa (CR do inglês complete response); doença estável (SD, do inglês stable disease), taxa de controle de doença (DCR, do inglês disease control rate) = (CR+PR+SD+PD), aplica-se apenas a pacientes sem uma lesão alvo que não atingiu CR ou tem PD); NE: não estimável; PFS: sobrevida livre de progressão; resposta parcial (PR, do inglês parcial response); Vem: vemurafenibe.
^a Razão de Risco (HR, do inglês hazard ratio) baseado em um modelo de risco proporcional estratificado de Cox.
^b Valor-p long-rank (2 lados).

Figura 1 Estudo CMEK162B2301, parte 1: Gráfico de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão por revisão central independente (data de corte: 19 de maio de 2016)

A análise preliminar da OS do Estudo CMEK162B2301 parte 1, (data de corte 07 de novembro de 2017) demonstrou aumento estatisticamente significante na OS para o Combo 450 em comparação com o vemurafenibe (vide Tabela 2 e Figura 2).

Uma proporção similar de pacientes em cada grupo recebeu tratamento subsequente com inibidores de ponto de verificação, principalmente pembrolizumabe, nivolumabe e ipilimumabe (34,4% do braço do Combo 450, 36,1% do braço do encorafenibe, 39,8% do braço do vemurafenibe).

Tabela 2: Estudo CMEK162B2301, parte 1: Resultados preliminares de Sobrevida Global (data de corte: 07 de novembro de 2017)

	Encorafenibe + binimetinibe N=192 (Combo 450)	Encorafenibe N=194 (Enco 300)	Vemurafenibe N=191 (Vem)
OS
Número de evento (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Mediana, meses (IC 95%)	33,6 (24,4, 39,2)	23,5 (19,6, 33,6)	16,9 (14,0, 24,5)
Sobrevida aos 12 meses (IC 95%)	75,5% (68,8, 81,0)	74,6% (67,6, 80,3)	63,1% (55,7, 69,6)
Sobrevida aos 24 meses (IC 95%)	57,6% (50,3, 64,3)	49,1% (41,5, 56,2)	43,2% (35,9, 50,2)
Razão de risco (Hazard Ratio) (IC 95% CI) (vs Vem) valor-p (log-rank estratificado)	0,61 (0,47, 0,79) <0,0001
Razão de risco (Hazard Ratio) (IC 95% CI) (vs Enco300) valor-p (log-rank estratificado)	0,81 (0,61,1,06) 0,061

Figura 2 Estudo CMEK162B2301, parte 1: Gráfico de Kaplan-Meier dos resultados preliminares de Sobrevida Global (data de corte: 07 de novembro de 2017)

Qualidade de Vida (QoL, do inglês quality of life)) (data de corte: 19 de maio de 2016)

Para explorar as medidas de qualidade vida relacionadas à saúde, status funcional, sintomas do melanoma, reações adversas relacionadas ao tratamento e os resultados relatados pelos pacientes (PRO, do inglês patient response outcomes), foram utilizados a Avaliação Funcional para Terapia de Câncer - Melanoma (FACT-M - Functional Assessment of Cancer Therapy Melanoma), o Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30 - European Organisation for Research and Treatment of Cancer's core quality of life questionnaire) e o exame EuroQoL-5dimensões- 5níveis (EQ-5D-5L). Uma deterioração definitiva de 10% no FACT-M e no EORTC QLQ-C30 foi significativamente retardada nos pacientes tratados com Combo450 em relação a outros tratamentos. A mediana do tempo para a deterioração definitiva de 10% na escala FACT-M não foi atingida no braço do Combo 450 e foi de 22,1 meses (IC 95%: 15.2, NE) no braço do vemurafenibe com um HR para a diferença de 0.46 (IC 95%: 0.29, 0.72). A análise do tempo para deterioração definitiva de 10% na escala EORTC QLQ-C30 forneceu resultados semelhantes.

