Bula do Zolibbs

Zolibbs^® é usado para tratar metástases ósseas e para reduzir a quantidade de cálcio no sangue de pacientes com hipercalcemia induzida por tumor (HIT). Este medicamento também é usado para prevenir complicações relacionadas ao esqueleto (como por exemplo: fraturas patológicas) em pacientes com tumor maligno avançado com metástases ósseas.

Zolibbs^® também é indicado para prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer de próstata ou câncer de mama.

O princípio ativo do Zolibbs^® é o ácido zoledrônico. Ele pertence a um grupo de medicamentos denominado bisfosfonatos, altamente potentes, que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecido até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Zolibbs^® é fornecido como solução concentrada para infusão. Zolibbs^® é administrado como uma infusão na veia. O ácido zoledrônico age ligando-se ao osso e diminuindo a taxa de reabsorção óssea. É usado para reduzir a quantidade de cálcio no sangue nos casos em que esta quantidade é muito alta devido à presença de um tumor. Os tumores podem acelerar a reabsorção óssea normal de modo que a liberação de cálcio do osso fique aumentada. Esta condição é conhecida como hipercalcemia induzida por tumor (HIT).

Pergunte ao seu médico se você tiver qualquer dúvida sobre porque este medicamento está sendo prescrito para você.

Você não deve utilizar Zolibbs^® nos seguintes casos:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao ácido zoledrônico ou a outro bisfosfonato (o grupo de substâncias ao qual o Zolibbs^® pertence), ou quaisquer outros ingredientes de Zolibbs^® listados no início dessa bula;
• Se você estiver grávida.
• Se você estiver amamentando.

Este medicamento é contraindicado para uso por gestantes.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Converse com o seu médico se tiver qualquer outra dúvida.

Zolibbs^® apenas pode ser administrado por profissionais da área da saúde treinados em administração de bisfosfonatos intravenosos, ou seja, por uma veia. Siga cuidadosamente todas as instruções dadas a você pelo seu médico, enfermeira ou farmacêutico.

Zolibbs^® deve ser preparado por um profissional da saúde (enfermeiro ou farmacêutico) e deve ser administrado em ambiente hospitalar ou clínicas com infraestrutura adequada.

Zolibbs^® 4 mg/5 mL solução concentrada para infusão é geralmente administrada via infusão intravenosa com duração de pelo menos 15 minutos e deve ser administrada como uma solução intravenosa única em um cateter separado de todos os outros medicamentos. Adicionalmente, se você não sofre de hipercalcemia, doses orais de suplemento de cálcio e vitamina D devem ser administradas diariamente.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Quanto é administrado

• A dose normal de Zolibbs^® em adultos é de 4 mg. Se você tem problema nos rins, seu médico deve diminuir a dose, dependendo da gravidade de seu problema nos rins.

Por quanto tempo usar Zolibbs^®

Se você estiver sendo tratado para prevenção de complicações relacionadas ao esqueleto, você deverá receber uma infusão de Zolibbs^® a cada três a quatro semanas.

Se você estiver sendo tratado para hipercalcemia induzida por tumor (HIT), receberá, normalmente, apenas uma infusão de Zolibbs^®.

Se você estiver sendo tratado para prevenção da perda de densidade óssea decorrente de tratamento antineoplásico a base de hormônios por câncer de próstata, você deverá receber uma infusão de Zolibbs^® a cada três meses.

Se você estiver sendo tratado para prevenção da perda de densidade óssea decorrente de tratamento antineoplásico a base de hormônios por câncer de mama, você deverá receber uma infusão de Zolibbs^® a cada seis meses.

Seu médico irá decidir com que frequência você deve receber as infusões.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Zolibbs^® apenas pode ser utilizado por profissionais da área da saúde com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Elas podem diferir da informação geral contida nesta bula.

Tome cuidado especial com Zolibbs^®:

• Se você tem problemas de fígado;
• Se você teve ou tem problemas nos rins;
• Se você teve ou tem problemas no coração;
• Se você tem asma e também se for alérgico ao ácido acetilsalicílico;
• Se você teve ou tem dor, tumefação ou entorpecimento de mandíbula ou uma sensação de mandíbula pesada, perda de um dente ou qualquer outro sintoma oral;
• Se você estiver sob tratamento odontológico ou será submetido a uma cirurgia dental, avise seu dentista que está sendo tratado com Zolibbs^®;
• Se você teve ou tem rigidez articular, dores ou dificuldade de movimentos (especialmente no quadril ou coxa) ou dor ao redor do canal auditivo externo, informe o seu médico, pois pode ser sinal de um problema ósseo chamado osteonecrose (danos ao tecido ósseo devido à perda do fornecimento de sangue ao osso.

