Encorafenibe (2)

Encorafenibe é indicado:

• Em associação com binimetinibe para o tratamento de pacientes adultos com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600.
• Em associação com cetuximabe, para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metastático (CCRm) com mutação BRAF V600E, que receberam terapia sistêmica prévia.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na composição.

Método de administração

O encorafenibe é para uso oral. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água. Elas podem ser tomadas com ou sem comida. A administração concomitante de encorafenibe com suco de toranja (grapefruit) deve ser evitada.

O tratamento do encorafenibe deve ser iniciado e supervisionado sob a responsabilidade de um médico com experiência no uso de medicamentos antineoplásicos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Melanoma

A dose recomendada de encorafenibe é de 450 mg (seis cápsulas de 75 mg) uma vez ao dia, quando usada em combinação com o binimetinibe. Caso seja necessário, a dose de encorafenibe poderá ser ajustada para 100 mg (duas cápsulas de 50 mg), 200 mg (quatro cápsulas de 50 mg) ou 300 mg (seis cápsulas de 50 mg).

Câncer colorretal

A dose recomendada de encorafenibe é de 300 mg (quatro cápsulas de 75 mg) uma vez por dia, quando usado em associação com cetuximabe.

Alteração de posologia

Melanoma

O manejo de reações adversas pode requerer redução da dose, interrupção temporária ou descontinuação do tratamento (vide Tabelas 4 e 5).

As recomendações de redução de dose para o encorafenibe são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4: Alterações de posologia recomendadas para o encorafenibe (quando usado em combinação com o binimetinibe) na indicação de melanoma

A administração de dose de 450 mg uma vez ao dia de encorafenibe como um agente único não é recomendada. Se o binimetinibe for temporariamente interrompido, o encorafenibe deve ser reduzido a 300 mg uma vez ao dia durante o período de interrupção da dose de binimetinibe, uma vez que o encorafenibe não é bem tolerado na dose de 450 mg como um agente único. Caso o binimetinibe seja permanentemente descontinuado, o encorafenibe deve ser descontinuado.

Se o encorafenibe for temporariamente interrompido, o binimetinibe deve ser interrompido. Se o encorafenibe for descontinuado permanentemente, então o binimetinibe deve ser descontinuado.

Se ocorrerem toxicidades relacionadas ao tratamento, as doses de encorafenibe e binimetinibe devem ser reduzidas simultaneamente, interrompidas ou descontinuadas. Exceções, onde alterações de posologia são necessárias apenas para o binimetinibe (reações adversas relacionadas principalmente ao binimetinibe), são: descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED), oclusão veia central da retina (RVO), doença pulmonar intersticial/pneumonite, disfunção cardíaca, elevação da creatina fosfoquinase (CPK) e rabdomiólise, e Tromboembolismo venoso (VTE, do inglês venous thromboembolism).

Se uma dessas toxicidades ocorrer, vide Posologia e Modo de usar da bula do binimetinibe para instruções de alteração de posologia.

Para informação sobre a posologia e as alterações de posologia recomendadas do binimetinibe, vide item Posologia e Modo de usar da bula.

Câncer colorretal

O controle de reações adversas poderá requerer a redução da dose, interrupção temporária ou descontinuação do tratamento com encorafenibe (ver Tabelas 4, 5 e 6).

Para informação sobre a posologia e alterações da dose recomendada de cetuximabe, vide a bula do cetuximabe.

A Tabela 5 mostra as recomendações para redução da dose de encorafenibe.

Tabela 5: Alterações da dose recomendada de encorafenibe quando usado em associação com cetuximabe na indicação câncer coloretal metastatico (CCRm)

Se encorafenibe for descontinuado de forma permanente, cetuximabe deve ser descontinuado.

Se cetuximabe for descontinuado de forma permanente, encorafenibe deve ser descontinuado.

Melanoma e Câncer colorretal

Alterações de posologia em caso de reações adversas são fornecidas abaixo na Tabela 6.

• Para novas malignidades cutâneas primárias: Nenhuma alteração de posologia é necessária para o encorafenibe.
• Para novas malignidades não cutâneas primárias com mutação RAS positiva: Deve ser considerado descontinuar o encorafenibe permanentemente.

Tabela 6: Alterações de posologia recomendadas para o encorafenibe (usado em combinação com o binimetinibe ou cetuximabe) para reações adversas selecionadas

^a Critério Comum de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI CTCAE - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versão 4.03.

Tabela 7: Alterações de posologia recomendadas para o encorafenibe (usado em combinação com o binimetinibe ou cetuximabe) para outras reações adversas

Duração do tratamento

O tratamento deve continuar até que o paciente não mais obtenha benefícios ou até o desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

Doses perdidas

Se uma dose de encorafenibe for perdida, o paciente deve tomá-la apenas se o intervalo para a próxima dose programada for maior que 12 horas.

