Bula do Zurampic

Lesinurad, em associação com um inibidor da xantina oxidase, é indicado em adultos no tratamento adjuvante de hiperuricemia de doentes com gota (com ou sem tofo), que não atingiram os níveis alvo de ácido úrico sérico com uma dose adequada de um inibidor da xantina oxidase em monoterapia.

Hipersensibilidade à Lesinurad.

Doentes com síndrome de lise tumoral ou síndrome de Lesch-Nyhan.

Compromisso renal grave (ClCr inferior a 30 mL/min), doença renal terminal, recetores de transplante renal ou doentes em diálise.

Via oral.

Lesinurad deve ser tomado de manhã com alimentos e água.

Posologia do Lesinurad

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A dose recomendada de Lesinurad é 200 mg uma vez por dia, de manhã. Esta é também a dose máxima.

Os comprimidos de Lesinurad têm que ser administrados concomitantemente à hora da dose matinal de um inibidor da xantina oxidase, i.e. alopurinol ou febuxostate. A dose mínima recomendada de alopurinol é 300 mg, ou 200 mg para doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina [ClCr] de 30-59 mL/min). Se o tratamento com o inibidor da xantina oxidase for interrompido, a dose de Lesinurad também tem de ser interrompida.

Os doentes devem ser informados que no caso de não seguirem estas instruções podem aumentar o risco de acontecimentos renais.

Os doentes devem ser aconselhados a manterem-se bem hidratados (p.ex. 2 litros de líquidos por dia).

O nível alvo de ácido úrico sérico é inferior a 6 mg/dl (360 µmol/l). Em doentes com tofos ou sintomas persistentes, o alvo é inferior a 5 mg/dl (300 µmol/l). O nível alvo de ácido úrico sérico pode ser avaliado logo às 4 semanas após o início do tratamento com Lesinurad.

A profilaxia de exacerbação da gota com colchicina ou anti-inflamatório não esteroide (AINE) é recomendada durante pelo menos 5 meses após o iniciar da terapêutica.

Populações especiais

Idosos (≥65 anos)

Não são necessários ajustes de dose baseados na idade; contudo, os doentes idosos são mais suscetíveis a ter diminuição da função renal. A experiência em doentes muito idosos (≥75 anos) é limitada.

Compromisso Renal

Lesinurad não pode ser iniciado em doentes com compromisso renal grave (ClCr inferior a 30 mL/min), com doença renal terminal ou em doentes em diálise. Com base no seu mecanismo de ação, o Lesinurad pode não ser eficaz nestes doentes. Lesinurad não deve ser iniciado em recetores de transplante renal.

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (ClCr de 30-89 mL/min). Lesinurad deve ser utilizado com precaução em doentes com uma ClCr entre 30 a 45 mL/min.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (classes A e B Child-Pugh). Lesinurad não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave; pelo que, não podem ser fornecidas recomendações de dose.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Lesinurad em crianças com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Acontecimentos renais

O tratamento com Lesinurad 200 mg em combinação com um inibidor da xantina oxidase foi associado a um aumento da incidência de elevações da creatinina sérica, que estão relacionadas com o aumento da excreção renal de ácido úrico. Após o início do tratamento com Lesinurad podem ocorrer reações adversas relacionadas com a função renal. Foi observada uma maior incidência de elevações da creatinina sérica e de reações adversas renais, incluindo reações adversas graves, com Lesinurad 400 mg, quando administrado em monoterapia ou em combinação com um inibidor da xantina oxidase, sendo a incidência maior quando Lesinurad foi administrado em monoterapia.

Lesinurad não deve ser utilizado em monoterapia ou em doses acima da dose recomendada.

A experiência com Lesinurad em doentes com uma ClCr estimada (eClCr) inferior a 45 ml/min é limitada; pelo que Lesinurad deve ser utilizado com precaução em doentes com uma ClCr entre os 30 ml/min e menos de 45 ml/min.

A função renal deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com Lesinurad e posteriormente monitorizada periodicamente, p.ex. 4 vezes por ano, com base em critérios clínicos, como a função renal basal, depleção de volume, doenças concomitantes ou medicações concomitantes. Os doentes com elevações da creatinina sérica superiores a 1,5 vezes o valor anterior ao tratamento devem ser cuidadosamente monitorizados. Lesinurad deve ser interrompido se a creatinina sérica ultrapassar em 2 vezes o valor anterior ao tratamento ou no caso de um valor absoluto de creatinina sérica ser superior a 4,0 mg/dl. O tratamento deve ser interrompido em doentes que notifiquem sintomas que possam indicar nefropatia aguda por ácido úrico, incluindo dor do flanco, náuseas ou vómitos e deve ser imediatamente medida a creatinina sérica. Lesinurad não deve ser reiniciado sem que exista outra explicação para as alterações na creatinina sérica.