É aconselhável que você seja avaliado por um dentista antes do tratamento com Zolibbs^® e procedimentos odontológicos invasivos devem ser evitados durante o tratamento. Você deve estar ciente da importância de uma boa higiene oral, dos cuidados odontológicos de rotina e avaliações dentárias regulares. Comunique imediatamente quaisquer sintomas orais, tais como perda de um dente, dor, inchaço, feridas que não cicatrizam ou exsudação durante o período do tratamento com Zolibbs^®.

Seu médico irá avaliar sua resposta ao tratamento em intervalos regulares. Antes de iniciar seu tratamento com Zolibbs^®, seu médico deve realizar exames de sangue.

Antes das infusões certifique-se de que você ingeriu líquido suficiente, de acordo com instruções médicas para ajudar a prevenir desidratação.

Se você está sendo tratado com algum outro medicamento que contenha a mesma substância ativa de Zolibbs^®, ou com qualquer outro bisfosfonato (mesma classe de medicamento) você não deve ser tratado com Zolibbs^® concomitantemente.

Se alguma destas situações se aplicar a você, informe o seu médico antes de fazer uso de Zolibbs^®.

Níveis reduzidos de cálcio no sangue (hipocalcemia) às vezes levando a câimbras musculares, pela seca, sensação de queimação, têm sido reportados em pacientes tratados com ácido zoledrônico. Batimentos irregulares do coração (arritmia cardíaca), convulsões, espasmos e contrações (tetania) têm sido relatados como secundários a hipocalcemia grave. Em alguns casos a hipocalcemia pode ser fatal. Se você possui hipocalcemia pré-existente, esta deve ser corrigida antes de iniciar a primeira dose de Zolibbs^®. Você deverá receber suplementação de cálcio e vitamina D.

Se alguma dessas situações se aplicar a você, informe ao seu médico imediatamente.

Uso em idosos (65 anos ou mais)

Zolibbs^® pode ser usado em pacientes idosos. Não há evidências de necessidade de quaisquer precauções adicionais.

Uso em crianças

O uso de Zolibbs^® em crianças e adolescentes não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Gravidez e lactação

Avise seu médico se você está ou pensa que possa estar grávida. Você não deve utilizar Zolibbs^® durante a gravidez.

Converse com seu médico se você estiver amamentando. Não é conhecido se o ácido zoledrônico, a substância ativa de Zolibbs^® passa para o leite materno. Você não deve amamentar durante o tratamento com Zolibbs^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas

Os efeitos de Zolibbs^® para atividades que necessitam de sua atenção não foram estudados. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, alguns eventos adversos podem ocorrer durante o tratamento com Zolibbs^®, embora nem todas as pessoas os apresentem. Os mais comuns são normalmente leves e provavelmente desaparecerão após um curto período de tempo. Os seguintes eventos adversos foram relatados. Se qualquer um dos eventos adversos se tornar grave, avise seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Nível baixo de fosfato no sangue.

Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Parestesia (formigamento ou dormência das mãos ou dos pés);
• Hipertensão (pressão arterial elevada);
• Edema periférico (inchaço das mãos, tornozelos ou pés);
• Distúrbios do sono;
• Dor de cabeça e sintomas de gripe como febre, fadiga, fraqueza, sonolência, calafrios e dores ósseas, musculares e nas juntas;
• Reações gastrintestinais tais como náuseas, vômitos, constipação e perda de apetite;
• Anemia (nível baixo de células vermelhas);
• Hipocalcemia (nível baixo de cálcio no sangue);
• Dores ósseas, musculares, nas juntas e generalizadas;
• Rigidez das articulações;
• Exames sanguíneos indicando alterações na função renal (níveis mais altos de creatinina);
• Conjuntivite, como relatado com outros bisfosfonatos (o grupo de substâncias ao qual o Zolibbs^® pertence);
• Hiperidrose (sudorese excessiva).

Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor na boca, nos dentes e na mandíbula, feridas que cicatrizam ou não na boca ou exsudação, inchaço, boca seca, dormência ou “sensação de mandíbula pesada” ou perda de dente. Estes podem ser sinais de dano ósseo da mandíbula (osteonecrose). Se você sentir qualquer um destes sintomas, avise seu médico ou dentista imediatamente;
• Alterações na função renal incluindo insuficiência renal grave. Tais alterações também são conhecidas por ocorrer com outros medicamentos deste tipo. Adicionalmente, casos de doença renal foram reportados;
• Reações de hipersensibilidade;
• Hipotensão (pressão arterial baixa);
• Dor torácica (dor no peito);
• Reações cutâneas (vermelhidão e inchaço) no local de injeção, rash (erupção cutânea), prurido (coceira);
• Dispneia (dificuldade de respirar);
• Tontura;
• Diarreia;
• Leucopenia e trombocitopenia (contagem baixa de células brancas e de plaquetas, respectivamente);
• Hipomagnesemia e hipocalemia (nível baixo de magnésio e de potássio no sangue, respectivamente). Seu médico irá monitorá-lo e tomar as medidas necessárias;
• Alterações do paladar;
• Tremor;
• Ansiedade;
• Visão turva;
• Dor abdominal;
• Dispepsia (desconforto estomacal após refeições);
• Aumento de peso.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inchaço, principalmente na face e garganta;
• Hipercalemia (nível alto de potássio no sangue);
• Bradicardia (batimento cardíaco lento);
• Confusão;
• Sintomas como gripe, incluindo artrite e inchaço nas articulações;
• Doença intersticial pulmonar (doença pulmonar);
• Uveíte (olhos vermelhos, doloridos e/ou inchados);
• Distúrbio da função renal chamada de síndrome de Fanconi;

Reações muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Desmaio devido à pressão arterial baixa;
• Dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, juntas e músculos;
• Sonolência;
• Batimento irregular do coração (arritmia cardíaca);
• Convulsões. Avise seu médico imediatamente se você tiver esses sintomas;
• Hipoestesia (dormência);
• Espasmos e contração muscular (tetania). Avise seu médico imediatamente se você tiver esses sintomas;
• Dificuldade de respirar com chiado ou tosse;
• Reação alérgica grave.
• Erupção cutânea (rash) com coceira.

Também foi observado ritmo cardíaco irregular (fibrilação atrial) em pacientes recebendo ácido zoledrônico para osteoporose na pós-menopausa. Atualmente não está claro se o ácido zoledrônico causa este ritmo cardíaco irregular, mas você deve informar seu médico se sentir tais sintomas após ter recebido ácido zoledrônico.

Outros bisfosfonatos podem causar dificuldades de respiração em pacientes com asma que são alérgicos à aspirina. Entretanto, nenhum destes casos foi relatado com o uso de ácido zoledrônico.

Pode ocorrer fratura incomum do fêmur, particularmente em pacientes em tratamento prolongado para a osteoporose.

Contate o seu médico se sentir dor, fraqueza ou desconforto no quadril, coxa ou na virilha, pois isso pode ser um sinal precoce de uma possível fratura do fêmur.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Solução para diluição para infusão 4 mg/ 5 mL (0,8 mg/mL)

Embalagem com 1 frasco-ampola com 5 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de Zolibbs^® contém:

4 mg de ácido zoledrônico (anidro), equivalente a 4,264 mg de ácido zoledrônico monoidratado.

Excipientes: manitol, citrato de sódio, ácido cítrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Você pode desenvolver anomalias eletrolíticas séricas e mudanças na função renal, incluindo insuficiência renal grave. Se você recebeu doses mais altas do que a recomendada, você deve ser cuidadosamente monitorado por um médico. Pode ser necessária uma infusão de suplemento de cálcio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avise seu médico, enfermeiro ou farmacêutico caso você esteja tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles medicamentos que você tenha comprado sem prescrição.

Em especial é importante para seu médico saber se você também estiver tomando aminoglicosídeos (um tipo de medicamento usado para tratar infecções graves), calcitonina (um tipo de medicamento usado para tratar osteoporose pós menopausa e hipercalcemia), diuréticos de alça (um tipo de medicamento para tratar pressão alta e edema), outros medicamentos que diminuem cálcio, pois a combinação deles com bisfosfonatos pode fazer com que o nível de cálcio no sangue se torne muito baixo. Avise seu médico se você estiver tomando medicamentos conhecidos por serem prejudiciais para seus rins. Avise seu médico se você está utilizando medicamentos antiangiogênicos como parte do seu tratamento, pois a combinação desses medicamentos com bisfosfonatos pode aumentar o risco de dano ósseo da mandíbula (osteonecrose).