Vômitos

Em caso de vômito após a ingestão do encorafenibe, o paciente não deve tomar uma dose adicional e deve tomar a próxima dose programada.

Uso em idosos e outros grupos de risco

Pacientes idosos

Nenhum ajuste é necessário na posologia para pacientes com 65 anos ou mais.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática leve a grave podem ter a exposição ao encorafenibe aumentada.

A administração do encorafenibe deve ser realizada com precaução em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh).com dose reduzida para 300 mg uma vez ao dia.

Nenhuma recomendação posológica pode ser realizada para pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child Pugh) ou grave (Classe C de Child Pugh).

Insuficiência renal

Nenhum ajuste é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada com base em uma análise farmacocinética populacional (PK). Não existem dados clínicos com o encorafenibe em pacientes com insuficiência renal crônica. Portanto, a necessidade potencial de ajuste de dose não pode ser determinada. O encorafenibe deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência renal crônica.

População pediátrica

A segurança e eficácia do encorafenibe ainda não foram estabelecidas em crianças e adolescentes. Não há dados disponíveis.

Sintomas

Nas doses entre 600 e 800 mg de encorafenibe uma vez ao dia, observou-se disfunção renal (hipercreatinemia grau 3) em 3 dos 14 pacientes. A dose administrada mais elevada ocorreu como um erro de posologia em um paciente que tomou o encorafenibe 600 mg duas vezes ao dia durante um dia (totalizando 1200 mg). As reações adversas relatadas por este paciente foram eventos grau 1 de náusea, vômito e visão turva, posteriormente resolvidos.

Conduta

Não há tratamento específico para superdosagem.

Uma vez que o encorafenibe está moderadamente ligado às proteínas plasmáticas, a hemodiálise é, provavelmente, ineficaz no tratamento da superdosagem. Não existe antídoto conhecido para o encorafenibe.

Em caso de superdosagem, o tratamento com encorafenibe deve ser interrompido e a função renal deve ser monitorada, bem como as reações adversas. O tratamento sintomático e cuidados de suporte devem ser fornecidos conforme necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efeitos de outros medicamentos sobre encorafenibe

O encorafenibe é metabolizado, principalmente, pela CYP3A4.

Inibidores de CYP3A4

A administração concomitante de inibidores moderados (diltiazem) e fortes (posaconazol) de CYP3A4 com doses únicas de encorafenibe em voluntários saudáveis resultou em um aumento de 2 a 3 vezes na área sob a curva de concentração-tempo (AUC), respectivamente, e em 44,6% e 68,3% de aumento na concentração máxima de encorafenibe (Cmax), respectivamente.

As previsões baseadas em modelos indicam que o efeito do posaconazol, após repetidas administrações, pode ser semelhante para a AUC (aumento de 3 vezes) e ligeiramente maior para a Cmax (aumento de 2,7 vezes). As previsões baseadas em modelos para cetoconazol sugerem um aumento de, aproximadamente, 5 vezes para a AUC e 3 a 4 vezes para a Cmax do encorafenibe, após a administração de encorafenibe 450 e 300 mg Dose Diária, respectivamente.

Sendo assim, a administração concomitante do encorafenibe com inibidores fortes de CYP3A4 deve ser evitada (devido ao aumento da exposição ao encorafenibe e ao potencial aumento de toxicidade, vide Qual a ação da substância Encorafenibe?). Exemplos de inibidores fortes de CYP3A4 incluem, mas não se limitam a, ritonavir, itraconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol e suco de toranja (grapefruit). Se o uso concomitante de um inibidor forte de CYP3A4 for inevitável, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados por segurança.

Os inibidores moderados de CYP3A4 devem ser coadministrados com cautela. Exemplos de inibidores moderados de CYP3A4 incluem, mas não se limitam a, amiodarona, eritromicina, fluconazol, diltiazem, amprenavir e imatinibe. Quando o encorafenibe é coadministrado com um inibidor moderado de CYP3A4, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados por segurança.

Indutores de CYP3A4

A coadministração de encorafenibe com um indutor de CYP3A4 não foi avaliada em um estudo clínico, no entanto, uma redução na exposição ao encorafenibe é provável e pode resultar em comprometimento da eficácia. Exemplos de indutores moderados ou fortes de CYP3A4 incluem, mas não se limitam a, carbamazepina, rifampicina, fenitoína e erva de São João. Agentes alternativos sem ou com mínimo potencial de indução de CYP3A4 devem ser considerados.

Efeitos do encorafenibe sobre outros medicamentos

Substratos CYP

O encorafenibe é tanto um inibidor quanto um indutor de CYP3A4. A utilização concomitante com agentes que são substratos do CYP3A4 (por exemplo, contraceptivos hormonais) pode resultar em aumento da toxicidade ou perda da eficácia destes agentes. Os agentes que são substratos do CYP3A4 devem ser coadministrados com cautela.