Os pacientes que receberam o Combo 450 não relataram mudança ou ligeira melhora na variação média em relação à pontuação basal da escala EQ-5D-5L em todas as consultas, enquanto os que receberam vemurafenibe ou encorafenibe referiram piora em todas as visitas (com diferenças estatisticamente significativas). Uma avaliação de mudança ao longo do tempo na pontuação acarretou a mesma tendência para o EORTC QLQ-C30 e em todas as visitas para o FACT-M.

Estudo CMEK162B2301, parte 2

A parte 2 do estudo CMEK162B2301 foi designada para avaliar a contribuição do binimetinibe para a combinação de encorafenibe e binimetinibe.

A PFS para o encorafenibe 300 mg via oral diariamente utilizada em combinação com o binimetinibe 45 mg via oral duas vezes ao dia (Combo 300, n=258) foi comparada com a PFS para o Enco 300 (n=280, incluindo 194 pacientes da parte 1 e 86 pacientes da parte 2). A inclusão na parte 2 iniciou após todos os pacientes da parte 1 serem randomizados.

Dados preliminares da parte 2, na data de corte de 09 de novembro de 2016, demonstraram a contribuição do binimetinibe com estimativa de mediana de PFS de 12,9 meses (IC 95%: 10.1, 14.0) para o Combo 300 em comparação com 9,2 meses (IC 95%: 7.4, 11.0) para o Enco 300 (partes 1 e 2) por revisão central independente (BIRC). Resultados similares foram observados pela avaliação do investigador.

A ORR confirmada por BIRC foi de 65,9% (IC 95%: 59.8, 71.1) para o Combo 300 e 50,4% (IC 95%: 44.3, 56.4) para o Enco 300 (partes 1 e 2). A mediana de DoR para respostas confirmadas pelo BIRC foi de 12,7 meses [IC 95%: 9.3, 15.1] para o Combo 300 e 12,9 meses [IC 95%: 8.9, 15.5] para o Enco 300. A mediana da duração do tratamento foi mais longa para o Combo 300 versus Enco 300, 52,1 semanas versus 31,5 semanas.

Eletrofisiologia Cardíaca

Na análise de segurança de estudos agrupados, a incidência de novo prolongamento de QTc>500ms foi de 0,7% (2/268) no grupo encorafenibe 450mg mais binimetinibe e de 2,5% (5/203) no grupo encorafenibe como agente único. O prolongamento de Qtc>60ms comparado aos valores do pré-tratamento foi observado em 4,9% (13/268) dos pacientes no grupo encorafenibe mais binimetinibe e em 3,4% (7/204) no grupo encorafenibe como agente único.

Câncer Coltroetal Metastático com Mutação BRAF V600E - Estudo ARRAY-818-302

Encorafenibe em associação com cetuximabe foi avaliado num ensaio multicêntrico, randomizado, aberto e controlado com comparador ativo (ARRAY 818-302, BEACON CRC). Os pacientes elegíveis deveriam apresentar câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E que tivessem progredido após 1 ou 2 regimes prévios. Os pacientes incluídos foram elegíveis para receber cetuximabe conforme localmente aprovado em relação ao status mutacional do gene RAS. Foi proibida a utilização prévia de inibidores RAF, inibidores MEK ou inibidores EGFR. A randomização foi estratificada pelo status de desempenho (ECOG), utilização prévia de irinotecano e formulação de cetuximabe.

Um total de 665 pacientes (1:1:1) foram randomizados para receber encorafenibe, 300 mg, por via oral, uma vez ao dia, em associação a cetuximabe na dose aprovada em bula (n=220), no grupo dupleto, ou encorafenibe, 300 mg, por via oral, uma vez ao dia, em associação com binimetinibe, 45 mg, por via oral, duas vezes ao dia e cetuximabe na dose aprovada em bula (n=224), no grupo tripleto ou irinotecano mais cetuximabe ou irinotecano/5- fluorouracilo/ácido folínico (FOLFIRI) com cetuximabe, n= 221), no grupo controle. O tratamento foi mantido até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os desfechos de eficácia avaliados incluíram a sobrevivência global (OS) e a taxa de resposta global (ORR) avaliadas por um BIRC, comparando encorafenibe 300 mg em associação a cetuximabe versus o grupo controle. As outras medidas de eficácia encontram-se resumidas na Tabela 3 abaixo.