Se alguma destas situações se aplica a você, informe o seu médico antes de fazer uso de Zolibbs^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido 500mg

A administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino e laticínios ou bebidas enriquecidas com minerais (por exemplo, leite, iogurte, suco de laranja enriquecido com cálcio) deve ser evitada porque a absorção do Cloridrato de Ciprofloxacino pode ser reduzida. Contudo, o cálcio da dieta, proveniente da alimentação normal, não afeta significativamente a absorção.

Resultados de Eficácia

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Pomada Oftálmica / Solução Oftálmica

Foram realizados dois estudos multicêntricos, prospectivos, duplo-cegos e randomizados. No primeiro estudo, a eficácia da ciprofloxacina foi comparada com placebo (veículo da ciprofloxacina). No segundo estudo a ciprofloxacina foi comparada com a tobramicina. Os resultados mostraram que no primeiro estudo a ciprofloxacina foi significativamente mais eficaz do que o placebo (p < 0,001). No segundo estudo, a ciprofloxacina e a tobramicina foram igualmente eficazes. A ciprofloxacina aplicada topicamente erradicou ou reduziu todas as espécies bacterianas isoladas, confirmando sua utilidade no tratamento das infecções oculares externas.¹

Em um outro estudo aberto, multicêntrico, prospectivo, Leibowitz HM. estudou a eficácia da ciprofloxacina no tratamento das ceratites bacterianas.²

Os pacientes foram tratados com ciprofloxacina em comparação com outros antibióticos utilizados rotineiramente.

O tratamento com a ciprofloxacina atingiu um índice de sucesso de 91,9% entre todos os pacientes tratados apenas com aplicação tópica de ciprofloxacina. Os resultados mostraram que os sintomas e sinais desapareceram ou melhoraram durante o tratamento com a ciprofloxacina, ou seja, a ciprofloxacina se mostrou igualmente eficaz na capacidade de erradicar as infecções bacterianas da córnea. O estudo conclui que a ciprofloxacina, tanto do ponto de vista clínico quanto microbiológico, é segura e eficaz como monoterapia nas úlceras de córnea bacterianas.

Referências Bibliográficas

1 Leibowitz HM. Antibacterial effectiveness of ciprofloxacin 0,3% ophthalmic solution in the treatment of bacterial conjunctivitis. A J Ophthalmol. 1991, 112:29S-33S.
2 Leibowitz HM. Clinical evaluation of ciprofloxacin 0,3% ophthalmic solution for treatment of bacterial keratitis. A J Ophthalmol. 1991, 112:34S-47S.

Comprimido 500mg

Os resultados das experiências clínicas realizadas e documentadas demonstraram que os microrganismos causadores das infecções foram erradicados em 81,9% dos casos.¹

Clinicamente, quase 94,2% dos pacientes apresentaram melhora acentuada ou recuperação completa.¹

Os resultados das pesquisas clínicas confirmam a excelente atividade in vitro do Cloridrato de Ciprofloxacino. Os microrganismos mais comuns foram E. coli e Pseudomonas aeruginosa.¹ Os percentuais de erradicação para os patógenos gramnegativos, tais como a E. coli (95%), Proteus sp (97 - 100%), Salmonella sp (100%), Haemophilus influenzae (95%) e também para os organismos gram positivos, Streptococcus pneumoniae (>80%) e Staphylococcus sp (>80%) em particular, juntamente com os resultados favoráveis contra Pseudomonas aeruginosa (74%), alcançados com tratamento via oral, demonstram o amplo espectro de atividade do Cloridrato de Ciprofloxacino.^1,16

Os índices de cura ou melhora das condições clínicas encontrados nas diferentes infecções foram os seguintes:

Trato respiratório inferior e superior	>85%2,3
Trato urinário não complicadas	>90%4
Trato urinário complicadas	97 - 100%5
Pele e tecidos moles	90%1,6
Ossos e articulações	75%7,8
Gastrintestinais	100%9,10
Bacteremia/septicemia	94%11
Ginecológicas	92%12
Otite maligna externa	90%13,15
Prostatite crônica	84 - 91%14