O encorafenibe é um inibidor de UGT1A1. Os agentes concomitantes que são substratos de UGT1A1 (por exemplo, raltegravir, atorvastatina, dolutegravir) podem ter um aumento na exposição e devem, portanto, ser administrados com cautela.

Efeito do encorafenibe sobre o binimetinibe

Enquanto o encorafenibe é um inibidor reversível relativamente potente de UGT1A1, não foram observadas diferenças na exposição ao binimetinibe quando este foi coadministrado com o encorafenibe.

Substratos do transportador

In vivo, o encorafenibe é um inibidor de OATP1B1, OATP1B3 e/ou BCRP. A coadministração de encorafenibe com substratos OATP1B1, OATP1B3 ou BCRP (tais como rosuvastatina, atorvastatina, metotrexato) pode resultar em concentrações aumentadas. In vitro, o encorafenibe inibe potencialmente vários outros transportadores. Agentes que são substratos de transportadores renais OAT1, OAT3, OCT2 (como furosemida, penicilina) ou agentes que são substratos de transportadores hepáticosOCT1 (como bosentano) ou substratos da P-gp (por exemplo, posaconazol) também podem ter uma exposição aumentada.

Portanto, estes agentes, substratos ou transportadores devem ser coadministrados com cautela.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínica

Melanoma Irressecável ou Metastático com mutação BRAF V600

A segurança e a eficácia do encorafenibe em combinação com o binimetinibe foram avaliadas em um estudo Fase III, randomizado (1:1:1), ativo-controlado, aberto, multicêntrico de 2 partes, em pacientes com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600E ou V600K (Estudo CMEK162B2301), detectada por um teste para mutação BRAF. Os pacientes possuíam melanoma primário cutâneo ou primário desconhecido confirmado histologicamente, porém aqueles que apresentavam melanoma uveal ou mucoso foram excluídos. Os pacientes foram autorizados a receber terapia prévia adjuvante e uma linha prévia de imunoterapia para doença irresecável localmente avançada ou metastática. O tratamento prévio com inibidores de BRAF/MEK não foi permitido.

Estudo CMEK162B2301, parte 1

Na parte 1, os pacientes do estudo foram randomizados para receber a combinação de encorafenibe 450 mg via oral diariamente e binimetinibe 45 mg via oral duas vezes ao dia (Combo 450, n=192), encorafenibe 300 mg via oral diariamente (Enco 300, n=194), ou vemurafenibe 960 mg via oral duas vezes ao dia (Vem, n=191). O tratamento se manteve contínuo até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pela classificação do Comitê Conjunto Americano para Estadiamento do Câncer (AJCC, do inglês American Joint Committee on Cancer) (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c), escala de desempenho ECOG, do inglês Eastern Cooperative Oncology Group (0 versus 1) e imunoterapia prévia para doença irresecável ou metastática (sim versus não).

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (PFS, do inglês progression free survival) do Combo 450 em comparação com o vemurafenibe, conforme avaliado por um comitê de revisão independente cego (BIRC, do inglês blinded independent review committee). A PFS avaliada pelos investigadores (avaliação do investigador) foi uma análise de apoio. Um desfecho secundário adicional incluiu a PFS do Combo 450 em comparação com o Enco 300. Outras comparações secundárias de eficácia entre o Combo 450 e o vemurafenibe ou o Enco 300 incluíram a sobrevida global (OS, do inglês overall response rate), taxa de resposta objetiva (ORR, do inglês overall response rate), duração da resposta (DoR, do inglês duration of response) e taxa de controle de doença (DCR, do inglês, disease control rate) avaliadas pelo BIRC e pela avaliação do investigador.

A mediana de idade dos pacientes foi de 56 anos (variação de 20-89 anos), 58% eram do sexo masculino, 90% eram caucasianos e 72% tinham status de desempenho (ECOG) 0 no basal. A maioria dos pacientes tinha doença metastática (95%) e estágio IVM1c (64%); 27% apresentavam desidrogenase láctica (DHL) elevada, 45% tinham pelo menos 3 órgãos envolvidos no basal e 3,5% tinham metástases cerebrais. Vinte e sete pacientes (5%) receberam previamente inibidores de ponto de verificação (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumabe) (8 pacientes no grupo Combo 450 (4%), 7 no braço do vemurafenibe (4%); 12 no braço do Enco 300mg (6%), incluindo 22 pacientes no estado metastático (6 pacientes no braço do Combo 450, 5 pacientes no braço vemurafenibe, 11 no braço Enco 300) e 5 pacientes cenário da adjuvância (2 no braço do Combo 450, 2 no braço vemurafenibe, 1 paciente no braço Enco 300).