Doença cardiovascular pré-existente

Lesinurad não é recomendado em doentes com angina instável, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), hipertensão não controlada ou com um acontecimento recente de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC), ou trombose venosa profunda nos últimos 12 meses, devido à insuficiência de dados. Em doentes com uma patologia cardiovascular estável, deve ser avaliada regularmente a relação benefício/risco para cada doente individual, considerando os benefícios da redução dos níveis de urato versus o aumento potencial do risco cardíaco.

Ataques agudos de gota (exacerbações de gota)

Podem ocorrer exacerbações de gota após o início da terapêutica com Lesinurad. Isto deve-se à redução dos níveis de ácido úrico sérico, resultando na mobilização do urato dos depósitos tecidulares. É recomendável a profilaxia de exacerbação de gota com colchicina ou um AINE durante pelo menos 5 meses, aquando do início da terapêutica com Lesinurad.

O Lesinurad não necessita de ser interrompido devido a uma exacerbação de gota. A exacerbação de gota deve ser simultaneamente tratada, de forma adequada ao doente individual. O tratamento contínuo com Lesinurad diminui a frequência das exacerbações de gota.

Efeito do genótipo CYP2C9

Doentes conhecidos por serem metabolisadores fracos do CYP2C9 devem ser tratados com precaução, dado que o risco potencial de efeitos adversos renais pode estar aumentado.

Muito idosos (≥ 75 anos)

A experiência terapêutica em doentes com 75 anos ou mais é limitada. Recomenda-se precaução quando se tratar estes doentes com Lesinurad.

Hiperuricemia secundária

Não foram realizados estudos em doentes com hiperuricemia secundária (incluindo recetores de transplante de órgãos).

Intolerância à lactose

Lesinurad contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Gravidez

Não existem dados de utilização de Lesinurad em mulheres grávidas.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva.

Como medida preventiva, é preferível evitar a utilização de Lesinurad durante a gravidez. Doentes do sexo feminino em idade fértil não devem confiar na contraceção hormonal isolada quando tomam Lesinurad.

Amamentação

Em ratos, os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis demonstraram excreção de Lesinurad no leite. Um risco para os recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído. Lesinurad não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

O efeito de Lesinurad na fertilidade não foi estudado em humanos. Em ratos, não se verificou nenhum efeito no acasalamento ou na fertilidade com Lesinurad.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Lesinurad 200 mg foi avaliada nos ensaios clínicos de terapêutica combinada de Fase III (incluindo estudos de extensão).

As reações adversas notificadas com mais frequência durante o tratamento com Lesinurad 200 mg são gripe, doença de refluxo gastroesofágico, cefaleia e creatininemia aumentada. As reações adversas graves de insuficiência renal, compromisso renal e nefrolitíase foram pouco frequentes (menos de 1 caso em cada 100 doentes). Nos ensaios clínicos, a maioria das reações adversas foram de intensidade ligeira ou moderada e resolvidas sem interromper o tratamento com Lesinurad. A reação adversa mais frequente que originou a interrupção de Lesinurad foi a creatininemia aumentada (0,8%).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas são classificadas de acordo com as Classes de Sistemas de Órgãos e frequência. As categorias de frequência são definidas de acordo com as seguintes convenções: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raros (< 1/10.000).

A Tabela 1 lista as reações adversas identificadas em estudos clínicos com doentes a tomar Lesinurad 200 mg uma vez por dia em associação com um inibidor da xantina oxidase, alopurinol ou febuxostate.

Tabela 1. Reações adversas por Classes de Sistemas de Órgãos e frequência:

*Fotodermatose, reação de fotossensibilidade, dermatite alérgica, prurido e urticária.
**Inclui os termos preferenciais: insuficiência renal, insuficiência renal crónica e insuficiência renal aguda.

Descrição das reações adversas selecionadas

Acontecimentos renais

Lesinurad origina um aumento na excreção renal de ácido úrico, o que pode levar a aumentos transitórios da creatininemia, reações adversas renais e pedras nos rins. Apesar de terem sido estudadas outras doses, a dose recomendada de Lesinurad é 200 mg por dia em associação com um inibidor da xantina oxidase.