Referências Bibliográficas

1. Schacht P, Arcieri G, Branolte J, et al. Worldwide clinical data on efficacy and safety of ciprofloxacin. Infection 1988; 16 (Suppl.1): 29-44.
2. Moller M. Ciprofloxacin therapy in outpatients with lower respiratory tract infections. International Journal of Clinical Practice 1990; 6 (Suppl. 1): 72-76.
3. Piccirillo JF, Parnes SM. Ciprofloxacin for the treatment of chronic ear disease. Laryngoscope 99 1990; 510-513.
4. Abbas AMA, Chandra V, Dongaonkar PP, et al. Ciprofloxacion versus amoxycillin/clavulanic acid in the treatment of urinary tract infections on general practice. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989; 24: 235-239.
5. Fass RJ. Efficacy and safety of oral ciprofloxacin for treatment of serius urinary tract infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 148-150.
6. Campoli-Richards DM, Monk JP, Price A, et al. Ciprofloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic proprerties and therapeutic use. Drugs 1988; 35: 373-447.
7. Norrby SR. Ciprofloxacin in the treatment of acute and chronic osteomyelitis: a review. Scandinavian Journal of Infection Diseases 1989; 60 (Suppl.): 74-78.
8. Trexler Hessen M, Levison ME. Ciprofloxacin for the treatment of osteomyelitis: a review. Journal of Foot Surgery 1989; 28: 100-105.
9. Pithie AD, Wood MJ. Treatment of typhoid fever and infections diarrhoea with ciprofloxacin, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1990; 26 (Suppl. F): 47-53.
10. Stanley PJ, Flegg PJ, Mandai BK, et ai. Open study of ciprofloxacin in enteric fever. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989; 23: 789-791.
11. Bouza E, Díaz-López MD, Bernaldo de Quirós JCL, et al. The Spanish Group for the Study of Ciprofloxacin. Ciprofloxacin in patients with bacteremic infection. American Journal of Medicine 1989; 87 (Suppl. 5A): 228-331.
12. Fischbach F, Deckardt R, Graeff H, et al. Comparison of ciprofloxacin metronidazole versus cefoxitin/doxycycline in the treatment of pelvic inflammatory disease. Proceedings of the 3rd International Symposium on New Quinolones, Vancouver, 12-14 Jul, 1990, European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, pp. 11-13, 1990.
13. Levenson MJ, Parisier SC, Dolitsky J, et al. Ciprofloxacin: drug of choice in the treatment of malignant externel otitis (MEO). Laryngoscope 1991; 101: 821-824.
14. Langemeyer TNM, et al. Treatment of chronic bacterial prostatitis with ciprofloxacin. Phamaceutisch Weekblad Scientific 1987; 9 (Suppl.): 78-81.
15. Gehanno P. Ciprofloxacin in the treatment of malignant external otitis. Chemotherapy 1994; 40 (Suppl. 1): 35-40.
16. Gelfand S. M., M.D., Simmons P. B., M.D., Craft B. R., R.N., Grogan J.T., M.T.- A.S.C.P. et al. Brief Report: Clinical Study of Intravenous and Oral Ciprofloxacin in Complicated Bacterial Infections. The American Journal of Medicine 1989; 87 (suppl. 5A): 235-237.

Solução Otológica

Altug Ozagr e co-autores¹ avaliaram a eficácia da solução otológica de Cloridrato de Ciprofloxacino em comparação ao sulfato de gentamicina em 40 pacientes com otite média crônica. Os pacientes foram divididos em 2 grupos de 20 pacientes cada.

Todos os pacientes foram tratados randomicamente com uma das duas medicações na posologia de 5 gotas intra-auricular 3 vezes ao dia por 10 dias. O agente etiológico mais freqüente foi a Pseudomonas SP. O estudo mostrou que o Cloridrato de Ciprofloxacino administrado localmente foi efetivo no tratamento de otite média crônica em todos os pacientes. Os autores concluíram que a preparação otológica de Cloridrato de Ciprofloxacino é eficaz e bem tolerada; não apresentou nenhum caso de ototoxicidade, o qual pode ser um fator limitante na clínica médica diária.

Referências Bibliográficas

1 Otolaryngal Head Neck Surgery 1997; 117:405-8.

Características Farmacológicas

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Pomada Ofálmica / Solução Oftálmica

O Cloridrato de Ciprofloxacino é um antibiótico pertencente ao grupo das quinolonas. Seu mecanismo de ação decorre do bloqueio de DNA girase, resultando em efeito bactericida contra amplo espectro de bactérias Grampositivas e Gram-negativas.

Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Ciprofloxacino é um agente antibacteriano quinolônico sintético, de amplo espectro (código ATC: J01MA02).

Mecanismo de Ação:

O Cloridrato de Ciprofloxacino tem atividade in vitro contra uma ampla gama de microrganismos gram-negativos e gram-positivos. A ação bactericida do Cloridrato de Ciprofloxacino resulta da inibição da topoisomerase bacteriana do tipo II (DNA girase) e topoisomerase IV, necessárias para a replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA bacteriano.

