Zinpass Eze 40mg + 10mg, caixa com 30 comprimidos revestidos

Zinpass^® Eze não deve ser utilizado por pacientes:

• Hipersensíveis (alérgicos) a ezetimiba, rosuvastatina ou a qualquer outro componente dos comprimidos de Zinpass^® Eze;
• Com doenças ativas do fígado e insuficiência hepática (alteração no funcionamento do fígado);
• Que estão grávidas ou amamentando, ou que pretendem engravidar e que não estão usando métodos contraceptivos apropriados;
• Com alterações severas do funcionamento dos rins (insuficiência renal);
• Com histórico de dores musculares recorrentes ou sem explicação (miopatias);
• Que estão em tratamento com ciclosporina;
• Que estão em tratamento com belumosudil.

A formulação contendo 40 mg / 10 mg (a dose mais alta) é contraindicada em pacientes com fatores que aumentem o risco de doenças musculares graves. Esses fatores são:

• Alterações moderadas do funcionamento dos rins;
• Hipotireoidismo (alteração que diminui a função da tireoide);
• História pessoal e familiar de doenças musculares hereditárias;
• História prévia de dores musculares recorrentes ou sem explicação (miopatias) devido à outras medicações que inibam a enzima HMG-CoA redutase (estatinas, por exemplo) ou fibratos;
• Consumo regular de grandes quantidades de álcool;
• Situações em que possa haver aumento dos níveis deste medicamento no sangue; 
• Pacientes asiáticos;
• Pacientes em uso de fibratos para reduzir o colesterol.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Sempre tome este medicamento exatamente da forma como o seu médico ou farmacêutico lhe disse. Verifique com o seu médico ou farmacêutico se não tiver certeza.

Antes de começar Zinpass^® Eze, você deve estar em uma dieta para reduzir seu colesterol.

Você deve manter essa dieta enquanto toma Zinpass^® Eze.

Seu médico determinará a potência do comprimido apropriada para você, dependendo do seu tratamento atual e do seu estado de risco pessoal.

A dose é um comprimido de Zinpass^® Eze por via oral uma vez ao dia.

A dose máxima diária de rosuvastatina é de 40 mg. É destinado apenas para pacientes com níveis elevados de colesterol e um alto risco de ataques cardíacos ou acidentes vasculares cerebrais cujos níveis de colesterol não são baixos o suficiente com 20 mg.

Tente tomar seu comprimido no mesmo horário todos os dias para ajudá-lo a lembrar disso. Você pode tomar o comprimido com ou sem alimentos.

Se o seu médico tiver prescrito Zinpass^® Eze juntamente com colestiramina ou qualquer outro sequestrante de ácido biliar (medicamentos para baixar o colesterol), você deve tomar Zinpass^® Eze pelo menos 2 horas antes ou 4 horas após tomar o sequestrante de ácido biliar.

Verificações regulares de colesterol

É importante retornar ao seu médico para verificar regularmente o colesterol para se certificar de que seu colesterol atingiu e está permanecendo no nível correto. O seu médico pode decidir aumentar a sua dose de modo que esteja tomando a quantidade de medicamento que seja adequada para você.

Se você parar de tomar Zinpass^® Eze

Seu colesterol pode subir de novo.

Se você tiver alguma outra dúvida sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esqueceu de tomar uma dose, não tome uma dose duplicada para compensar uma dose esquecida. Nunca se deve tomar uma dose duplicada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Não tome Zinpass^® Eze:

• Se você for alérgico à ezetimiba, rosuvastatina ou a qualquer outro componente deste medicamento;
• Se você tiver atualmente problemas no fígado;
• Se estiver grávida ou amamentando. Se engravidar enquanto estiver tomando Zinpass^® Eze pare de tomar imediatamente e informe o seu médico. As mulheres devem evitar engravidar enquanto tomam Zinpass^® Eze usando medidas contraceptivas adequadas;
• Se você tiver problemas renais graves;
• Se você tiver dores musculares repetidas ou sem explicação (miopatia);
• Se você toma um medicamento chamado ciclosporina (usado, por exemplo, após transplantes de órgãos);
• Se você toma um medicamento chamado belumosil (usado, por exemplo, para tratar a doença crônica do enxerto contra o hospedeiro;
• Se algum dos itens acima se aplica a você (ou está em dúvida), volte e consulte o seu médico;
• Se você toma um medicamento chamado belumosil (usado, por exemplo, para tratar a doença crônica do enxerto contra o hospedeiro;
• Se algum dos itens acima se aplica a você (ou está em dúvida), volte e consulte o seu médico;
• Se você estiver tomando uma combinação de medicamentos de sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (usado para infecção viral do fígado chamada hepatite C);
• Se você estiver tomando darolutamida (usado para tratar o cancro).

Além disso, não tome Zinpass^® Eze 40 mg / 10 mg (a dose mais alta):

• Se você tiver problemas renais moderados (em caso de dúvida, pergunte ao seu médico);
• Se sua glândula tireoide não estiver funcionando corretamente (hipotireoidismo);
• Se você tiver dores musculares repetidas ou sem explicação, um histórico pessoal ou familiar de problemas musculares, ou um histórico anterior de problemas musculares ao tomar outros medicamentos que reduzem o colesterol;
• Se você bebe regularmente grandes quantidades de álcool;
• Se você for de origem asiática (japonês, chinês, filipino, vietnamita, coreano e indiano);
• Se você toma outros medicamentos chamados fibratos para diminuir o colesterol.

Se algum dos itens acima se aplica a você (ou está em dúvida), volte e consulte o seu médico.

Informe o seu médico sobre todas as suas condições médicas, incluindo alergias.

Converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Zinpass^® Eze:

• Se você tiver problemas com seus rins;
• Se você bebe grandes quantidades de álcool ou já teve doença hepática, Zinpass^® Eze pode não ser ideal para você;
• Se você teve dores musculares repetidas ou sem explicação, um histórico pessoal ou familiar de problemas musculares, ou um histórico prévio de problemas musculares ao tomar outros medicamentos que reduzem o colesterol. Informe imediatamente o seu médico se tiver dores musculares sem explicação, especialmente se sentir indisposição ou febre. Informe também o seu médico ou farmacêutico se apresentar fraqueza muscular constante;
• Se sua glândula tireoide não estiver funcionando corretamente;
• Se você apresenta uma insuficiência respiratória grave;
• Se você toma medicamentos usados para combater a infecção pelo HIV, p. ex., ritonavir com lopinavir e/ou atazanavir;
• Se você toma outros medicamentos chamados fibratos para diminuir o colesterol;
• Se você estiver prestes a realizar uma operação. Você pode precisar parar de tomar Zinpass^® Eze por um curto período de tempo;
• Se você for de origem asiática - ou seja, japonês, chinês, filipino, vietnamita, coreano e indiano. Seu médico precisa escolher a dose de início correta de Zinpass^® Eze que se adeque a você;
• Se você estiver tomando ou tomou nos últimos 7 dias um medicamento chamado ácido fusídico (um remédio para infecção bacteriana) por via oral ou por injeção. A combinação de ácido fusídico e Zinpass^® Eze pode levar a graves problemas musculares (rabdomiólise).

Enquanto estiver usando este medicamento, o seu médico irá monitorá-lo rigorosamente se tiver diabetes ou estiver em risco de desenvolver diabetes. É provável que esteja em risco de desenvolver diabetes se tiver níveis elevados de açúcares e gorduras no sangue, excesso de peso e pressão arterial elevada.

Em um pequeno número de pessoas, as estatinas podem afetar o fígado. Isto é identificado por um teste simples que busca níveis aumentados de enzimas hepáticas no sangue. Por este motivo, o seu médico irá regularizar este exame de sangue (teste de função hepática) durante o tratamento com Zinpass^® Eze. É importante ir ao médico para os exames laboratoriais prescritos.