Em três ensaios de 12 meses controlados com placebo de Lesinurad em associação com um inibidor da xantina oxidase versus um inibidor da xantina oxidase isolado (placebo), as elevações dos níveis de creatininemia entre 1,5-2 vezes acima da linha basal ocorreram em 3,9% dos doentes a tomar Lesinurad 200 mg, 10,0% dos doentes a tomar Lesinurad 400 mg e 2,3% com placebo; as elevações dos níveis de creatininemia 2 vezes ou mais acima da linha basal ocorreram em 1,8% dos doentes a tomar Lesinurad 200 mg, 6,7% dos doentes a tomar Lesinurad 400 mg e 0% com placebo. Em geral, estas elevações da creatininemia resolveram-se, na sua maioria sem interrupção do tratamento. As reações adversas renais foram notificadas em doentes tratados com Lesinurad 200 mg (5,7%) e Lesinurad 400 mg (11,8%) comparativamente ao placebo (4,5%), resultando na interrupção do tratamento em 1,2%; 3,3% e 1% respetivamente. A reação adversa renal mais frequente foi creatininemia aumentada (4,3% com Lesinurad 200 mg e 7,8% com Lesinurad 400 mg comparativamente a 2,3% com placebo).

Em doentes com compromisso renal moderado, a incidência de reações adversas renais foi semelhante em todos os grupos de tratamento:

Lesinurad 200 mg (12,7%), Lesinurad 400 mg (16,3%) e placebo (13,3%).

Reações adversas renais graves, p.ex. insuficiência renal aguda e compromisso renal foram notificadas em doentes tratados com Lesinurad 400 mg (1%) e placebo (0,4%) e em nenhum doente tratado com Lesinurad 200 mg. Incluindo a combinação dos estudos de extensão de longo prazo, as incidências de reações adversas renais graves (incluindo insuficiência renal aguda) por 100 doentes-anos de exposição foram 0,4 e 1,4 para Lesinurad 200 mg e Lesinurad 400 mg, em combinação com um inibidor da xantina oxidase, respetivamente. Os dados dos estudos de extensão a longo prazo até 24 meses revelaram um perfil de segurança renal de acordo com o observado em estudos controlados com placebo.

Num estudo de 6 meses, com dupla ocultação e em monoterapia de Lesinurad controlado com placebo, foram notificadas reações adversas renais e reações adversas renais graves (incluindo insuficiência renal aguda) em 17,8% e em 4,7% dos doentes tratados com Lesinurad 400 mg isoladamente e em nenhum dos doentes tratados com placebo, respetivamente. Entre as reações adversas renais graves foram notificadas: insuficiência renal, insuficiência renal aguda e compromisso renal em 1,9%; 1,9% e 0,9%, respetivamente, dos doentes tratados com Lesinurad 400 mg em monoterapia e em nenhum dos doentes tratados com placebo. Dado que a incidência de reações adversas renais graves aumentou em monoterapia comparativamente à terapêutica combinada com um inibidor da xantina oxidase, Lesinurad não deve ser utilizado em monoterapia.

Nos estudos de 12 meses de Lesinurad em associação com um inibidor da xantina oxidase foi permitida a entrada de doentes com história clínica de pedras nos rins. Nestes estudos, as reações adversas de pedras nos rins (sendo nefrolitíase a mais frequente) foram notificadas em doentes tratados com Lesinurad 200 mg (0,6%), Lesinurad 400 mg (2,5%) e placebo (1,7%).

Segurança cardiovascular

Nos estudos clínicos de terapêutica combinada, controlados com placebo, aleatorizados em dupla ocultação, as incidências de doentes com Acontecimentos Adversos Cardiovasculares Major adjudicados (morte CV, enfarte do miocárdio não fatal e AVC não fatal) por 100 doentes-anos de exposição foram 0,71 (IC 95% 0,23; 2,21) para placebo, 0,96 (IC 95% 0,36; 2,57) para Lesinurad 200 mg, e 1,94 (IC 95% 0,97; 3,87) para Lesinurad 400 mg quando utilizado em associação com um inibidor da xantina oxidase.

Uma relação causal com Lesinurad não foi estabelecida.

Todos os doentes com Acontecimentos Adversos Cardiovasculares Major tratados com Lesinurad 200 mg tinham história clínica de insuficiência cardíaca, AVC, ou enfarte do miocárdio. Uma análise post-hoc num subgrupo de doentes com risco cardiovascular basal elevado (definido por acidente isquémico transitório, angina de peito, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doença vascular periférica e/ou AVC) mostrou que a incidência de Acontecimentos Adversos Cardiovasculares Major foi 1/52 para placebo e 4/53 para Lesinurad 200 mg quando utilizado em associação com um inibidor da xantina oxidase.

Hipersensibilidade

Durante o programa clínico de Lesinurad foram notificados casos raros de hipersensibilidade (fotodermatose, reação de fotossensibilidade, dermatite alérgica, prurido e urticária). Nenhum deles foi grave ou exigiu hospitalização.