Mecanismo de Resistência:

A resistência in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino é frequente por mutação das topoisomerases bacterianas e se desenvolve lentamente em várias etapas. A resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino devida a mutações espontâneas ocorre com uma frequência entre <10-9 e 10-6. A resistência cruzada entre as fluoroquinolonas aparece, quando a resistência surge por mutação. As mutações únicas podem reduzir a sensibilidade, em lugar de produzir resistência clínica, mas as mutações múltiplas, em geral levam à resistência clínica ao Cloridrato de Ciprofloxacino e à resistência cruzada entre as quinolonas. A impermeabilidade bacteriana e/ou expressão das bombas de efluxo podem afetar a sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino. Está relatada resistência mediada por plasmídeos e codificada por gene qnr. Os mecanismos de resistência que inativam as penicilinas, as cefalosporinas, os aminoglicosídeos, os macrolídeos e as tetraciclinas podem não interferir na atividade antibacteriana do Cloridrato de Ciprofloxacino e não se conhece nenhuma resistência cruzada entre o Cloridrato de Ciprofloxacino e outros grupos antimicrobianos.

Os microrganismos resistentes a esses medicamentos podem ser sensíveis ao Cloridrato de Ciprofloxacino.

A concentração bactericida mínima (CBM) geralmente não excede a concentração inibitória mínima (CIM) em mais que o dobro.

Sensibilidade in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

A prevalência da resistência adquirida pode variar segundo a região geográfica e o tempo para determinadas espécies, e é desejável dispor de informação local de resistência, principalmente quando se tratar de infecções graves. Quando necessário, deve-se solicitar o conselho de um especialista se a prevalência local da resistência é tal que seja questionada a utilidade do preparado, pelo menos frente a determinados tipos de infecção.

O Cloridrato de Ciprofloxacino tem mostrado atividade in vitro contra cepas sensíveis dos seguintes microrganismos:

Microrganismos gram-positivos aeróbios	Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis (muitas cepas são somente moderadamente sensíveis), Staphylococcus aureus (isolados sensíveis à meticilina), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae
Microrganismos gram-negativos aeróbios	Burkholderia cepacia, Klebsiella pneumoniae, Providencia spp., Campylobacter spp., Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freudii, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas fluorescens, Enterobacter aerogenes, Morganella morgani,i Serratia marcescens, Enterobacter cloacae, Neisseria gonorrhoeae Shigella spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophillus influenzae, Proteus vulgaris

Os seguintes microrganismos mostram um grau variável de sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Enterococcus faecalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens.

Os seguintes microrganismos são considerados intrinsecamente resistentes ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

Staphylococcus aureus (resistente à meticilina) e Stenotrophomonas maltophilia.

O Cloridrato de Ciprofloxacino mostra atividade contra Bacillus anthracis tanto in vitro, como quando se medem os valores séricos como marcador sucedâneo.

Inalação de antraz – Informação adicional:

As concentrações séricas de Cloridrato de Ciprofloxacino atingidas em humanos servem como um indicativo razoavelmente adequado para prever o benefício clínico e fornecem a base para esta indicação.

Em adultos e crianças tratados por via oral e endovenosa, as concentrações de Cloridrato de Ciprofloxacino atingem ou superam as concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino que proporcionam melhora estatisticamente significativa de sobrevida de macacos Rhesus no modelo de inalação de antraz.

Foi realizado um estudo controlado com placebo em macacos Rhesus expostos a uma dose média inalada de 11 DL50 (~5,5 x 105) esporos (faixa de 5-30 DL50) de Bacillus anthracis.

