Bula do Zonovate

Zonovate^® é indicado para o tratamento e prevenção de episódios hemorrágicos em pacientes com hemofilia A (deficiência de fator VIII congênita) e pode ser utilizado por todas as faixas etárias.

Zonovate^® contém o princípio ativo alfaturoctocogue, fator VIII de coagulação recombinante. O fator VIII é uma proteína naturalmente encontrada no sangue que auxilia no processo da coagulação. Em pacientes com hemofilia A, o fator VIII está ausente, presente em menor quantidade ou não funciona adequadamente.

Zonovate^® repõe esta falta, auxiliando o corpo a formar coágulos nos locais de sangramento.

Não use Zonovate^®:

• Se você é alérgico à substância ativa ou a qualquer outro ingrediente utilizado na formulação deste medicamento;
• Se você é alérgico a proteínas de hamster.

Não utilize Zonovate^® se qualquer uma das situações acima se aplica a você. Se você não tem certeza, converse com seu médico antes de utilizar este medicamento.

O tratamento com Zonovate^® deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de pacientes com hemofilia A. Sempre use este medicamento exatamente conforme a orientação do seu médico. Converse com o seu médico se você tem dúvidas.

A dose deve ser calculada pelo seu médico, baseada no seu peso corpóreo e na finalidade do uso.

Zonovate^® deve ser injetado em uma veia.

Para mais informações, vide “Instruções de uso”.

Instruções de uso de Zonovate^®

Leia estas instruções cuidadosamente antes de usar Zonovate^®.

Zonovate^® é disponibilizado em forma de pó. Antes da injeção (administração) ele deve ser reconstituído com o diluente presente na seringa. O diluente é uma solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

Zonovate^® reconstituído deve ser injetado na sua veia (injeção intravenosa).

O conteúdo da embalagem do medicamento é destinado para reconstituir e injetar Zonovate^®.

Você também precisará de um kit de administração (dispositivo de infusão estéril (escalpe - tubo e agulha com asas e protetor), lenços estéreis umedecidos com álcool (swabs), gaze e curativo. Estes itens não estão incluídos na embalagem do medicamento.

Não realizar a reconstituição do medicamento sem ter recebido uma prévia orientação do seu médico ou enfermeiro.

Sempre lave suas mãos e certifique que a área ao seu redor esteja limpa.

Quando você prepara e injeta medicamentos diretamente na veia é importante utilizar uma técnica limpa e livre de microrganismos (asséptica). Técnicas impróprias podem introduzir microrganismos que podem infectar o sangue.

Não abra a embalagem do medicamento até que você esteja pronto para usá-lo.

Não utilize os componentes da embalagem se estes tiverem caído ou sido danificados. Use uma nova embalagem.

Não use o medicamento se o prazo de validade estiver vencido. Use uma nova embalagem. O prazo de validade está impresso na embalagem externa, no frasco, no adaptador de frasco e na seringa preenchida.

Não utilize este medicamento caso suspeite que ele esteja contaminado. Use um medicamento novo.

Não descarte qualquer um dos componentes até que a solução reconstituída seja injetada.

O conteúdo da embalagem deve ser utilizado uma única vez.

Conteúdo da embalagem

• Frasco com pó Zonovate^®;
  
• Adaptador de frasco;
  
• Seringa preenchida com diluente;
  
• Haste do êmbolo (para conectar à seringa).
  

Prepare o frasco e a seringa

• Pegue a quantidade de embalagens de Zonovate^® que você vai precisar.
• Verifique a data de validade.
• Verifique o nome, a concentração e a cor da embalagem, para certificar-se de que é o produto correto.
• Lave as mãos e seque-as corretamente usando uma toalha limpa ou uma máquina secadora.
• Retire da embalagem o frasco, o adaptador de frasco e a seringa preenchida. Deixe a haste do êmbolo dentro da embalagem.
• Deixe que o frasco e a seringa preenchida alcancem a temperatura ambiente. Você pode fazer isso mantendo-os em suas mãos até senti-los tão quentes quanto as suas mãos.
  
• Não aqueça o frasco e a seringa preenchida de outra forma.
• Remova a tampa de plástico do frasco. Não use o frasco se a tampa de plástico estiver solta ou ausente.
  
• Limpe o tampão de borracha com um lenço estéril umedecido com álcool e deixe-o secar por alguns segundos antes de usar, para garantir que ele esteja o mais livre de microrganismos possível.
• Não toque no tampão de borracha com seus dedos, isto pode transferir microrganismos.