Outras populações especiais

Doentes com compromisso renal

Não foram observadas diferenças na segurança de Lesinurad em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (eClCr de 30-89 mL/min) comparativamente a doentes com função renal normal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Substratos CYP3A

O Lesinurad é um indutor ligeiro a moderado do CYP3A. Deve ser antecipado um efeito indutor de Lesinurad após 2 a 3 semanas de administração concomitante e contínua de Lesinurad.

Recomenda-se monitorização adicional dos lípidos e tensão arterial em doentes a utilizar medicamentos que sejam substratos sensíveis do CYP3A como alguns medicamentos hipolipemiantes (como a lovastatina ou sinvastatina) ou medicamentos anti-hipertensores (como a amlodipina, felodipina ou nisoldipina), dado que a sua eficácia pode ser reduzida.

Contracetivos hormonais

Os contracetivos hormonais, incluindo formas orais, injetáveis, transdérmicas ou implantes podem não ser fiáveis quando Lesinurad é administrado concomitantemente. Doentes do sexo feminino em idade fértil a tomar Lesinurad devem utilizar métodos adicionais de contraceção e não confiar na contraceção hormonal em monoterapia.

Salicilatos

Os salicilatos em doses superiores a 325 mg por dia podem diminuir a atividade do Lesinurad de redução do ácido úrico sérico e não devem ser administrados concomitantemente com Lesinurad. Em estudos clínicos controlados com placebo foi observada redução consistente de ácido úrico sérico em doentes a receber ácido salicílico em doses baixas em associação com alopurinol ou febuxostate. Não existem restrições para doses de salicilatos iguais ou inferiores a 325 mg por dia (i.e. para proteção cardiovascular).

Diuréticos tiazídicos

Em estudos clínicos controlados com placebo foi observada redução consistente de ácido úrico sérico em doentes a receber diuréticos tiazídicos em associação com alopurinol ou febuxostate.

Interações farmacocinéticas

Efeitos do Lesinurad noutros medicamentos

Substratos CYP3A:

Uma indução ligeira a moderada do CYP3A pelo Lesinurad pode reduzir as exposições plasmáticas dos medicamentos administrados concomitantemente que sejam substratos sensíveis do CYP3A. Em estudos de interação realizados com Lesinurad em indivíduos saudáveis e substratos CYP3A, o Lesinurad reduziu as concentrações plasmáticas de sildenafil e amlodipina.

Inibidores da HMG-CoA redutase que são substratos sensíveis do CYP3A podem interagir com Lesinurad. Nos ensaios clínicos principais, uma proporção maior de doentes a utilizar medicamentos hipolipemiantes ou anti-hipertensores que são substratos CYP3A teve necessidade de alterar a medicação concomitante quando tratados com Lesinurad 200 mg em associação com um inibidor da xantina oxidase comparativamente a doentes tratados com placebo em associação com um inibidor da xantina oxidase (35% versus 28% respetivamente). Deve ser considerada a possibilidade de redução da eficácia de medicamentos tomados concomitantemente que sejam substatos CYP3A e a sua eficácia (p.ex. tensão arterial e níveis de colesterol) deve ser monitorizada.

Varfarina:

Num estudo de interação realizado em indivíduos saudáveis com doses múltiplas de Lesinurad 400 mg e uma dose única de varfarina (25 mg), o Lesinurad originou uma diminuição da exposição da R-varfarina (o enantiomero menos ativo) e não teve qualquer efeito sobre a exposição da S-varfarina (o enantiomero mais ativo). Adicionalmente o Lesinurad originou uma diminuição de 6-8% da Razão Internacional Normalizada (INR) e do Tempo de Protrombina (TP). Deve ser aplicado o calendário de monitorização padrão da INR e não são necessárias mais ações.

Contracetivos hormonais:

O Lesinurad é um indutor ligeiro a moderado do CYP3A e portanto pode baixar as concentrações plasmáticas de alguns contracetivos hormonais, diminuindo assim a efetividade contracetiva.

Substratos CYP2B6:

Com base nos dados in vitro, o Lesinurad pode ser um indutor ligeiro do CYP2B6 mas esta interação não foi estudada clinicamente. Assim, recomenda-se que os doentes sejam monitorizados para redução da eficácia de substratos do CYP2B6 (p.ex. bupropiom, efavirenz) quando administrados concomitantemente com Lesinurad.