A mediana de duração de exposição foi de 11,7 meses em pacientes tratados com Combo 450, 7,1 meses no braço Enco 300 e 6,2 meses em pacientes tratados com vemurafenibe. A mediana da intensidade da dose relativa (RDI do inglês, median relative dose intensity) para o Combo 450 foi de 100% para o encorafenibe e 99,6% para o binimetinibe; 86,2% para o Enco 300 e 94,5% para o vemurafenibe.

A parte 1 do estudo CMEK162B2301 demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS nos pacientes tratados com Combo 450 em comparação com os pacientes tratados com vemurafenibe. A Tabela 1 e a Figura 1 resumem a PFS e outros resultados de eficácia baseados na revisão central dos dados por um comitê cego independente de radiologia.

Os resultados de eficácia baseados na avaliação do investigador foram consistentes com a avaliação central independente (BIRC). Análises não estratificadas de subgrupos demonstraram pontos de estimativas a favor do Combo 450, incluindo DHL basal, status de desempenho ECOG e estágio por AJCC.

Tabela 1: Estudo CMEK162B2301, parte 1: Sobrevida Livre de Progressão e resultados confirmados de resposta global pelo BIRC (revisão central independente)

IC: intervalo de confiança; resposta completa (CR do inglês complete response); doença estável (SD, do inglês stable disease), taxa de controle de doença (DCR, do inglês disease control rate) = (CR+PR+SD+PD), aplica-se apenas a pacientes sem uma lesão alvo que não atingiu CR ou tem PD); NE: não estimável; PFS: sobrevida livre de progressão; resposta parcial (PR, do inglês parcial response); Vem: vemurafenibe.
^a Razão de Risco (HR, do inglês hazard ratio) baseado em um modelo de risco proporcional estratificado de Cox.
^b Valor-p long-rank (2 lados).

Figura 1 Estudo CMEK162B2301, parte 1: Gráfico de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão por revisão central independente (data de corte: 19 de maio de 2016)

A análise preliminar da OS do Estudo CMEK162B2301 parte 1, (data de corte 07 de novembro de 2017) demonstrou aumento estatisticamente significante na OS para o Combo 450 em comparação com o vemurafenibe (vide Tabela 2 e Figura 2).

Uma proporção similar de pacientes em cada grupo recebeu tratamento subsequente com inibidores de ponto de verificação, principalmente pembrolizumabe, nivolumabe e ipilimumabe (34,4% do braço do Combo 450, 36,1% do braço do encorafenibe, 39,8% do braço do vemurafenibe).

Tabela 2: Estudo CMEK162B2301, parte 1: Resultados preliminares de Sobrevida Global (data de corte: 07 de novembro de 2017)

Figura 2 Estudo CMEK162B2301, parte 1: Gráfico de Kaplan-Meier dos resultados preliminares de Sobrevida Global (data de corte: 07 de novembro de 2017)

Qualidade de Vida (QoL, do inglês quality of life)) (data de corte: 19 de maio de 2016)

Para explorar as medidas de qualidade vida relacionadas à saúde, status funcional, sintomas do melanoma, reações adversas relacionadas ao tratamento e os resultados relatados pelos pacientes (PRO, do inglês patient response outcomes), foram utilizados a Avaliação Funcional para Terapia de Câncer - Melanoma (FACT-M - Functional Assessment of Cancer Therapy Melanoma), o Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30 - European Organisation for Research and Treatment of Cancer's core quality of life questionnaire) e o exame EuroQoL-5dimensões- 5níveis (EQ-5D-5L). Uma deterioração definitiva de 10% no FACT-M e no EORTC QLQ-C30 foi significativamente retardada nos pacientes tratados com Combo450 em relação a outros tratamentos. A mediana do tempo para a deterioração definitiva de 10% na escala FACT-M não foi atingida no braço do Combo 450 e foi de 22,1 meses (IC 95%: 15.2, NE) no braço do vemurafenibe com um HR para a diferença de 0.46 (IC 95%: 0.29, 0.72). A análise do tempo para deterioração definitiva de 10% na escala EORTC QLQ-C30 forneceu resultados semelhantes.

Os pacientes que receberam o Combo 450 não relataram mudança ou ligeira melhora na variação média em relação à pontuação basal da escala EQ-5D-5L em todas as consultas, enquanto os que receberam vemurafenibe ou encorafenibe referiram piora em todas as visitas (com diferenças estatisticamente significativas). Uma avaliação de mudança ao longo do tempo na pontuação acarretou a mesma tendência para o EORTC QLQ-C30 e em todas as visitas para o FACT-M.

Estudo CMEK162B2301, parte 2

A parte 2 do estudo CMEK162B2301 foi designada para avaliar a contribuição do binimetinibe para a combinação de encorafenibe e binimetinibe.