Encaixe o adaptador de frasco

• Remova o selo protetor do adaptador de frasco. Se o selo protetor não estiver totalmente selado à sua embalagem ou íntegro, não use este adaptador no frasco. Não retire o adaptador de frasco da embalagem protetora com seus dedos. Se você tocar na ponta (parte exposta) do adaptador de frasco, os microrganismos dos seus dedos podem ser transferidos.
  
• Coloque o frasco sobre uma superfície plana e dura.
• Vire a embalagem protetora (com o adaptador de frasco ainda dentro da embalagem protetora), e encaixe o adaptador de frasco no frasco. Uma vez encaixado, não retire o adaptador de frasco.
  
• Pressione levemente para baixo a embalagem protetora com o polegar e o dedo indicador.
  
  Remova a embalagem protetora do adaptador quando este já estiver conectado ao frasco. Não levante o adaptador de frasco (quando este estiver encaixado no frasco), ao remover a embalagem protetora.

Conecte a haste do êmbolo na seringa

• Segure a haste do êmbolo pelo topo até retirá-la da embalagem. Não toque na haste ou na ponta da haste do êmbolo. Se você tocar na haste ou na ponta da haste, os microrganismos dos seus dedos podem ser transferidos.
• Conecte imediatamente a haste do êmbolo à seringa, girando a haste no sentido horário, em contato com o pistão no interior da seringa preenchida até sentir uma resistência.
  
• Remova a tampa da seringa preenchida, forçando-a para baixo até destacá-la completamente.
  
  Não toque na ponta da seringa por baixo da tampa da seringa. Se você tocar, os microrganismos dos seus dedos podem ser transferidos. Se a tampa da seringa estiver solta ou ausente, não utilize a seringa preenchida.
• Rosqueie a seringa preenchida no adaptador de frasco, firmemente, até sentir uma resistência.
  

Reconstituir o pó com o diluente

• Segure a seringa preenchida levemente inclinada, com o frasco apontando para baixo.
• Empurre a haste do êmbolo até injetar todo o diluente no frasco conectado.
  
• Mantenha a haste de êmbolo completamente pressionada para baixo e gire o frasco suavemente até que todo o pó seja dissolvido.
  
  Não agite o frasco, pois isso poderá causar a formação de espuma.
• Verifique a solução reconstituída. Ela deve ser clara a levemente opalescente (ligeiramente branca). Se você observar material particulado ou alteração da cor, não use a solução. Utilize uma nova embalagem.

É recomendado utilizar Zonovate^® imediatamente após a reconstituição. Caso contrário, o medicamento pode não estar mais estéril e poderá causar infecções.

Se você não puder utilizar imediatamente a solução reconstituída de Zonovate^®, ele deve ser utilizado dentro de 4 horas, quando armazenado em temperatura até 40 ºC, ou dentro de 24 horas, quando armazenado em temperatura entre 2°C - 8°C. Armazene o produto reconstituído no frasco, com o adaptador e a seringa conectados.

Não congele a solução reconstituída de Zonovate^® ou armazene em outras seringas.

Não armazenar a solução sem orientação do seu médico.

Mantenha a solução reconstituída de Zonovate^® protegida da luz direta.

Se a sua dose total requerer mais de um frasco, repita as etapas de A até J para os demais frascos, utilizando adaptador de frasco, seringa preenchida com diluente e haste do êmbolo novos.

• Mantenha a haste do êmbolo completamente pressionada.
• Vire o frasco conectado à seringa de cabeça para baixo.
  
• Pare de empurrar a haste do êmbolo e permita que ela recue por conta própria, enquanto a solução reconstituída preenche a seringa.
• Puxe a haste do êmbolo suavemente para baixo até que toda a solução reconstituída tenha sido aspirada para dentro da seringa.
• No caso de você precisar apenas de parte da dose reconstituída, use a escala da seringa para verificar o volume da solução que você deve aspirar, conforme as instruções do seu médico ou enfermeiro. Se, em qualquer ponto da seringa você notar presença de ar, injete o ar de volta para dentro do frasco.
• Enquanto segurar o frasco de cabeça para baixo, bata na seringa suavemente para permitir que as bolhas de ar subam até o topo.
• Empurre a haste do êmbolo lentamente até que todas as bolhas de ar sejam removidas.
• Desrosque o adaptador de frasco.
  