Com base em estudos de interação em indivíduos saudáveis ou doentes com gota, Lesinurad não apresenta interações clinicamente significativas com AINEs (naproxeno e indometacina), colchicina, repaglinida, tolbutamida, febuxostate ou alopurinol. Lesinurad diminui ligeiramente a exposição de oxipurinol (um substrato URATI), o principal metabolito do alopurinol; contudo o efeito de redução de ácido úrico da combinação com alopurinol foi significativamente superior ao de qualquer das substância isoladas.

Efeito de outros medicamentos sobre Lesinurad

Inibidores e indutores do CYP2C9:

A exposição ao Lesinurad aumenta quando é administrado concomitantemente com inibidores do CYP2C9.

Fluconazol, um inibidor moderado do CYP2C9, aumentou a AUC (56%) e a C_max (38%) de Lesinurad bem como a quantidade de Lesinurad excretado na urina inalterado. É previsível que outros inibidores moderados do CYP2C9, como a amiodarona, afetem também na mesma medida a farmacocinética de Lesinurad. Assim, recomenda-se a utilização de Lesinurad com precaução em doentes que estejam a tomar inibidores moderados do CYP2C9. É expectável que a exposição ao Lesinurad diminua quando é administrado concomitantemente com indutores do CYP2C9 (p.ex. carbamazepina, um indutor moderado do CYP2C9). Monitorizar a diminuição da eficácia quando Lesinurad é administrado concomitantemente com um indutor do CYP2C9.

Rifampicina:

A rifampicina, um inibidor dos polipéptidos transportadores de aniões orgânicos (OATPs) e um indutor do CYP2C9, diminuiu a exposição ao Lesinurad e reduziu ligeiramente a quantidade de Lesinurad excretado na urina inalterado, sem efeitos clinicamente relevantes. O facto de não ter sido observada interação pode advir da combinação da indução do CYP2C9 e da inibição do OATP1B1 e 1B3.

Inibidores da époxi hidrolase:

Os inibidores da Epóxi Hidrolase microssomal (EHm) (p.ex. ácido valproico, valpromida) podem interferir com o metabolismo de Lesinurad. Lesinurad não deve ser administrado com inibidores da EHm.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Lesinurad sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Preparações Antigota, Preparações que aumentam a eliminação de ácido úrico.

Código ATC: M04AB05.

Mecanismo de ação

O Lesinurad é um inibidor seletivo da reabsorção de ácido úrico que inibe o transportador de ácido úrico URAT1. O URAT1 é responsável pela maioria da reabsorção de ácido úrico filtrado no lúmen tubular renal. Pela inibição do URAT1, o Lesinurad aumenta a excreção de ácido úrico e consequentemente diminui o ácido úrico sérico (AUs). O Lesinurad também inibe o OAT4, um transportador de ácido úrico envolvido na hiperuricemia induzida por diuréticos.

O Lesinurad, quando combinado com um inibidor da xantina oxidase, aumenta a excreção de ácido úrico e diminui a sua produção, o que dá lugar a uma redução maior do AUs. O Lesinurad só deve ser utilizado em associação com um inibidor da xantina oxidase, já que a utilização da associação reduz a quantidade de ácido úrico disponível para excreção e diminui o risco de acontecimentos renais.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no ácido úrico sérico e na excreção urinária de ácido úrico:

Em indivíduos saudáveis, o Lesinurad 200 mg baixou os níveis de AUs e aumentou a depuração renal e excreção fracionada de ácido úrico. As reduções de AUs médias após administração de Lesinurad 200 mg isoladamente foram aproximadamente 46% e 26% às 6 horas e 24 horas pós-dose respetivamente. Quando Lesinurad 200 mg foi adicionado a um inibidor da xantina oxidase (i.e. febuxostate), reduções adicionais nas AUs de 25% e 19% foram observadas às 6 horas e 24 horas pós-dose, respetivamente.

Efeito na repolarização cardíaca:

Em indivíduos saudáveis, Lesinurad em doses até 1.600 mg, não demonstrou qualquer efeito nos parâmetros do ECG (incluindo intervalo QTc).

Eficácia e segurança clínicas:

A eficácia de Lesinurad 200 mg e 400 mg administrado uma vez por dia foi avaliada em 3 estudos clínicos multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação e controlados com placebo, em 1.537 doentes adultos (13% destes doentes eram idosos, ≥ 65 anos de idade) com hiperuricemia e gota, em associação com um inibidor da xantina oxidase, alopurinol (CLEAR1 e CLEAR2) ou febuxostate (CRYSTAL). Todos os estudos tiveram uma duração de 12 meses e os doentes receberam tratamento profilático para as exacerbações de gota com colchicina ou AINEs durante os primeiros 5 meses de tratamento com Lesinurad.

Com base nestes estudos, Lesinurad é apenas recomendado numa dose de 200 mg uma vez por dia em associação com um inibidor da xantina oxidase.