A PFS para o encorafenibe 300 mg via oral diariamente utilizada em combinação com o binimetinibe 45 mg via oral duas vezes ao dia (Combo 300, n=258) foi comparada com a PFS para o Enco 300 (n=280, incluindo 194 pacientes da parte 1 e 86 pacientes da parte 2). A inclusão na parte 2 iniciou após todos os pacientes da parte 1 serem randomizados.

Dados preliminares da parte 2, na data de corte de 09 de novembro de 2016, demonstraram a contribuição do binimetinibe com estimativa de mediana de PFS de 12,9 meses (IC 95%: 10.1, 14.0) para o Combo 300 em comparação com 9,2 meses (IC 95%: 7.4, 11.0) para o Enco 300 (partes 1 e 2) por revisão central independente (BIRC). Resultados similares foram observados pela avaliação do investigador.

A ORR confirmada por BIRC foi de 65,9% (IC 95%: 59.8, 71.1) para o Combo 300 e 50,4% (IC 95%: 44.3, 56.4) para o Enco 300 (partes 1 e 2). A mediana de DoR para respostas confirmadas pelo BIRC foi de 12,7 meses [IC 95%: 9.3, 15.1] para o Combo 300 e 12,9 meses [IC 95%: 8.9, 15.5] para o Enco 300. A mediana da duração do tratamento foi mais longa para o Combo 300 versus Enco 300, 52,1 semanas versus 31,5 semanas.

Eletrofisiologia Cardíaca

Na análise de segurança de estudos agrupados, a incidência de novo prolongamento de QTc>500ms foi de 0,7% (2/268) no grupo encorafenibe 450mg mais binimetinibe e de 2,5% (5/203) no grupo encorafenibe como agente único. O prolongamento de Qtc>60ms comparado aos valores do pré-tratamento foi observado em 4,9% (13/268) dos pacientes no grupo encorafenibe mais binimetinibe e em 3,4% (7/204) no grupo encorafenibe como agente único.

Câncer Coltroetal Metastático com Mutação BRAF V600E - Estudo ARRAY-818-302

Encorafenibe em associação com cetuximabe foi avaliado num ensaio multicêntrico, randomizado, aberto e controlado com comparador ativo (ARRAY 818-302, BEACON CRC). Os pacientes elegíveis deveriam apresentar câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E que tivessem progredido após 1 ou 2 regimes prévios. Os pacientes incluídos foram elegíveis para receber cetuximabe conforme localmente aprovado em relação ao status mutacional do gene RAS. Foi proibida a utilização prévia de inibidores RAF, inibidores MEK ou inibidores EGFR. A randomização foi estratificada pelo status de desempenho (ECOG), utilização prévia de irinotecano e formulação de cetuximabe.

Um total de 665 pacientes (1:1:1) foram randomizados para receber encorafenibe, 300 mg, por via oral, uma vez ao dia, em associação a cetuximabe na dose aprovada em bula (n=220), no grupo dupleto, ou encorafenibe, 300 mg, por via oral, uma vez ao dia, em associação com binimetinibe, 45 mg, por via oral, duas vezes ao dia e cetuximabe na dose aprovada em bula (n=224), no grupo tripleto ou irinotecano mais cetuximabe ou irinotecano/5- fluorouracilo/ácido folínico (FOLFIRI) com cetuximabe, n= 221), no grupo controle. O tratamento foi mantido até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os desfechos de eficácia avaliados incluíram a sobrevivência global (OS) e a taxa de resposta global (ORR) avaliadas por um BIRC, comparando encorafenibe 300 mg em associação a cetuximabe versus o grupo controle. As outras medidas de eficácia encontram-se resumidas na Tabela 3 abaixo.

A idade mediana dos pacientes foi de 61 anos (intervalo 26-91), 47% eram do sexo masculino e 83% caucasianos. Cinquenta e um porcento dos pacientes apresentavam um status de desempenho ECOG na linha basal de 0, 51% e haviam recebido irinotecano previamente; 46,8% dos pacientes tinham pelo menos 3 órgãos com envolvimento tumoral no basal.

A duração mediana da exposição foi de 3,2 meses nos pacientes tratados com encorafenibe 300 mg em associação com cetuximabe e 1,4 meses nos pacientes tratados com irinotecano/cetuximabe ou FOLFIRI/cetuximabe (braço controle). Nos pacientes tratados com a associação de encorafenibe 300 mg e cetuximabe, a mediana da intensidade da dose relativa (RDI) foi de 98% para encorafenibe e de 93,5% para cetuximabe. No braço controle, a mediana da RDI foi de 85,4% para cetuximabe, 75,7% para irinotecano e no subgrupo de pacientes que receberam ácido folínico e 5-FU, a mediana da RDI foi de 75,2% e 75%, respetivamente.