A idade mediana dos pacientes foi de 61 anos (intervalo 26-91), 47% eram do sexo masculino e 83% caucasianos. Cinquenta e um porcento dos pacientes apresentavam um status de desempenho ECOG na linha basal de 0, 51% e haviam recebido irinotecano previamente; 46,8% dos pacientes tinham pelo menos 3 órgãos com envolvimento tumoral no basal.

A duração mediana da exposição foi de 3,2 meses nos pacientes tratados com encorafenibe 300 mg em associação com cetuximabe e 1,4 meses nos pacientes tratados com irinotecano/cetuximabe ou FOLFIRI/cetuximabe (braço controle). Nos pacientes tratados com a associação de encorafenibe 300 mg e cetuximabe, a mediana da intensidade da dose relativa (RDI) foi de 98% para encorafenibe e de 93,5% para cetuximabe. No braço controle, a mediana da RDI foi de 85,4% para cetuximabe, 75,7% para irinotecano e no subgrupo de pacientes que receberam ácido folínico e 5-FU, a mediana da RDI foi de 75,2% e 75%, respetivamente.

O grupo dupleto de encorafenibe 300 mg em associação com cetuximabe demonstrou uma melhora estatisticamente significativa da OS, da ORR e da PFS em comparação ao controle. Os resultados de eficácia encontram-se resumidos na Tabela 3 e nas Figuras 3 e 4.

Os resultados de eficácia com base na avaliação do investigador foram consistentes com a avaliação do comitê central independente.

Tabela 3: Estudo ARRAY-818-302: Resultados de Eficácia

	Encorafenibe com cetuximabe	Irinotecano com cetuximabe ou FOLFIRI com cetuximabe (Controle)
Data de corte: 11 de feveireiro de 2019 (Análise primária)
OS
Número de pacientesa	220	221
Número de eventos (%)	93 (42,3)	114 (51,6)
Mediana, meses (IC 95%)	8,4 (7,5-11,0)	5,4 (4,8; 6,6)
HR (IC 95%)b,c (vs. controle) Valor pb,c	0,60 (0,41-0,88) 0,0002
Mediana da duração do seguimento, meses (IC 95%)	7,6 (6,4; 9,20)	7,2 (6,1; 8,1)
TRO (por BIRC)
Número de pacientese	113	107
TRO n (%) (IC 95%)f	23 (20,4) (13,4; 29,0)	2 (1,9) (0,2; 6,6)
Valor pb,d,g	<0,0001
CR, n (%)	6 (5,3)	0
PR, n (%)	17 (15,0)	2 (1,9)
SD, n (%)	57 (50,4)	26 (24,3)
DCR, n (%) (IC 95%)f	84 (74,3) (65,3; 82,1)	33 (30,8) (22,3; 40,5)
PFS (por BIRC)
Número de pacientesa	220	221
Número de acontecimentos (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
PFS mediana, meses (IC 95%)	4,2 (3,7; 5,4)	1,5 (1,5; 1,7)
HR (IC 95%)b,c Valor pb,d	0,40 (0,30; 0,55) < 0,0001
Análise atualizada, data de corte: 15 de agosto de 2019
OS
Número de pacientesa	220	221
Número de eventos (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Mediana, meses (IC 95%)	9,3 (8,0; 11,3)	5,9 (5,1; 7,1)
HR (IC 95%)b (vs. controle) Valor pb,d,h	0,61 (0,48; 0,77) < 0,0001
Mediana da duração do seguimento, meses (IC 95%)	12,3 (11,1; 14,1)	12,9 (10,9; 14,6)
TRO (por BIRC)
Número de pacientesa	220	221
TRO n (%) (IC 95%)f	43 (19,5) (14,5; 25,4)	4 (1,8) (0,5; 4,6)
Valor pb,d,g,h	<0,0001
CR, n (%)	7 (3,2)	0
PR, n (%)	36 (16,4)	4 (1,8)
SD, n (%)	117 (53,2)	59 (26,7)
DCR, n (%) (IC 95%)f	167 (75,9) (69,7; 81,4)	69 (31,2) (25,2; 37,8)
PFS (por BIRC)
Número de pacientesa	220	221
Número de acontecimentos (%)	167 (75,9)	147 (66,5)
PFS mediana, meses (IC 95%)	4,3 (4,1; 5,5)	1,5 (1,5; 1,9)
HR (IC 95%)b Valor pb,d,h	0,44 (0,35; 0,55) < 0,0001