Lesinurad como adjuvante ao alopurinol em doentes com respostas inadequadas:

Os estudos CLEAR1 e CLEAR2 incluiram doentes com gota que se encontravam numa dose estável de alopurinol de pelo menos 300 mg (ou 200 mg para doentes com compromisso renal moderado), tinham níveis de ácido úrico sérico superiores a 6,5 mg/dl e notificaram pelo menos 2 exacerbações de gota nos últimos 12 meses. Em ambos os estudos, 61% dos doentes tinham compromisso renal ligeiro ou moderado e 19% tinham tofos no início. Os doentes continuaram com a sua dose de alopurinol e foram aleatorizados 1:1:1 para receber uma vez por dia Lesinurad 200 mg, Lesinurad 400 mg, ou placebo.

O objetivo primário de eficácia em ambos os estudos CLEAR1 e CLEAR2 foi a proporção de doentes que alcançaram um nível alvo de ácido úrico sérico inferior a 6 mg/dl ao Mês 6. Em ambos os estudos, significativamente mais doentes tratados com Lesinurad 200 mg em associação com alopurinol alcançaram os níveis alvo de ácido úrico sérico inferiores a 6 mg/dl ao Mês 6 e ao Mês 12, comparativamente a doentes que receberam placebo em combinação com alopurinol.

A estabilidade da resposta mantida foi demonstrada, com uma maior proporção de doentes tratados com Lesinurad 200 mg em associação com alopurinol atingindo os níveis alvo de ácido úrico sérico a cada visita durante 3 meses consecutivos (Meses 4, 5, e 6) comparativamente aos doentes tratados com placebo em associação com alopurinol.

Tabela 2. Proporção de doentes que alcançaram os níveis alvo de ácido úrico sérico (< 6 mg/dl) com Lesinurad em combinação com alopurinol – Dados agrupados dos estudos CLEAR1 e CLEAR2:

Quando Lesinurad foi adicionado ao alopurinol originou redução imediata dos níveis médios de ácido úrico sérico, em comparação com placebo, que foi mantida a longo prazo nos doentes que continuaram o tratamento.

Figura 1. Níveis médios de ácido úrico sérico em estudos clínicos agrupados com Lesinurad em associação com alopurinol em doentes com resposta inadequada (AUs ≥ 6 mg/dl) ao alopurinol em monoterapia:

Grupo de tratamento: --o-- Placebo + alopurinol, —Δ— Zurampic 200mg + alopurinol.

Em cada estudo, uma proporção maior de doentes tratados com Lesinurad 200 mg em associação com alopurinol, comparativamente aos doentes tratados com placebo em associação com alopurinol, atingiu um nível de ácido úrico sérico inferior a 5 mg/dl ao Mês 6 (CLEAR1: 29% versus 10%; CLEAR2: 35% versus 5%).

Lesinurad em associação com febuxostate na gota tofácea O estudo CRYSTAL incluiu doentes com gota com tofos mensuráveis. Os doentes receberam febuxostate 80 mg uma ver por dia, durante 3 semanas, sendo depois aleatorizados 1:1:1 para doses diárias de Lesinurad 200 mg, Lesinurad 400 mg, ou placebo em associação com febuxostate. Sessenta e seis porcento dos doentes tinham compromisso renal ligeiro ou moderado. Cinquenta porcento dos doentes tinham um valor basal AUs ≥ 5,0 mg/dl, depois de 3 semanas de tratamento com febuxostate em monoterapia.

Quando Lesinurad foi adicionado ao febuxostate originou uma redução imediata dos níveis médios de ácido úrico sérico em comparação com placebo, que foi mantida a longo prazo nos doentes que continuaram o tratamento.

No subgrupo de doentes com uma concentração basal de AUs ≥ 5,0 mg/dl, após 3 semanas de tratamento com febuxostate, foi alcançada uma diferença estatisticamente significativa em todas as visitas do estudo com Lesinurad 200 mg em associação com febuxostate em comparação com placebo em associação com febuxostate.

Tabela 3. Proporção de doentes com valor basal de AUs ≥ 5,0 mg/dl que alcançaram os níveis alvo de ácido úrico sérico (< 5 mg/dl) com Lesinurad em associação com febuxostate:

Objetivo primário em doentes com compromisso renal:

Tal como na população geral do estudo, a proporção de doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (eClCr 30-89 mL/min) que alcançou os níveis alvo de ácido úrico sérico ao Mês 6 foi de 56% para Lesinurad 200 mg versus 29% para placebo quando associados com alopurinol, e de 40% para Lesinurad 200 mg versus 26% para placebo quando associados com febuxostate em doentes com valor basal AUs ≥ 5,0 mg/dl.