O grupo dupleto de encorafenibe 300 mg em associação com cetuximabe demonstrou uma melhora estatisticamente significativa da OS, da ORR e da PFS em comparação ao controle. Os resultados de eficácia encontram-se resumidos na Tabela 3 e nas Figuras 3 e 4.

Os resultados de eficácia com base na avaliação do investigador foram consistentes com a avaliação do comitê central independente.

Tabela 3: Estudo ARRAY-818-302: Resultados de Eficácia

IC: intervalo de confiança; resposta completa (CR do inglês complete response); doença estável (SD, do inglês stable disease), taxa de controle de doença (DCR, do inglês disease control rate) = (CR+PR+SD+PD), aplica-se apenas a pacientes sem uma lesão alvo que não atingiu CR ou tem PD); NE: não estimável; PFS: sobrevida livre de progressão; resposta parcial (PR, do inglês parcial response); Vem: vemurafenibe.
^a Fase 3, randomizado, Conjunto de Análise Completo.
^b Estratificado por Índice de Desempenho ECOG, formulação de cetuximabe, e uso prévio de irinotecano no momento da randomização.
^c IC repetido derivado usando os limites de Lan DeMets O’Brien-Fleming associados à fração de informação observada na análise interina.
^d Unilateral e Entre os primeiros 331 pacientes randomizados.
^f Método de Clopper-Pearson.
^g Teste Cochran Mantel-Haenszel.
^h Valor p nominal.

Figura 3: Estudo ARRAY-818-302: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global (data de corte: 11 de fevereiro de 2019)

Figura 4: Estudo ARRAY-818-302: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global (data de corte: 15 de agosto de 2019)

Eletrofisiologia Cardíaca

Na análise de segurança do conjunto de segurança de Fase 3 (ARRAY-818-302) na indicação CCRm, a incidência de novo prolongamento do QTcF >500 ms foi de 3,2% (7/216) e o prolongamento QTcF >60 ms em comparação com os valores pré-tratamento foi observado em 8,8% (19/216) dos pacientes do braço encorafenibe + cetuximabe.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com encorafenibe em um ou mais subgrupos da população pediátrica no melanoma.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com encorafenibe em todos os sub-grupos da população pediátrica no carcinoma colorretal.

Referências Bibliográticas

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(5):603-615. doi:10.1016/S1470-2045(18)30142-6;
2. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Oct;19(10):1315-1327.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico, inibidor de cinase de proteína, código ATC: L01XE46.

Mecanismo de ação

O encorafenibe é uma pequena molécula, inibidora potente e altamente seletiva da cinase RAF por competição com o ATP.

A metade da concentração inibitória máxima (CI50) do encorafenibe contra as enzimas BRAF V600E, BRAF e CRAF foi determinada como sendo 0.35, 0.47 e 0.30 nM, respectivamente. A meia-vida da dissociação do encorafenibe foi >30 horas e resultou em inibição prolongada de pERK. O encorafenibe suprime a via RAF/MEK/ERK em células tumorais que expressam várias formas mutadas de cinase BRAF (V600E, D e K). Especificamente, o encorafenibe inibe in vitro e in vivo o crescimento de células de melanoma com mutação BRAF V600E, D e K. O encorafenibe não inibe a sinalização RAF/MEK/ERK em células que expressam BRAF do tipo selvagem.

Combinação com binimetinibe

O encorafenibe e o binimetinibe (um inibidor de MEK) inibem a via MAPK, resultando em alta atividade anti-tumoral.

Adicionalmente, a combinação de encorafenibe e binimetinibe preveniu o aparecimento de resistência in vivo nos xenoenxertos de melanoma humano com mutação BRAF V600E.

Associação com cetuximabe

Um dos principais mecanismos de resistência de pacientes com CCRm com mutação BRAF, em relação aos inibidores RAF, tem sido a identificação da reativação do EGFR com desvio da transdução de sinal via BRAF. As associações de um inibidor BRAF, por exemplo, encorafenibe, e agentes dirigidos ao EGFR, por exemplo, cetuximabe, têm demonstrado uma melhora da eficácia anti-tumoral em modelos não clínicos.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do encorafenibe foi estudada em indivíduos saudáveis e em pacientes com tumores sólidos, incluindo melanoma avançado e irressecável ou metastático, portador de mutação BRAF V600E ou K e em pacientes adultos com câncer colorretal metastático com uma mutação BRAF V600E. A farmacocinética do encorafenibe demonstrou ter dose aproximada linear após doses únicas e múltiplas. Após a repetição de dose uma vez ao dia, as condições de estabilidade foram atingidas em 15 dias. A taxa de acumulação de, aproximadamente, 0,5 é, provavelmente, devida à indução automática do CYP3A4. A variabilidade inter- indivíduos (CV%) da aera sobre a curva (AUC, do inglês área under curve) varia entre 12,3% e 68,9%.