A concentração inibitória mínima (CIM) de Cloridrato de Ciprofloxacino para a cepa de antraz usada no estudo foi 0,08 mcg/mL. As concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino alcançadas no T_máx esperado (1 hora após a dose) por via oral (até alcançar o estado de equilíbrio), variaram de 0,98 a 1,69 mcg/mL. As concentrações mínimas médias no estado de equilíbrio, 12 horas após a dose, variaram de 0,12 a 0,19 mcg/mL. A mortalidade ao antraz nos animais que receberam um regime de 30 dias de Cloridrato de Ciprofloxacino oral, iniciando 24 horas após a exposição, foi significativamente menor (1/9) que no grupo placebo (9/10) [p = 0,001]. No único animal tratado que não resistiu ao antraz, o óbito ocorreu após o período de 30 dias de administração do medicamento.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Ciprofloxacino foi avaliada em diferentes populações humanas. A concentração sérica máxima média no estado de equilíbrio obtida em humanos adultos tratados com 500 mg por via oral de 12 em 12 horas é de 2,97 mcg/mL, sendo de 4,56 mcg/mL após administração intravenosa de 400 mg de 12 em 12 horas. A concentração sérica mínima média no estado de equilíbrio em ambos os esquemas é 0,2 mcg/mL. Em um estudo de 10 pacientes pediátricos de 6 a 16 anos, a concentração plasmática máxima média alcançada foi de 8,3 mcg/mL e a concentração mínima variou de 0,09 a 0,26 mcg/mL após administração de duas infusões intravenosas de 10 mg/kg, por 30 minutos, com intervalo de 12 horas. Após a segunda infusão intravenosa, os pacientes passaram a receber 15 mg/kg por via oral de 12 em 12 horas, tendo-se atingido a concentração máxima média de 3,6 mcg/mL após a primeira dose oral. Os dados de segurança de longo prazo com administração de Cloridrato de Ciprofloxacino a pacientes pediátricos, incluindo os efeitos na cartilagem, são limitados.

Absorção:

Após a administração oral de doses únicas de 250 mg, 500 mg e 750 mg de comprimidos revestidos de Cloridrato de Ciprofloxacino é absorvido rápida e amplamente principalmente através do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas 1 a 2 horas depois.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70 – 80%. As concentrações séricas máximas (C_máx) e as áreas totais sob as curvas das concentrações séricas em relação ao tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente às doses.

Distribuição:

A ligação protéica do Cloridrato de Ciprofloxacino é baixa (20 – 30%) e a substância presente no plasma encontra-se amplamente sob a forma não ionizada. O Cloridrato de Ciprofloxacino pode difundir-se livremente para o espaço extravascular. O grande volume de distribuição no estado de equilíbrio, de 2-3 L/kg de peso corpóreo, mostra que o Cloridrato de Ciprofloxacino penetra nos tecidos e atinge concentrações que claramente excedem os valores séricos correspondentes.

Metabolismo:

Foram relatadas pequenas concentrações de 4 metabólitos, identificados como desetilenociprofloxacino (M1), sulfociprofloxacino (M2), oxociprofloxacino (M3) e formilciprofloxacino (M4). M1 a M3 apresentam atividade antibacteriana in vitro comparável ou inferior à do ácido nalidíxico. O M4, o menor em quantidade, apresenta atividade antimicrobiana in vitro quase equivalente à do norfloxacino.

Eliminação:

O Cloridrato de Ciprofloxacino é amplamente excretado sob forma inalterada pelos rins e, em menor extensão, por via extrarrenal.

Crianças:

Em um estudo com crianças, a C_máx e a AUC não foram dependentes da idade. Nenhum aumento notável de C_máx e AUC foi observado com doses múltiplas (10 mg/kg/3 x dia). Em 10 crianças menores de 1 ano com septicemia grave, a C_máx foi de 6,1 mg/L (faixa de 4,6 – 8,3 mg/L) após infusão intravenosa de 10 mg/Kg durante 1 hora; e 7,2 mg/L (faixa 4,7 – 11,8 mg/L) em crianças de 1 a 5 anos. Os valores da AUC foram de 17,4 mg•h/L (faixa 11,8 – 32,0 mg•h/L) e de 16,5 mg•h/L (faixa 11,0 – 23,8 mg•h/L) nas respectivas faixas etárias. Esses valores estão dentro da faixa relatada para adultos tratados com doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da população pediátrica com infecções diversas, a meia-vida média esperada em crianças é de aproximadamente 4 a 5 horas.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Toxicidade aguda:

A toxicidade aguda do Cloridrato de Ciprofloxacino após a administração oral pode ser classificada como muito baixa. Dependendo da espécie, a DL50 após infusão intravenosa é 125 290 mg/kg.

Toxicidade Crônica - Estudos de Tolerabilidade Crônica acima de 6 meses

Administração oral

Doses até e iguais a 500 mg/kg e 30 mg/kg foram toleradas sem danos por ratos e macacos, respectivamente. Em alguns macacos no grupo de dose máxima (90 mg/kg) foram observadas alterações nos túbulos renais distais.

Administração parenteral

No grupo de macacos tratados com dose mais alta (20 mg/kg) foram detectadas concentrações de ureia e creatinina levemente elevadas e alterações nos túbulos renais distais.