Resultados clínicos – exacerbações de gota que requerem tratamento:

Nos últimos 6 meses dos ensaios aleatorizados (uma vez interrompida a profilaxia de exacerbação de gota), as taxas de exacerbação de gota que necessitaram tratamento foram baixas e comparáveis a placebo com uma mediana das pontuações de 0. Nos ensaios abertos de extensão a longo prazo, as taxas de exacerbações de gota que necessitaram tratamento diminuíram ainda mais nos 60% de indivíduos que participaram nos estudos de extensão e continuaram o tratamento com Lesinurad 200 mg em associação com alopurinol ou febuxostate ao longo de um ano adicional de tratamento.

Resultados clínicos – resolução e redução dos tofos:

No estudo CRYSTAL, a proporção de indivíduos que experienciaram uma resolução completa (definida como uma resolução de 100% de pelo menos um tofo alvo e sem nenhum tofo a apresentar progressão) de ≥ 1 tofo alvo foi superior no grupo tratado com Lesinurad 200 mg em associação com febuxostate comparativamente com placebo em associação com febuxostate, apesar das diferenças não serem estatisticamente significativas (26% comparativamente a 21%). Após a continuação do tratamento até 24 meses com Lesinurad 200 mg em associação com febuxostate, a proporção de indivíduos que experimentaram resolução completa de pelo menos um tofo alvo aumentou para 53% dos indivíduos.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Lesinurad em todos os subgrupos da população pediátrica para a prevenção e tratamento de hiperuricemia.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de Lesinurad é aproximadamente de 100%. Após administração oral o Lesinurad é rapidamente absorvido. Após a administração de uma dose oral única de Lesinurad, quer em jejum quer após ingestão de alimentos, as concentrações plasmáticas máximas (C_max) foram alcançadas no prazo de 1 a 4 horas. As exposições de C_max e AUC de Lesinurad aumentaram proporcionalmente com doses únicas de Lesinurad entre 5 a 1200 mg. Com ingestão de alimentos, após uma dose única de Lesinurad 200 mg, as médias geométricas de C_max e AUC de Lesinurad foram de 6 µg/mL e 29 µg/h/mL, respetivamente. Aparentemente não há influência do conteúdo lipídico de uma refeição na farmacocinética de Lesinurad. Nos ensaios clínicos, Lesinurad foi administrado com alimentos, uma vez que a redução de ácido úrico sérico melhorava nessas condições.

Lesinurad é administrado como uma mistura 50:50 de atropisomeros de Lesinurad. A AUC(0-24) da razão do atropisomero 1 para atropisomero 2 foi de 44:56 porque o atropisomero 1 sofre uma metabolização mais extensiva do que o atropisomero 2, provocando uma exposição plasmática do atropisomero 1 inferior à do atropisomero 2.

Distribuição

O Lesinurad liga-se extensivamente (mais de 98%) às proteinas plasmáticas, maioritariamente à albumina.

A ligação às proteínas plasmáticas não é significativamente alterada em doentes com compromisso renal ou hepático. O volume de distribuição médio de Lesinurad em estado estacionário foi aproximadamente 20 l após administração intravenosa. Os quocientes médios plasma/sangue da AUC e C_max de Lesinurad foram aproximadamente 1,8, indicando que a radioatividade ficou confinada em grande medida ao espaço plasmático e não houve penetração ou partição extensiva para os eritrócitos.

Biotransformação

O Lesinurad sofre metabolismo oxidativo principalmente via citocromo P450 (CYP) 2C9 para o metabolito intermédio M3c (não detetado in vivo) e é subsequentemente metabolizado pelo HEm no metabolito M4; existe uma contribuição mínima do CYP1A1, CYP2C19 e CYP3A no metabolismo do Lesinurad. O atropisomero 1 é extensivamente metabolizado pelo CYP2C9 enquanto que o atropisomero 2 sofre uma metabolização mínima por ambos CYP2C9 e CYP3A4. Não é claro que as exposições do metabolito plasmático sejam mínimas. Não se sabe se os metabolitos contribuem para os efeitos redutores de ácido úrico de Lesinurad.

Eliminação

A depuração renal é 25,6 mL/min (CV=56%). O Lesinurad liga se extensivamente às proteínas e a depuração renal é elevada (em comparação com a taxa de filtração glomerular humana típica), indicando que a excreção ativa desempenha um papel importante na excreção renal do Lesinurad. Nos 7 dias após uma toma única de Lesinurad marcado radioativamente, 63% da dose radioativa administrada foi recuperada na urina e 32% da dose radioativa administrada foi recuperada nas fezes. A maioria da radioatividade recuperada na urina (> 60% da dose) ocorreu nas primeiras 24 horas. O Lesinurad inalterado na urina representou aproximadamente 30% da dose. A semivida (t½) de eliminação de Lesinurad foi de aproximadamente 5 horas após uma dose única. Após múltiplas doses não há acumulação de Lesinurad.