Absorção

Após a administração oral, o encorafenibe é rapidamente absorvido com um Tmax médio de 1,5 a 2 horas. Em seguida a uma dose oral única de 100 mg [¹⁴C] de encorafenibe em indivíduos saudáveis, pelo menos 86% da dose de encorafenibe é absorvida. A administração de uma dose única de 100 mg de encorafenibe com uma refeição rica em gordura e elevado teor calórico diminuiu a Cmax em 36%, enquanto a AUC permaneceu inalterada. Um estudo de interação medicamentosa em indivíduos saudáveis indicou que a extensão da exposição do encorafenibe não foi alterada na presença de um agente que altere o pH gástrico (rabeprazol).

Distribuição

O encorafenibe é moderadamente (86,1%) ligado a proteínas plasmáticas humanas in vitro. Após uma dose oral única de 100 mg [14C] de encorafenibe em indivíduos saudáveis, a média do desvio padrão (SD, do inglês standard deviation) da relação entre a concentração sanguínea e a plasmática é de 0,58 (0,02) e a média (CV%) do volume aparente de distribuição (Vz/F) do encorafenibe é de 226 L (32,7%).

Biotransformação

O metabolismo é a principal via de depuração do encorafenibe (aproximadamente 88% da dose radioativa recuperada), após uma dose oral única de 100 mg [¹⁴C]. A reação de biotransformação predominante do encorafenibe foi a N-desalquilação. Outras vias metabólicas envolvem hidroxilação, hidrólise carbamato, glucuronidação indireta e formação de glicose conjugada.

Eliminação

Após uma dose oral única de 100 mg [¹⁴C] de encorafenibe em indivíduos saudáveis, a radioatividade foi eliminada igualmente tanto nas fezes como na urina (média de 47,2%). Na urina, 1,8% da radioatividade foi eliminada com encorafenibe. A depuração aparente (CL/F) média (CV%) do encorafenibe foi de 27,9 L/h (9,15%). A mediana (variação) da meia-vida terminal do encorafenibe foi de 6,32h (3,74 a 8,09h).

Interações medicamentosas

Efeito da enzima CYP no encorafenibe

O encorafenibe é metabolizado pela CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6. In vitro, previa-se que a CYP3A4 fosse a principal enzima que contribui para a depuração oxidativa total do encorafenibe em microssomas hepáticos humanos (~83,3%), seguido por CYP2C19 e CYP2D6 (~16,0% e 0,71%, respectivamente).

Efeito do encorafenibe nos substratos de CYP

Experimentos in vitro indicam que o encorafenibe é um inibidor reversível relativamente potente de UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4/5, bem como um inibidor tempo dependente de CYP3A4. O encorafenibe induziu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 em hepatócitos primários humanos. Simulações de 450 mg de encorafenibe coadministrado com sonda dos substratos para CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 nos dias 1 e 15 indicaram que não são esperadas interações clinicamente relevantes. Para a coadministração com substratos de CYP3A4 e UGT1A1, que são submetidos à extração intestinal, espera-se uma interação menor a moderada. Embora o binimetinibe seja um substrato de UGT1A1, ele não é submetido à extração intestinal e, portanto, não é esperado nenhuma interação medicamentosa com o encorafenibe.

Efeito dos transportadores no encorafenibe

Constatou-se que o encorafenibe é um substrato de transportadores de glicoproteína P (P-gp). É improvável que a inibição da P-gp resulte em um aumento clinicamente relevante nas concentrações de encorafenibe, uma vez que este exibe uma elevada permeabilidade intrínseca. O envolvimento de diversas famílias de transportadores de captação (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 e OATPB1) foi investigado in vitro utilizando inibidores de transportadores relevantes. Os dados sugerem que os transportadores de captação hepática não estão envolvidos na distribuição do encorafenibe nos hepatócitos humanos primários.

Efeito do encorafenibe nos transportadores

A administração repetida de encorafenibe 450 mg uma vez ao dia e binimetinibe 45 mg duas vezes ao dia com uma dose única de rosuvastatina (um substrato OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) aumentou a Cmax da rosuvastatina em 2,7 vezes e a AUC em 1,6 vezes, indicando uma inibição leve de OATP1B1, OATP1B3 e/ou transportadores BCRP.

In vitro, o encorafenibe inibiu o transportador hepático OCT1, porém é improvável que seja um inibidor eficaz clinicamente. Com base em estudos in vitro, existe o potencial do encorafenibe inibir os transportadores renais OCT2, OAT1, OAT3 em concentrações clínicas. Ademais, o encorafenibe pode inibir o P-gp no intestino nas concentrações clínicas esperadas.

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia do encorafenibe ainda não foram estabelecidas em crianças e adolescentes. Não há dados disponíveis.

Idade

Com base em uma análise farmacocinética populacional, verificou-se que a idade é uma covariável no volume de distribuição do encorafenibe, porém com alta variabilidade. Dada à pequena magnitude dessas alterações e a alta variabilidade, é pouco provável que sejam clinicamente relevantes, e nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos.