IC: intervalo de confiança; resposta completa (CR do inglês complete response); doença estável (SD, do inglês stable disease), taxa de controle de doença (DCR, do inglês disease control rate) = (CR+PR+SD+PD), aplica-se apenas a pacientes sem uma lesão alvo que não atingiu CR ou tem PD); NE: não estimável; PFS: sobrevida livre de progressão; resposta parcial (PR, do inglês parcial response); Vem: vemurafenibe.
^a Fase 3, randomizado, Conjunto de Análise Completo.
^b Estratificado por Índice de Desempenho ECOG, formulação de cetuximabe, e uso prévio de irinotecano no momento da randomização.
^c IC repetido derivado usando os limites de Lan DeMets O’Brien-Fleming associados à fração de informação observada na análise interina.
^d Unilateral e Entre os primeiros 331 pacientes randomizados.
^f Método de Clopper-Pearson.
^g Teste Cochran Mantel-Haenszel.
^h Valor p nominal.

Figura 3: Estudo ARRAY-818-302: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global (data de corte: 11 de fevereiro de 2019)

Figura 4: Estudo ARRAY-818-302: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global (data de corte: 15 de agosto de 2019)

Eletrofisiologia Cardíaca

Na análise de segurança do conjunto de segurança de Fase 3 (ARRAY-818-302) na indicação CCRm, a incidência de novo prolongamento do QTcF >500 ms foi de 3,2% (7/216) e o prolongamento QTcF >60 ms em comparação com os valores pré-tratamento foi observado em 8,8% (19/216) dos pacientes do braço encorafenibe + cetuximabe.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com encorafenibe em um ou mais subgrupos da população pediátrica no melanoma.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com encorafenibe em todos os sub-grupos da população pediátrica no carcinoma colorretal.

Referências Bibliográticas

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(5):603-615. doi:10.1016/S1470-2045(18)30142-6;
2. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Oct;19(10):1315-1327.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico, inibidor de cinase de proteína, código ATC: L01XE46.

Mecanismo de ação

O encorafenibe é uma pequena molécula, inibidora potente e altamente seletiva da cinase RAF por competição com o ATP.

A metade da concentração inibitória máxima (CI50) do encorafenibe contra as enzimas BRAF V600E, BRAF e CRAF foi determinada como sendo 0.35, 0.47 e 0.30 nM, respectivamente. A meia-vida da dissociação do encorafenibe foi >30 horas e resultou em inibição prolongada de pERK. O encorafenibe suprime a via RAF/MEK/ERK em células tumorais que expressam várias formas mutadas de cinase BRAF (V600E, D e K). Especificamente, o encorafenibe inibe in vitro e in vivo o crescimento de células de melanoma com mutação BRAF V600E, D e K. O encorafenibe não inibe a sinalização RAF/MEK/ERK em células que expressam BRAF do tipo selvagem.

Combinação com binimetinibe

O encorafenibe e o binimetinibe (um inibidor de MEK) inibem a via MAPK, resultando em alta atividade anti-tumoral.

Adicionalmente, a combinação de encorafenibe e binimetinibe preveniu o aparecimento de resistência in vivo nos xenoenxertos de melanoma humano com mutação BRAF V600E.