• Não toque na ponta da seringa. Se você tocar na ponta da seringa, os microrganismos dos seus dedos podem ser transferidos.

Injetar a solução reconstituída

Zonovate^® agora está pronto para ser injetado em sua veia:

• Injete a solução reconstituída conforme as instruções do seu médico ou enfermeiro.
• Injete a solução reconstituída lentamente, dentro de 2 a 5 minutos.
• Não misture Zonovate^® com quaisquer outras infusões ou medicamentos intravenosos.

Injeção de Zonovate^® por meio de cateter venoso central

Cuidado: a seringa preenchida é feita de vidro e foi desenvolvida para ser compatível com o acesso padrão (escalpe - tubo e agulha com asas e protetor). Alguns acessos sem agulha que vem acompanhado de uma cânula não são compatíveis com a seringa preenchida. Essa incompatibilidade pode impedir a administração do medicamento e/ou resultar em danos no acesso.

Injetando a solução reconstituída por meio de acesso venoso central, como cateter venoso central ou por ”portocath”:

• Use técnica limpa e livre de microrganismos (asséptica). Siga as instruções de acordo com o tipo do seu acesso e conforme as instruções do seu médico ou enfermeiro.
• Pode ser necessária uma seringa de plástico estéril de 10 mL para aspirar a solução reconstituída. Isso dever ser feito logo após o passo J.
• Se o acesso central precisar ser lavado, antes ou depois da injeção de Zonovate^®, utilize solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

Descarte

• Após a injeção, descarte com segurança toda a solução de Zonovate^® não utilizada, a seringa, o kit de administração, o frasco com o adaptador de frasco e outros materiais residuais, conforme instruído no item "Como devo armazenar o Zonovate?".
  

Não descarte no lixo doméstico.

Não desconecte a seringa do kit de administração antes do descarte.

Não reutilize os itens do kit de administração e do conteúdo da embalagem.

Prevenção de sangramentos

A dose usual de Zonovate^® é de 20 a 50 Unidades Internacionais (UI) por kg de peso corporal. A injeção é administrada a cada 2 a 3 dias.

Tratamento de sangramentos

A dose de Zonovate^® depende do seu peso corporal e da quantidade necessária de fator VIII. A quantidade necessária de Zonovate^® dependerá do local e da gravidade do sangramento.

Uso em crianças e adolescentes

Zonovate^® pode ser usado em crianças de todas as idades. Em crianças com menos de 12 anos de idade, doses mais altas ou injeções mais frequentes podem ser necessárias. Crianças com mais de 12 anos de idade e adolescentes podem usar a mesma dose utilizada em adultos.

Se você parar de usar Zonovate^®

Se você parar de usar Zonovate^® você poderá não mais estar protegido contra sangramentos ou um sangramento atual poderá não parar.

Se você tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, converse com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de aplicar uma injeção e não sabe como compensar a dose esquecida, consulte seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico antes de usar Zonovate^®.

Existe uma rara chance de ocorrer reação anafilática (uma reação alérgica grave e repentina) ao Zonovate^®. Os primeiros sinais da reação alérgica são erupções cutâneas, urticária, pápulas, coceira generalizada, inchaço dos lábios e língua, dificuldade para respirar, ruído ao respirar, aperto no peito, sensação de mal estar geral e tontura.

Se alguns destes sintomas ocorrerem, interrompa imediatamente a injeção e entre em contato com seu médico.

Converse com seu médico se você achar que o seu sangramento não está sendo controlado com a dose que você administrou, uma vez que pode haver várias razões para isso. Algumas pessoas que utilizam este tipo de medicamento podem desenvolver anticorpos contra o fator VIII (também conhecido como “inibidores do fator VIII”). Inibidores do fator VIII fazem com que Zonovate^® seja menos efetivo na prevenção ou no controle de sangramentos. Se isso acontecer, você pode necessitar de uma dose maior de Zonovate^® ou de outro medicamento para controlar seu sangramento. Não aumente a dose total de Zonovate^® para controlar seu sangramento sem conversar com seu médico. Você deve contar ao seu médico se tiver sido previamente tratado com fator VIII, especialmente se você desenvolveu inibidores, uma vez que pode haver um risco maior disto ocorrer novamente.