Problemas graves de pele, como reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e síndrome de Stevens-Johnson foram relatados durante o tratamento com Zinpass^® Eze. Os sintomas de DRESS podem incluir sintomas semelhantes aos da gripe, bem como erupção cutânea com febre e linfonodos aumentados e aumento dos números de um tipo específico de glóbulos brancos no sangue chamado eosinófilo (eosinofilia). Outros resultados alterados de exames de sangue podem incluir (mas não estão limitados a) níveis aumentados de enzimas hepáticas. Os sintomas da Síndrome de Stevens-Johnson podem incluir bolhas, descamação ou sangramento na pele (incluindo lábios, olhos, boca, nariz, órgãos genitais, mãos ou pés), com ou sem erupção cutânea. Você também pode apresentar sintomas semelhantes aos da gripe, como febre, calafrios ou dores musculares. Se você desenvolver reações cutâneas graves ou qualquer uma das reações listadas acima, pare o tratamento imediatamente e procure o seu médico.

Se você tem ou teve miastenia (doença que causa fraqueza geral dos músculos incluindo alguns casos nos músculos usados para respirar), ou miastenia ocular (doença que causa fraqueza muscular no olho) uma vez que as estatinas podem ocasionalmente agravar as condições ou levar à ocorrência de miastenia.

Gravidez e amamentação

Se estiver grávida ou amamentando, pensar que está grávida ou estiver planejando ter um bebê, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Não tome Zinpass^® Eze se estiver grávida, estiver tentando engravidar ou achar que está grávida. Se engravidar enquanto toma Zinpass^® Eze, pare de tomar imediatamente e informe o seu médico.

Não tome Zinpass^® Eze se estiver amamentando, porque não se sabe se o medicamento é transmitido para o leite materno.

Crianças e adolescentes

Zinpass^® Eze não é adequado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Dirigir e usar máquinas

Não se espera que Zinpass^® Eze interfira com sua capacidade de dirigir ou usar máquinas. No entanto, deve ser levado em consideração que algumas pessoas podem ficar tontas depois de tomar Zinpass^® Eze.

Pacientes idosos

Zinpass^® Eze deve ser prescrito com cautela nos idosos. Não é necessário, entretanto, ajuste de dose para pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal

A dose de 40 mg/10 mg é contraindicada em pacientes com insuficiência renal moderada. O uso de Zinpass^® Eze em pacientes com insuficiência renal grave é contraindicado para todas as doses.

Este medicamento contém lactose.

Se o seu médico lhe disser que você possui intolerância a alguns tipos de açúcares, entre em contato com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Pare de tomar Zinpass^® Eze e fale com seu médico imediatamente:

• Se tiver ruptura muscular (que pode ser indicada por dor aguda localizada anormal nos músculos).
• Se tem síndrome “lúpus-like”, que pode incluir erupção cutânea, doenças articulares, efeitos nas células sanguíneas (febre, fadiga, infecção, mal-estar).

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, no entanto, nem todas as pessoas os apresentam.

Entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar dor, sensibilidade ou fraqueza muscular sem explicação. Isso ocorre porque em ocasiões raras, os problemas musculares, incluindo a quebra muscular resultando em danos renais, podem ser graves e podem se tornar uma condição potencialmente fatal.

Associação de rosuvastatina cálcica e ezetimiba

• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor muscular, aumento de enzimas hepáticas, distenção abdominal, dor abdominal e constipação.
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações urinárias, aumento de enzimas hepáticas, doença muscular, fadiga, espasmo muscular e tontura. As reações adversas do medicamento anteriormente reportadas para um dos componentes individuais (rosuvastatina cálcia ou ezetimiba) podem ser potenciais efeitos indesejados de Zinpass^® Eze. Miastenia gravis (doença que causa fraqueza muscular geral incluindo alguns casos nos músculos usados para respirar). Miastenia ocular (doença que causa fraqueza muscular no olho). Fale com seu profissional de saúde se você experienciar fraqueza nos braços ou pernas que apresenta piora após períodos de atividade, visão duplicada ou caimento das pálpebras dos olhos, dificuldade de engolir, ou respiração encurtada.