Associação com cetuximabe

Um dos principais mecanismos de resistência de pacientes com CCRm com mutação BRAF, em relação aos inibidores RAF, tem sido a identificação da reativação do EGFR com desvio da transdução de sinal via BRAF. As associações de um inibidor BRAF, por exemplo, encorafenibe, e agentes dirigidos ao EGFR, por exemplo, cetuximabe, têm demonstrado uma melhora da eficácia anti-tumoral em modelos não clínicos.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do encorafenibe foi estudada em indivíduos saudáveis e em pacientes com tumores sólidos, incluindo melanoma avançado e irressecável ou metastático, portador de mutação BRAF V600E ou K e em pacientes adultos com câncer colorretal metastático com uma mutação BRAF V600E. A farmacocinética do encorafenibe demonstrou ter dose aproximada linear após doses únicas e múltiplas. Após a repetição de dose uma vez ao dia, as condições de estabilidade foram atingidas em 15 dias. A taxa de acumulação de, aproximadamente, 0,5 é, provavelmente, devida à indução automática do CYP3A4. A variabilidade inter- indivíduos (CV%) da aera sobre a curva (AUC, do inglês área under curve) varia entre 12,3% e 68,9%.

Absorção

Após a administração oral, o encorafenibe é rapidamente absorvido com um Tmax médio de 1,5 a 2 horas. Em seguida a uma dose oral única de 100 mg [¹⁴C] de encorafenibe em indivíduos saudáveis, pelo menos 86% da dose de encorafenibe é absorvida. A administração de uma dose única de 100 mg de encorafenibe com uma refeição rica em gordura e elevado teor calórico diminuiu a Cmax em 36%, enquanto a AUC permaneceu inalterada. Um estudo de interação medicamentosa em indivíduos saudáveis indicou que a extensão da exposição do encorafenibe não foi alterada na presença de um agente que altere o pH gástrico (rabeprazol).

Distribuição

O encorafenibe é moderadamente (86,1%) ligado a proteínas plasmáticas humanas in vitro. Após uma dose oral única de 100 mg [14C] de encorafenibe em indivíduos saudáveis, a média do desvio padrão (SD, do inglês standard deviation) da relação entre a concentração sanguínea e a plasmática é de 0,58 (0,02) e a média (CV%) do volume aparente de distribuição (Vz/F) do encorafenibe é de 226 L (32,7%).

Biotransformação

O metabolismo é a principal via de depuração do encorafenibe (aproximadamente 88% da dose radioativa recuperada), após uma dose oral única de 100 mg [¹⁴C]. A reação de biotransformação predominante do encorafenibe foi a N-desalquilação. Outras vias metabólicas envolvem hidroxilação, hidrólise carbamato, glucuronidação indireta e formação de glicose conjugada.

Eliminação

Após uma dose oral única de 100 mg [¹⁴C] de encorafenibe em indivíduos saudáveis, a radioatividade foi eliminada igualmente tanto nas fezes como na urina (média de 47,2%). Na urina, 1,8% da radioatividade foi eliminada com encorafenibe. A depuração aparente (CL/F) média (CV%) do encorafenibe foi de 27,9 L/h (9,15%). A mediana (variação) da meia-vida terminal do encorafenibe foi de 6,32h (3,74 a 8,09h).

Interações medicamentosas

Efeito da enzima CYP no encorafenibe

O encorafenibe é metabolizado pela CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6. In vitro, previa-se que a CYP3A4 fosse a principal enzima que contribui para a depuração oxidativa total do encorafenibe em microssomas hepáticos humanos (~83,3%), seguido por CYP2C19 e CYP2D6 (~16,0% e 0,71%, respectivamente).

Efeito do encorafenibe nos substratos de CYP

Experimentos in vitro indicam que o encorafenibe é um inibidor reversível relativamente potente de UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4/5, bem como um inibidor tempo dependente de CYP3A4. O encorafenibe induziu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 em hepatócitos primários humanos. Simulações de 450 mg de encorafenibe coadministrado com sonda dos substratos para CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 nos dias 1 e 15 indicaram que não são esperadas interações clinicamente relevantes. Para a coadministração com substratos de CYP3A4 e UGT1A1, que são submetidos à extração intestinal, espera-se uma interação menor a moderada. Embora o binimetinibe seja um substrato de UGT1A1, ele não é submetido à extração intestinal e, portanto, não é esperado nenhuma interação medicamentosa com o encorafenibe.