Linearidade / não linearidade

Após múltiplas administrações de Lesinurad uma vez por dia, não houve evidência de alterações dependentes do tempo nas propriedades farmacocinéticas, conservado-se a proporcionalidade da dose.

Avaliação de interações in vitro

O Lesinurad é maioritariamente metabolizado pelo CYP2C9 e HEm, e em menor extensão pelo CYP1A1, CYP2C19 e CYP3A. In vitro, o Lesinurad é um inibidor do CYP2C8, mas não do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e HEm. Adicionalmente in vitro, o Lesinurad é um indutor do CYP2B6 e CYP3A via CAR/PXR. In vivo, o Lesinurad não é nem um inibidor nem um indutor do CYP2C9 e 2C8, mas um indutor ligeiro a moderado do CYP3A. In vivo, o CYP2B6 não foi estudado.

O Lesinurad é um substrato do OATP1B1, OAT1, OAT3 e OCT1. In vitro, em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes, o Lesinurad é um inibidor do OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 e OCT1. Contudo, a atividade in vivo do OATP1B1, OAT1, OAT3 e OCT1 não foi afetada pelo Lesinurad. In vitro, o Lesinurad não é um inibidor da glicoproteína-P, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 e MATE2-K.

Populações especiais

Compromisso renal:

Os dados clínicos da análise farmacocinética populacional em doentes com gota tratados até 12 meses estimam aumentos na exposição de Lesinurad de aproximadamente 12%, 31% e 65% em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, respetivamente, comparativamente a doentes com função renal normal.

Após a administração de uma dose única de Lesinurad a indivíduos com compromisso renal, comparativamente a indivíduos com função renal normal, a Cmax e AUC de Lesinurad foram, respetivamente, 36% e 30% superiores (200 mg) em doentes com compromisso renal ligeiro (eClCr de 60 a 89 mL/min), 20% e 73% superiores (200 mg) e 3% e 50% superiores (400 mg) em doentes com compromisso renal moderado (eClCr de 30 a 59 mL/min), e 13% inferiores e 113% superiores (400 mg) em doentes com compromisso renal grave (eClCr < 30 mL/min).

Compromisso hepático:

Após administração de uma dose única de Lesinurad 400 mg em doentes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh) ou moderado (classe B de Child-Pugh), a Cmax de Lesinurad foi comparável a indivíduos com função hepática normal e a AUC de Lesinurad foi 7% e 33% superior, respetivamente. Não existe experiência clínica em doentes com compromisso hepático grave (classe C Child-Pugh).

Metabolizadores fracos do CYP2C9:

Aproximadamente metade de uma dose oral de Lesinurad é eliminada através da via metabólica CYP2C9.

O efeito do genótipo CYP2C9 na farmacocinética do Lesinurad foi estudado em 8 indivíduos saudáveis e 59 doentes com gota após uma dose diária de Lesinurad variando entre 200 mg a 600 mg na ausência ou presença de um inibidor da xantina oxidase. Na dose de 400 mg, quando comparado com grandes metabolizadores do CYP2C9 (CYP2C9 *1/*1 [N=41]) observou-se maior exposição de Lesinurad em metabolizadores intermédios do CYP2C9 (CYP2C9 *1/*3 [N=4], um aumento aproximado da AUC de 22%) e em metabolizadores fracos do CYP2C9 (CYP2C9 *3/*3 [N=1], um aumento aproximado da AUC de 111%) acompanhada de maior excreção renal de Lesinurad. Não obstante, os valores individuais encontravam-se dentro do intervalo observado para indivíduos que eram grandes metabolizadores.

Os doentes que se sabe ou se suspeita serem metabolizadores fracos do CYP2C9 com base em história prévia ou experiência com outros substratos CYP2C9 devem utilizar Lesinurad com precaução.

Outras populações especiais:

Com base na análise farmacocinética populacional, idade, género, raça e etnia não têm qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de Lesinurad. Com base numa simulação de um modelo farmacocinético, prevê-se que doentes com compromisso renal moderado e reduzida atividade CYP2C9 (administração concomitante de um inibidor CYP2C9 ou metabolizador fraco do CYP2C9) tenham um aumento da AUC de aproximadamente 200% em comparação com função renal normal e atividade CYP2C9 não comprometida.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.