Rosuvastatina cálcica (isolada)

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cefaleia, cansaço, vertigem, náusea, faringite e outros eventos respiratórios tais como rinites e sinusites e diabetes mellitus.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): coceira, lesões de pele e urticária.
• Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema), rabdomiólise, síndrome “lúpus-like”, ruptura muscular, pancreatite, doença muscular, queda no número das plaquetas.
• Reações muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor articular, icterícia, hepatite, alterações nos nervos (polineuropatia), sangramento na urina, perda de memória, crescimento das mamas (ginecomastia).
• Reações com frequência desconhecida: alterações nos nervos periféricos (neuropatia periférica), depressão, distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos), tosse, falta de ar, diarreia, síndrome de Stevens Johnson, sintomas semelhantes aos da gripe e erupção cutânea com febre e aumento dos gânglios linfáticos (estes podem ser sintomas de DRESS – Síndrome da farmacodermia com eosinofilia e sintomas sistêmicos), distúrbios dos tendões às vezes complicados por ruptura, inchaço.

Ezetimiba (isolada)

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, diarreia e flatulência.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento das enzimas do fígado (ALT e/ou AST), aumento de enzima muscular ( CPK) no sangue, aumento da enzima do fígado chamada gama-glutamiltransferase, teste de função hepática anormal, tosse, azia, refluxo gastroesofágico, náusea, dor articular, espasmos musculares, dor no pescoço, diminuição do apetite, onda de calor, hipertensão, dor do peito, dor, formigamentos, boca seca, gastrite, coceira, lesões de pele, dor nas costas, fraqueza muscular, dor em extremidades, inchaço, cansaço.
• Reações com frequência desconhecida: redução das plaquetas, pancreatite, lesões de pele (eritema multiforme), hipersensibilidade e alergia, hepatite, pedra na vesícula, inflamação da vesícula, depressão, falta de ar, problema muscular grave.

Relato de efeitos colaterais

Se você apresentar efeitos colaterais, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui quaisquer possíveis efeitos colaterais não mencionados nesta bula. Você também pode relatar efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao informar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido 10 + 10 mg, 20 + 10 mg e 40 + 10 mg

Embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 10 mg + 10 mg contém:

10,40 mg de rosuvastatina cálcica equivalente a 10 mg de rosuvastatina base e 10 mg de ezetimiba.

Cada comprimido revestido de 20 mg + 10 mg contém:

20,80 mg de rosuvastatina cálcica equivalente a 20 mg de rosuvastatina base e 10 mg de ezetimiba.

Cada comprimido revestido de 40 mg + 10 mg contém:

41,60 mg de rosuvastatina cálcica equivalente a 40 mg de rosuvastatina base e 10 mg de ezetimiba.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo⁽¹⁾, óxido de ferro vermelho⁽²⁾.

⁽¹⁾ Exclusivo do comprimido de 20 mg + 10 mg.
⁽²⁾ Exclusivo do comprimido de 40 mg + 10 mg.

Em caso de tomar uma dose superior à recomendada, entre imediatamente em contato com seu médico ou farmacêutico. Não há um tratamento específico para a superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tomou recentemente ou venha a tomar quaisquer outros medicamentos. Em particular, informe o seu médico se estiver tomando qualquer um dos seguintes:

• Ciclosporina (um medicamento usado frequentemente em pacientes transplantados de órgãos). Não tome Zinpass^® Eze enquanto estiver tomando ciclosporina;
• Medicamentos para prevenir coágulos sanguíneos, tais como varfarina, fenprocumon, acenocoumarol ou fluindiona (anticoagulantes);
• Colestiramina (um medicamento para baixar o colesterol), porque afeta a maneira como o medicamento funciona;
• Fibratos, tais como genfibrozila, fenofibrato (medicamentos para baixar o colesterol). Não tome os comprimidos de Zinpass^® Eze 40 mg / 10 mg com o uso concomitante de um fibrato;
• Remédios para indigestão contendo alumínio e magnésio (usado para neutralizar o ácido em seu estômago);
• Eritromicina (um antibiótico);
• Um contraceptivo oral (a pílula) ou terapia de reposição hormonal;
• Ácido fusídico - se você precisar tomar ácido fusídico via oral para tratar uma infecção bacteriana, você precisará interromper temporariamente o uso deste medicamento, pois o uso concomitante com ácido fusídico pode raramente levar à fraqueza, sensibilidade ou dor muscular (rabdomiólise);
• Anticoagulantes, incluindo varfarina, acenocumarol ou fluindiona (o seu efeito anticoagulante e o risco de hemorragia podem aumentar enquanto tomados em conjunto com Zinpass^® Eze), ticagrelor ou clopidogrel;
• Regorafenibe (usado no tratamento de câncer);
• Darolutamida (usado no tratamento de câncer);
• Medicamentos usados para combater infecções virais incluindo infecção por HIV ou hepatite C, isoladamente ou em combinação com: ritonavir, lopinavir, atazanavir, ledipasvir, sofosbuvir, voxilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir e pibrentasvir.

Você também deve informar qualquer médico que prescreva um novo medicamento para você que você está tomando Zinpass^® Eze

Zinpass^® Eze com álcool

Não tome Zinpass^® Eze 40 mg/10 mg comprimidos (a dose mais alta), se você beber regularmente grandes quantidades de álcool.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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O estudo ACTE é um estudo clínico multicêntrico, de seis semanas, randomizado, duplo-cego e de grupo paralelo que avaliou a segurança e eficácia de ezetimiba 10 mg/dia associada a dose estável de rosuvastatina versus titulação da dose de rosuvastatina de 5 para 10 mg/dia ou 10 para 20 mg/dia.

Forum incluídos 440 pacientes com risco moderadamente alto/alto de doença coronariana, sendo 197 no grupo rosuvastatina 5 mg e 243 no grupo rosuvastatina 10 mg, para avaliar os efeitos dessas combinações sobre os parâmetros lipídicos. As combinações dos medicamentos se demonstraram mais eficazes em controlar o perfil lipídico em relação à estatina isoladamente (Tabela 1). Dados agrupados demonstraram que a ezetimiba adicionada à rosuvastatina nas doses de 5 mg ou 10 mg apresentaram os melhores resultados em termos de melhora nos parâmetros lipídicos em indivíduos com colesterol LDL elevado e com risco moderado/alto de doença coronariana.

Tabela 1. Porcentagem de alteração nos parâmetros lipídicos e proteína C reativa de alta sensibilidade em relação ao basal na semana 6 na população completa do conjunto de análises

Parâmetro	Porcentagem de alteração em relação ao basal*						Diferença de tratamento†
	Estrato I (R5)		Estrato II (R10)		Agrupado		Estrato I	Estrato II	Agrupado
	R5 + EZ10 (n=98)‡	R10 (n=96)‡	R10 + EZ10 (n=121)‡	R20 (n=121)‡	Todos R5,10 + EZ10 (n=219)‡	Todos R10,20 (n=217)‡	R5 + EZ10 vs R10	R10 + EZ10 vs R20	Todos R + EZ10 vs todos R
Colesterol lipoproteína de baixa densidade	-17,9	-5,6	-23,7	-6,3	-21,0	-5,7	-12,3§	-17,5§	-15,2§
Colesterol total	-10,7	-3,9	-14,3	-4,1	-12,6	-3,9	-6,8¶	-10,1§	-8,7§
Colesterol lipoproteína de não alta densidade	-13,6	-5,2	-20,5	-5,7	-17,1	-5,2	-8,4ǁ	-14,8§	-12,0§
Triglicérides	-1,6	-3,6	-9,8	-2,9	-6,3	-3,2	1,9	-7,0	-3,1
Apolipoproteina B	-11,8	-5,2	-15,7	-4,0	-13,8	-4,4	-6,6ǁ	-11,6§	-9,4§
Colesterol lipoproteína de alta densidade	-2,7	1,8	1,6	1,9	-0,5	1,7	-4,5#	-0,3	-2,1
Apolipoproteina AI	2,5	0,3	0,0	1,0	-1,2	0,6	-2,8	-1,0	-1,8
Colesterol lipoproteína de baixa densidade/colesterol lipoproteína de alta densidade	-13,8	-5,8	-24,1	-6,3	-19,4	-6,2	-7,9ǁ	-17,8§	-13,2§
Total/colesterol lipoproteína de alta densidade	-5,5	-4,1	-14,9	-4,3	-10,7	-4,2	-1,4	-10,6§	-6,4¶
Colesterol lipoproteína de não alta densidade/colesterol lipoproteína de alta densidade	-7,1	-5,1	-20,8	-5,1	-14,6	-5,1	-2,0	-15,7§	-9,5¶
Apolipoproteina B/apolipoproteina AI	-8,3	-4,8	-14,6	-3,7	-11,8	-4,2	-3,5	-10,8§	-7.5§
Proteína C reativa de alta sensibilidade	-13,1	-13,4	-13,2	-14,1	-14,1	-13,0	0,4	0,8	-1,1