Efeito dos transportadores no encorafenibe

Constatou-se que o encorafenibe é um substrato de transportadores de glicoproteína P (P-gp). É improvável que a inibição da P-gp resulte em um aumento clinicamente relevante nas concentrações de encorafenibe, uma vez que este exibe uma elevada permeabilidade intrínseca. O envolvimento de diversas famílias de transportadores de captação (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 e OATPB1) foi investigado in vitro utilizando inibidores de transportadores relevantes. Os dados sugerem que os transportadores de captação hepática não estão envolvidos na distribuição do encorafenibe nos hepatócitos humanos primários.

Efeito do encorafenibe nos transportadores

A administração repetida de encorafenibe 450 mg uma vez ao dia e binimetinibe 45 mg duas vezes ao dia com uma dose única de rosuvastatina (um substrato OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) aumentou a Cmax da rosuvastatina em 2,7 vezes e a AUC em 1,6 vezes, indicando uma inibição leve de OATP1B1, OATP1B3 e/ou transportadores BCRP.

In vitro, o encorafenibe inibiu o transportador hepático OCT1, porém é improvável que seja um inibidor eficaz clinicamente. Com base em estudos in vitro, existe o potencial do encorafenibe inibir os transportadores renais OCT2, OAT1, OAT3 em concentrações clínicas. Ademais, o encorafenibe pode inibir o P-gp no intestino nas concentrações clínicas esperadas.

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia do encorafenibe ainda não foram estabelecidas em crianças e adolescentes. Não há dados disponíveis.

Idade

Com base em uma análise farmacocinética populacional, verificou-se que a idade é uma covariável no volume de distribuição do encorafenibe, porém com alta variabilidade. Dada à pequena magnitude dessas alterações e a alta variabilidade, é pouco provável que sejam clinicamente relevantes, e nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos.

Gênero

Baseado em uma análise farmacocinética populacional, o gênero não foi considerado um modelo relevante de covariável na depuração ou no volume de distribuição. Como resultado, nenhuma alteração importante na exposição do encorafenibe é esperada com base no gênero.

Peso corporal

Com base em uma análise farmacocinética populacional, o peso corporal foi considerado um modelo relevante de covariável na depuração e no volume de distribuição. No entanto, devido à pequena magnitude da alteração na depuração e a alta variabilidade no volume de distribuição previsto no modelo, é improvável que o peso tenha uma influência clinicamente relevante na exposição do encorafenibe.

Etnia

Não há dados suficientes para avaliar potenciais diferenças na exposição do encorafenibe devido à raça ou etnia.

Insuficiência hepática

Os resultados de um estudo clínico específico indicam uma exposição total ao encorafenibe, 25% mais elevada em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) em comparação com indivíduos com função hepática normal. Isso se traduz em um aumento de 55% do encorafenibe não ligado.

A farmacocinética do encorafenibe não foi clinicamente avaliada em pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) ou grave (Classe C de Child-Pugh). Como o encorafenibe é principalmente metabolizado e eliminado por via hepática, com base no modelo PBPK, os pacientes com insuficiência hepática moderada a grave podem apresentar maiores aumentos na exposição do que aqueles com insuficiência leve. Não há como fazer qualquer recomendação posológica em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Insuficiência renal

O encorafenibe sofre mínima eliminação renal. Nenhum estudo clínico formal foi realizado para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética do encorafenibe.

Em uma análise farmacocinética populacional, não se observou uma tendência clara na CL/F do encorafenibe nos pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60 a 90 mL/min/1.73m²) ou moderada (eGFR 30 a 59 mL/min/1.73m²) em comparação com indivíduos com função renal normal (eGFR≥90 mL/min/1.73m²). Foi prevista uma pequena diminuição na CL/F (≤5%) para pacientes com insuficiência renal leve e moderada, o que, provavelmente, não é clinicamente relevante. A farmacocinética do encorafenibe não foi estudada em pacientes com insuficiência renal grave.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade em ratos, com duração de 4 semanas e 13 semanas, observou-se sinais clínicos, redução do peso corporal, redução dos epidídimos e do peso da próstata, além de achados microscópicos nos testículos, epidídimos, estômago e pele. A reversibilidade parcial desses achados foi observada após um período de recuperação de quatro semanas.