Carcinogenicidade:

Nos estudos de carcinogenicidade em camundongos (21 meses) e ratos (24 meses) tratados com doses de até aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dia em camundongos e 125 mg/kg de peso corporal/dia em ratos (aumentada para 250 mg/kg de peso corporal/dia após 22 semanas), não se evidenciou potencial carcinogênico de qualquer das doses avaliadas.

Toxicologia da reprodução:

Estudos de fertilidade em ratas

O Cloridrato de Ciprofloxacino não modificou a fertilidade, o desenvolvimento intrauterino e pós-natal das crias, nem a fertilidade da geração F1.

Estudos de embriotoxicidade

Não se observou indício de qualquer embriotoxicidade ou teratogenicidade do Cloridrato de Ciprofloxacino.

Desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratas

Não se detectaram efeitos no desenvolvimento perinatal ou pós-natal dos animais. A pesquisa histológica ao fim do período de criação não revelou nenhum sinal de dano articular nas crias.

Mutagenicidade:

Foram realizados oito estudos sobre mutagenicidade in vitro com o Cloridrato de Ciprofloxacino.

Embora dois dos oito ensaios in vitro [ensaio de mutação de células de linfoma de camundongos e o ensaio de reparo de DNA de hepatócitos de rato em cultivo primário (UDS)] tenham apresentado resultados positivos, todos os sistemas de testes in vivo que cobriam todos os aspectos relevantes resultaram negativos.

Estudos de tolerabilidade articular:

Assim como outros inibidores da girase, o Cloridrato de Ciprofloxacino causa danos nas grandes articulações que suportam peso em animais imaturos. O grau da lesão articular varia de acordo com a idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida eliminando-se a carga articular. Os estudos com animais adultos (rato, cão) não evidenciaram lesões nas cartilagens. Em um estudo com cães jovens Beagle, o Cloridrato de Ciprofloxacino em altas doses (1,3 a 3,5 vezes a dose terapêutica), causou lesões articulares após duas semanas de tratamento, que ainda estavam presentes após 5 meses. Com doses terapêuticas não se observaram esses efeitos.

Solução Otológica

A ação terapêutica tópica de Cloridrato de Ciprofloxacino se deve à atividade antibacteriana do Cloridrato de Ciprofloxacino. O Cloridrato de Ciprofloxacino age interferindo na DNA girase, uma enzima essencial para as bactérias na síntese do DNA. Como consequência, a informação vital dos cromossomos bacterianos não pode mais ser transcrita causando uma interrupção no metabolismo bacteriano. O Cloridrato de Ciprofloxacino possui alta atividade in vitro contra quase todos os microrganismos Gramnegativos incluindo Pseudomonas aeruginosa, sendo eficaz também contra bactérias Gram-positivas, tais como estafilococos e estreptococos. Os microrganismos anaeróbios são, em geral, menos susceptíveis. O desenvolvimento de resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino não ocorre com frequência.

A resistência bacteriana mediada por plasmídeo parece não ocorrer com os antibióticos da classe das quinolonas. O Cloridrato de Ciprofloxacino tem se mostrado como o antibacteriano de maior atividade entre todas as quinolonas. Entretanto, observase uma resistência paralela entre este grupo de inibidores de girase. Devido ao seu modo de ação especial, não há resistência cruzada entre o Cloridrato de Ciprofloxacino e outros compostos antibacterianos com estrutura química diferente, tais como antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos e antibióticos peptídicos, bem como sulfonamidas, trimetoprima e derivados do nitrofurano. Após a administração tópica no ouvido, a absorção sistêmica pode ser considerada insignificante. Os níveis plasmáticos não foram mensuráveis 1 hora após a administração das gotas no ouvido, mesmo na presença de perfuração do tímpano.

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução injetável para diluição para infusão de Zolibbs^® é estável em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). 

A solução diluída de Zolibbs^® em 100 mL de soro fisiológico a 0,9% ou soro glicosado a 5% é estável por 24 horas em temperatura de 2°C a 8°C. Se a solução não for utilizada imediatamente, a duração e conservação anterior à utilização são da responsabilidade do profissional de saúde.

O tempo total entre a diluição, armazenamento em refrigerador (2°C a 8°C) e final da administração não pode exceder 24 horas.

Zolibbs^® deve ser preparado e administrado em ambiente hospitalar ou em clínicas com infraestrutura.

Características do medicamento

Zolibbs^® é uma solução límpida, incolor e livre de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS nº: 1.0033.0157

Farmacêutica Responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125

Registrado por:
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Av. Marques de São Vicente, 2219, 2º andar – São Paulo – SP
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Fabricado por:
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Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.