* Valores médios dos mínimos quadrados. Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os dados foram transformados em log e a média dos mínimos quadrados calculada usando a retrotransformação por meio da exponenciação dos mínimos quadrados baseados em modelo, significando dados transformados em log.
† As diferenças nos valores médios dos mínimos quadrados para R5 EZ10 menos R10, R10 EZ10 menos R20 E todos os R (5 ou 10) EZ10 menos todos os R (10 ou 20). Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os valores médios da diferença nos mínimos quadrados são determinados a partir da diferença nos mínimos quadrados médios baseados em modelos transformados de retorno.
‡ Número de pacientes na população completa do conjunto de análises.
# Devido à estratégia de ajuste de multiplicidade pré-especificada, o valor de p de 0,017 associado a essa comparação foi considerado nominalmente significante devido a uma diferença de tratamento não significante observada para a população em geral.
§ p<0,001; ¶ p<0,01; ǁ p<0,05 para diferença especificada entre tratamentos.
Todos os R5,10 + EZ10 = rosuvastatina 5 ou 10 mg + ezetimiba adicionais, agrupados em doses; todos os R10,20 = rosuvastatina 10 ou 20 mg, agrupados em doses.
Fonte: BAYS, H. E. et al, estudo ACTE, 2011.

O estudo GRAVITY foi um estudo de fase IIIb, aberto, randomizado, de grupo paralelo, multicêntrico, de 12 semanas, realizado em 111 centros nos EUA, América do Sul e Europa. O objetivo foi comparar a eficácia e a segurança de rosuvastatina 10 mg (RSV10) e 20 mg (RSV20) + ezetimiba 10 mg (EZE10) com as combinações comercialmente disponíveis com dose fixa de sinvastatina 40 mg (SIM40) e 80 mg (SIM80) mais ezetimiba 10 mg, em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram randomizados 833 adultos para receber RSV10/EZE10 (n=214), RSV20/EZE10 (n=214), SIM40/EZE10 (n=202) ou SIM80/EZE10 (n=203). A administração concomitante de rosuvastatina 10 ou 20 mg + ezetimiba alcançou melhorias significantes no perfil lipídico em pacientes de alto risco versus sinvastatina 40 ou 80 mg mais ezetimiba. As combinações à base de rosuvastatina se mostraram superiores em controlar os parâmetros lipídicos (Tabela 2).