Gênero

Baseado em uma análise farmacocinética populacional, o gênero não foi considerado um modelo relevante de covariável na depuração ou no volume de distribuição. Como resultado, nenhuma alteração importante na exposição do encorafenibe é esperada com base no gênero.

Peso corporal

Com base em uma análise farmacocinética populacional, o peso corporal foi considerado um modelo relevante de covariável na depuração e no volume de distribuição. No entanto, devido à pequena magnitude da alteração na depuração e a alta variabilidade no volume de distribuição previsto no modelo, é improvável que o peso tenha uma influência clinicamente relevante na exposição do encorafenibe.

Etnia

Não há dados suficientes para avaliar potenciais diferenças na exposição do encorafenibe devido à raça ou etnia.

Insuficiência hepática

Os resultados de um estudo clínico específico indicam uma exposição total ao encorafenibe, 25% mais elevada em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) em comparação com indivíduos com função hepática normal. Isso se traduz em um aumento de 55% do encorafenibe não ligado.

A farmacocinética do encorafenibe não foi clinicamente avaliada em pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) ou grave (Classe C de Child-Pugh). Como o encorafenibe é principalmente metabolizado e eliminado por via hepática, com base no modelo PBPK, os pacientes com insuficiência hepática moderada a grave podem apresentar maiores aumentos na exposição do que aqueles com insuficiência leve. Não há como fazer qualquer recomendação posológica em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Insuficiência renal

O encorafenibe sofre mínima eliminação renal. Nenhum estudo clínico formal foi realizado para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética do encorafenibe.

Em uma análise farmacocinética populacional, não se observou uma tendência clara na CL/F do encorafenibe nos pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60 a 90 mL/min/1.73m²) ou moderada (eGFR 30 a 59 mL/min/1.73m²) em comparação com indivíduos com função renal normal (eGFR≥90 mL/min/1.73m²). Foi prevista uma pequena diminuição na CL/F (≤5%) para pacientes com insuficiência renal leve e moderada, o que, provavelmente, não é clinicamente relevante. A farmacocinética do encorafenibe não foi estudada em pacientes com insuficiência renal grave.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade em ratos, com duração de 4 semanas e 13 semanas, observou-se sinais clínicos, redução do peso corporal, redução dos epidídimos e do peso da próstata, além de achados microscópicos nos testículos, epidídimos, estômago e pele. A reversibilidade parcial desses achados foi observada após um período de recuperação de quatro semanas.

Adicionalmente, no estudo de 13 semanas observaram-se alterações patológicas reversíveis em doses ≥100mg/kg/d. Nenhum nível sem efeitos adversos observáveis (NOEL, do inglês no observed effect level) pode ser estabelecido para o estudo de 4 semanas. O NOEL para o estudo de 13 semanas foi mais de 10 vezes a exposição terapêutica humana.

No estudo de toxicidade em macacos, com duração de 4 semanas e 13 semanas, observaram-se episódios isolados/esporádicos de emese e diarreia, bem como lesões oftálmicas, ligeiramente acima das exposições terapêuticas humanas. As lesões oftálmicas eram parcialmente reversíveis e consistiam em uma separação ou descolamento na retina entre as hastes externas e a camada de cones e o epitélio pigmentar da retina na mácula central na fóvea. Essa observação foi semelhante à descrita em humanos como corioretinopatia serosa central ou retinopatia serosa central.

O encorafenibe não é genotóxico.

Não foram conduzidos estudos de fertilidade com o encorafenibe. Nos estudos de toxicologia em ratos de 13 semanas, o tratamento com encorafenibe a 6 mg/kg/d (nível de dose mais de 5 vezes a exposição humana na dose terapêutica) resultou em diminuição do peso dos testículos e epidídimo com degeneração tubular e oligospermia. No estudo de 13 semanas, a reversibilidade parcial foi observada no nível de dose mais alto (60 mg/kg/d).

O estudo de desenvolvimento embrionário-fetal em ratos indicou que o encorafenibe induziu toxicidade fetal com pesos fetais mais baixos e atraso no desenvolvimento esquelético.

O mesmo tipo de estudo em coelhos indicou que o encorafenibe induziu toxicidade fetal com menores pesos fetais e alterações transitórias no desenvolvimento esquelético. Observou-se dilatação do arco aórtico em alguns fetos.

O encorafenibe foi fototóxico em um Teste de Captura de Vermelho Neutro 3T3 in vitro. O encorafenibe não foi um sensibilizante no ensaio de sensibilização em camundongo in vivo. Coletivamente, esses dados indicam que o encorafenibe tem risco de potencial fototóxico e risco mínimo de sensibilização em doses terapêuticas em pacientes.

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