Gravidez e amamentação

Se você está grávida, amamentando, acha que pode estar grávida ou planeja ter um bebê, peça recomendação ao seu médico antes de utilizar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dirigir e utilizar máquinas

Zonovate^® não tem influência sobre a sua habilidade de dirigir veículos ou manusear máquinas.

Zonovate^® contém sódio

Este medicamento contém 72 mg de cloreto de sódio (18 mg/mL) depois de reconstituído.

Converse com seu médico se você estiver seguindo uma dieta controlada de sódio.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Após a reconstituição, 1 mL da solução contém 3 mg de sacarose.

Como os demais medicamentos, Zonovate^® pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem estes efeitos. As seguintes reações adversas podem ocorrer com o uso deste medicamento.

Hipersensibilidade ou reações alérgicas (situação a qual pode incluir:

• Angioedema, queimação e ardor na região da infusão, calafrios, rubor, urticária generalizada, dor de cabeça, prurido, hipotensão, letargia, náusea, agitação, taquicardia, aperto no peito, formigamento, vômito e respiração ofegante) foram observadas raramente;
• Caso ocorra (muito raro) uma reação anafilática (reação alérgica grave repentina), a injeção deve ser interrompida imediatamente.

Entre em contato com seu médico se apresentar um dos sintomas iniciais, listados abaixo:

• Dificuldade para respirar, falta de ar ou ruído ao respirar;
• Aperto no peito;
• Inchaço dos lábios e língua;
• Erupções cutâneas, urticária, pápulas ou coceira generalizada;
• Tontura ou perda da consciência;
• Pressão arterial baixa (estar com a pele pálida e fria, batimento cardíaco acelerado).

Sintomas graves como dificuldade para engolir ou respirar e vermelhidão ou inchaço da face ou mãos, necessitam de um atendimento emergencial imediato.

Se você apresentar uma reação alérgica, seu médico deve mudar o seu medicamento.

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) em pacientes não tratados previamente com fator VIII

• Formação de anticorpos neutralizantes para o fator VIII.

Reações adversas comuns (podem afetar 1 em 10 pessoas) em pacientes não tratados previamente com fator VIII

• Vermelhidão da pele;
• Inflamação da veia;
• Sangramento em articulações;
• Sangramento em músculos;
• Tosse;
• Vermelhidão ao redor do local onde o cateter foi inserido;
• Vômito;
• Erupção cutânea;
• Febre.

Reações adversas comuns (podem afetar 1 em 10 pessoas) em pacientes tratados previamente com fator VIII

• Alterações nos exames de função hepática;
• Reações no local (vermelhidão e coceira) da aplicação do medicamento.

Reações adversas incomuns (podem afetar 1 em cada 100 pessoas) em pacientes tratados previamente com fator VIII

• Cansaço;
• Dor de cabeça;
• Sensação de tontura;
• Dificuldade para dormir (insônia);
• Batimento cardíaco acelerado;
• Aumento da pressão arterial;
• Erupção cutânea;
• Febre;
• Sensação de calor;
• Rigidez nos músculos;
• Dor muscular;
• Dor nos membros;
• Inchaço das pernas e pés;
• Alteração nas articulações;
• Hematomas.

Reações adversas em crianças e adolescentes

As reações adversas observadas em crianças e adolescentes foram as mesmas observadas em adultos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado e diluente para solução injetável

1 frasco com pó + 4 mL de diluente na seringa preenchida + 1 haste do êmbolo + 1 adaptador de frasco.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco contém:

2000 UI de fator VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue.

Excipientes:
Pó liofilizado: cloreto de sódio, L-histidina, sacarose, polissorbato 80, L-metionina, cloreto de cálcio di-hidratado, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.
Diluente: cloreto de sódio, água para injetáveis.

Após reconstituição, Zonovate^® contém aproximadamente 500 UI/mL de fator VIII de coagulação recombinante (rDNA), alfaturoctocogue.

Se você usar mais Zonovate^® do que o necessário, informe o seu médico ou procure um hospital imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhuma interação dos produtos com fator de coagulação humano FVIII (rDNA) com outros medicamentos foram relatadas.

Informe seu médico se estiver usando, tiver usado recentemente ou vir a usar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Zonovate^® deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Não congelar.

Manter o frasco dentro da embalagem original para proteger da luz.

Durante o período de validade e antes de ser reconstituído, o produto também pode ser armazenado:

• Sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por um período único não superior a 9 meses;
• Acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 ºC) por um período único não-superior a 3 meses.