Tabela 2. Alteração percentual média (DP) da linha de base em lipídios, lipoproteínas e hsCRP na semana 12 após 6 semanas de terapia combinada (população com intenção de tratar)

	RSV 10 mg/EZE 10 mg (n=210)	RSV 20 mg/EZE 10 mg (n=204)	SIM 40 mg/EZE 10 mg (n=199)	SIM 80 mg/EZE 10 mg (n=201)
LDL-C	-59,7 (14,2)a	-63,5 (16,7)b	-55,2 (15,8)	-57,4 (20,5)
HDL-C	6,4 (13,9)	7,5 (16,4)c	3,9 (12,7)	4,3 (12,6)
Colesterol total	-43,0 (11,2)a	-46,6 (12,8)b	-39,6 (12,7)	-41,7 (15,2)
Triglicérides	-28,9 (23,7)d	-35,0 (24,0)b	-23,0 (28,1)	-25,8 (26,6)
Não HDL-C	-54,7 (13,7)e	-58,9 (14.9)b	-49,9 (14,7)	-52,4 (18,4)
ApoBf	-46,1 (12,6)a	-49,5 (13,8)b	-42,0 (14,8)	-44,2 (17,2)
ApoA-If	3,8 (13,0)	2,7 (11,5)	1,5 (9,7)	2,1 (10,7)
Colesterol total/HDL-C	-45,5 (13,2)e	-49,5 (13,6)b	-41,3 (13,0)	-43,5 (16,3)
LDL-C/HDL-C	-61,5 (15,5)e	-65,3 (16,7)b	-57,1 (14,8)	-58,7 (21,1)
Não HDL C/HDL-C	-56,4 (15,4)e	-60,9 (15,5)b	-51,1 (15,4)	-53,5 (20,2)
ApoB/ApoA-I	-47,4 (13,9)e	-50,2 (14,3)b	-42,5 (14,2)	-44,8 (17,8)
hsCRPg	-25,2 (-99,0, 20295,3)	-34,1 (-97,9, 2368,3)	-28,5 (-91.5, 1611,4)	-30,6 (-94,9, 1270,4)

^a p <0,01 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^b p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg.
^c p <0,05 vs. SIM 80 mg / EZE 10 mg e SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^d p <0,05 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^e p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^f n = 206, 199, 194 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
^g Os valores são mediana (variação) em relação à linha de base: n = 207, 202, 197 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
RSV10/EZE10, rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg; SIM40/EZE10, sinvastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg; RSV20/EZE10, rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg; SIM80/EZE10, sinvastatina 80 mg + ezetimiba 10 mg; C, colesterol; LDL, lipoproteína de baixa densidade; ApoB, apolipoproteína B; ApoA-I, apolipoproteína A; HDL, lipoproteína de alta densidade; hsCRP, proteína C reativa de alta sensibilidade; n, número total de pacientes; p, valores de p favoráveis a associação RSV/EZE.
Fonte: BALLANTYNE, C. M. et al, estudo GRAVITY, 2014

Referências bibliográficas:

BAYS, H. E. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus uptitration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). The American Journal of Cardiology, v. 108, n. 4, p. 523-30, 2011.
BALLANTYNE, C. M. et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis, v. 232, n. 1, p. 86-93, 2014.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica tem como princípios ativos a rosuvastatina e a ezetimiba. A rosuvastatina é um inibidor seletivo potente da HMG-CoA redutase, enzima responsável pela conversão da 3-hidroxi-3- metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol. Os triglicérides (TG) e o colesterol são incorporados no fígado à apolipoproteína B (ApoB) e liberados no plasma como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), sendo então distribuídos aos tecidos periféricos. As partículas de VLDL são ricas em TG. A lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), rica em colesterol, é formada a partir do VLDL, e é captada pelo receptor de LDL-C no fígado. A rosuvastatina exerce adicionalmente efeitos sobre os lípides de duas maneiras: aumenta o número de receptores de LDL hepáticos, incrementando a captação e o catabolismo do LDL-C, e inibindo a síntese hepática de VLDL, reduzindo assim, o VLDL e o LDL na superfície celular. A lipoproteína de alta densidade (HDL), que contém a apoproteína A1 (ApoA-I), está envolvida no transporte do colesterol dos tecidos de volta para o fígado (transporte reverso de colesterol), e tem seus níveis aumentados pela medicação.