Adicionalmente, no estudo de 13 semanas observaram-se alterações patológicas reversíveis em doses ≥100mg/kg/d. Nenhum nível sem efeitos adversos observáveis (NOEL, do inglês no observed effect level) pode ser estabelecido para o estudo de 4 semanas. O NOEL para o estudo de 13 semanas foi mais de 10 vezes a exposição terapêutica humana.

No estudo de toxicidade em macacos, com duração de 4 semanas e 13 semanas, observaram-se episódios isolados/esporádicos de emese e diarreia, bem como lesões oftálmicas, ligeiramente acima das exposições terapêuticas humanas. As lesões oftálmicas eram parcialmente reversíveis e consistiam em uma separação ou descolamento na retina entre as hastes externas e a camada de cones e o epitélio pigmentar da retina na mácula central na fóvea. Essa observação foi semelhante à descrita em humanos como corioretinopatia serosa central ou retinopatia serosa central.

O encorafenibe não é genotóxico.

Não foram conduzidos estudos de fertilidade com o encorafenibe. Nos estudos de toxicologia em ratos de 13 semanas, o tratamento com encorafenibe a 6 mg/kg/d (nível de dose mais de 5 vezes a exposição humana na dose terapêutica) resultou em diminuição do peso dos testículos e epidídimo com degeneração tubular e oligospermia. No estudo de 13 semanas, a reversibilidade parcial foi observada no nível de dose mais alto (60 mg/kg/d).

O estudo de desenvolvimento embrionário-fetal em ratos indicou que o encorafenibe induziu toxicidade fetal com pesos fetais mais baixos e atraso no desenvolvimento esquelético.

O mesmo tipo de estudo em coelhos indicou que o encorafenibe induziu toxicidade fetal com menores pesos fetais e alterações transitórias no desenvolvimento esquelético. Observou-se dilatação do arco aórtico em alguns fetos.

O encorafenibe foi fototóxico em um Teste de Captura de Vermelho Neutro 3T3 in vitro. O encorafenibe não foi um sensibilizante no ensaio de sensibilização em camundongo in vivo. Coletivamente, esses dados indicam que o encorafenibe tem risco de potencial fototóxico e risco mínimo de sensibilização em doses terapêuticas em pacientes.

Não use este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem e no blister. A data de validade se refere ao último dia desse mês.

Braftovi^® deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Mantenha o medicamento em sua embalagem original para proteger da umidade.

Não jogue nenhum medicamento na rede de esgoto ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que já não utiliza. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Braftovi 50 mg cápsulas duras

A cápsula dura (cápsula) tem uma tampa laranja opaca e corpo bege opaco, com um "A" estilizado impresso na capa e "LGX 50 mg" impresso no corpo.

O Braftovi 50 mg está disponível em embalagens de 28 cápsulas (7 blisters de 4 cápsulas cada).

Braftovi 75 mg cápsulas duras

A cápsula dura (cápsula) tem uma tampa bege opaca e corpo branco opaco, com um "A" estilizado impresso na capa e "LGX 75 mg" impresso no corpo.

O Braftovi 75 mg está disponível em embalagens de 42 cápsulas (7 blisters de 6 cápsulas cada).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.2110.0483

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado por:
Catalent Pharma Solutions LLC.
14 Schoolhouse Road Somerset, New Jersey 08873
Estados Unidos da América

Embalado por:
Almac Pharma Services Limited.
Seagoe Industrial Estate
Portadown Craigavon BT63 5UA Reino Unido
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Site PROGIPHARM
Rue du Lycée 45500 Gien
França

Importado por:
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Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
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Venda sob prescrição médica.