Uma vez que o produto for retirado do refrigerador, ele não deve voltar a ser armazenado sob refrigeração.

Anote a data de início do armazenamento e temperatura de armazenamento na embalagem do produto.

Após reconstituição

O produto deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição.

Se você não puder utilizá-lo imediatamente após a reconstituição, ele pode ser armazenado:

• Em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) por até 4 horas, quando tiver sido armazenado antes de aberto em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) por um período único não-superior a 9 meses;
• Até 40 ºC por até 4 horas, quando tiver sido armazenado antes de aberto acima da temperatura ambiente (entre 30 e 40 ºC) por um período único não-superior a 3 meses;
• Em refrigerador (entre 2 e 8 °C) por até 24 horas.

Armazene o medicamento reconstituído dentro do frasco. Se não utilizar Zonovate^® imediatamente após a reconstituição, ele poderá não estar mais estéril e causar infecção. Não armazenar a solução sem orientação do seu médico.

O produto reconstituído não utilizado, que foi armazenado sob temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) ou até 40 ºC por mais de 4 horas ou quando armazenado sob refrigeração entre 2 e 8 °C por mais de 24 horas, deve ser descartado.

Tabela 1. Resumo das condições de armazenamento do produto antes de aberto

Importante: a condição de armazenamento após a reconstituição deve seguir o mesmo número da condição de armazenamento antes de aberto. Exemplo, se optar pela condição “1” antes de aberto, deve seguir com opção “1” após a reconstituição.

Tabela 2. Resumo das condições de armazenamento do produto após reconstituição

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade indicado na embalagem e nos rótulos do frasco, do adaptador do frasco e da seringa preenchida. O prazo de validade refere-se ao último dia do mês indicado.

Características do medicamento

O frasco contém um pó branco ou levemente amarelado. Não utilize o pó se a coloração estiver alterada.

O diluente presente na seringa preenchida deve estar límpido e incolor.

A solução reconstituída deve ser clara a levemente opalescente. Não use este medicamento se você notar aspecto turvo ou material particulado.

Transporte

O transporte do medicamento deverá ser realizado através de uma embalagem que proporcione proteção térmica e evite alteração brusca de temperatura, incidência de luz direta e vibração excessiva. No caso de viagens aéreas, não despachar o produto dentro das malas. O compartimento de bagagem dos aviões atinge temperaturas muito baixas, podendo congelar o medicamento.

Descarte

O descarte de agulhas deve ser realizado através de embalagens coletoras resistentes, como latas e plásticos, para eliminar o risco de acidentes e contaminação. Os medicamentos usados, vencidos ou fora de uso, assim como seringas e as embalagens coletoras contendo as agulhas, devem ser descartados em Postos de Coleta localizados em Farmácias, Drogarias, Postos de Saúde ou Hospitais, que possuem coletores apropriados. O cartucho e a bula, que não possuem contato direto com o medicamento, podem ser descartados no lixo reciclável. Em caso de dúvidas consulte um farmacêutico, enfermeiro, médico ou vigilância sanitária.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia toda a bula com atenção antes de iniciar o uso deste medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula com você. Você pode precisar lê-la novamente;
• Em caso de dúvidas, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro;
• Este medicamento foi prescrito para você. Não o dê para outras pessoas, pois poderá causar danos até mesmo se os sintomas forem semelhantes aos seus;
• Se você apresentar qualquer efeito colateral converse com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui qualquer possível efeito colateral não mencionado nessa bula.

Registro M.S.: 1.1766.0034

Farmacêutica Responsável:
Laura F. O. Azevedo
CRF/SP nº 100487

Fabricante (pó):
Novo Nordisk A/S
Gentofte, Dinamarca
Ou
Novo Nordisk A/S
Kalundborg, Dinamarca

Fabricante (diluente):
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Langenargen, Alemanha

Embalado por:
Novo Nordisk A/S
Kalundborg, Dinamarca

Importado por:
Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda.
Rua Francisco Munõz Madrid, 625
São José dos Pinhais/PR

Registrado por:
Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda.
Avenida Francisco Matarazzo, 1350
São Paulo/SP
CNPJ: 82.277.955/0001-55

SAC
0800 0144488

Zonovate^® é uma marca registrada de propriedade da Novo Nordisk Health Care AG, Suíça.

Venda sob prescrição médica.