O envolvimento do LDL-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos demonstraram que níveis elevados de LDL-C e de TG, assim como baixos de HDL-C e de ApoA-I estão associados com o aumento do risco de doenças cardiovasculares (CV). Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução do LDL-C e dos TG, e da elevação do HDL-C nas as taxas de mortalidade e de eventos CV.

A ezetimiba inibe de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados. É ativa e potente por via oral, e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que se caracteriza pela inibição do transportador de esterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e de fitosterois. Atua na borda em escova das células do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, reduzindo o aporte de colesterol para o fígado, o que leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sérico. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar e não inibe a síntese hepática de colesterol. Em um estudo com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação com placebo. As estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol.

Estudos pré-clínicos mostraram que a ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem exercer efeito na absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol e das vitaminas lipossolúveis A e D

A associação rosuvastatina/ezetimiba diminui a captação de colesterol e de fitosterois no intestino e contribui para incrementar a redução dos níveis séricos do colesterol total, LDL-C, apo B e TG e para elevar o HDL-C de forma mais intensa do que cada tratamento isoladamente.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A rosuvastatina é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos da rosuvastatina 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas, e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Ocorre acúmulo mínimo com dose única diária repetida.

Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (C_máx) média ocorre em 1 a 2 horas; para a ezetimiba a concentração máxima é atingida em 4-12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada porque este agente é praticamente insolúvel em meio aquoso. A administração com alimentos não altera a biodisponibilidade oral.

Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Aproximadamente 90% da rosuvastatina se liga às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos, respectivamente.

Metabolismo

Mais de 90% da atividade inibitória da rosuvastatina sobre a HMG-CoA redutase é atribuída ao princípio ativo. A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N desmetila.

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, pela conjugação do glicuronídeo (reação de fase II) e da excreção biliar. Ocorreu metabolismo oxidativo mínimo (reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados detectados no plasma, constituindo 10-20% e 80-90% do total, respectivamente. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, e sofrem recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida de ambos é de cerca de 22 horas.

Eliminação

Noventa por cento da rosuvastatina é eliminada de forma inalterada nas fezes, sendo o restante excretado pela urina.

Após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg, a ezetimiba total respondeu por 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente, 78% e 11% da carga radioativa foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, em um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade se mostraram indetectáveis.

Foi conduzido estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado com voluntários sadios a fim de avaliar a bioequivalência entre a monoterapia Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica versus o uso concomitante de rosuvastatina 20 mg e ezetimiba 10mg. O estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado mostrou que não houve efeito na área sob a curva (ASC) ou na Cmáx da ezetimiba ou da rosuvastatina ao administrar concomitantemente ezetimiba 10 mg com rosuvastatina 20 mg ou Plenace EZ^®.

A ASC média de ezetimiba foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (99% [IC de 90%, 93,79-105,38%].A Cmáx média de ezetimiba foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (105,95% [IC de 90%, 94,94–118,22%].

A ASC média de rosuvastatina foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (102% [IC de 90%, 96,73-108,05%]. A Cmáx média de rosuvastatina foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (99,98% [IC de 90%, 93,04–107,44%].

Populações especiais

Idade e sexo

Não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou ao gênero na farmacocinética da rosuvastatina em adultos. Não há necessidade de ajuste de dose em idosos. A concentração plasmática da ezetimiba total é cerca de 2 vezes mais elevada nos idosos a partir de 65 anos em comparação com a faixa etária de 18-45 anos. A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em idosos e adultos mais jovens. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos. A concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça

Estudos farmacocinéticos com a rosuvastatina mostraram elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da ASC em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da rosuvastatina na população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou em grupos de afrocaribenhos. A dose inicial de 5 mg de rosuvastatina deve ser considerada para pacientes descendentes asiáticos.

Uma metanálise de estudos de farmacocinética da ezetimiba mostrou que não há diferença entre negros e brancos.

Insuficiência renal

Em estudo que avaliou indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal, a doença renal de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, na insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min), ocorreu aumento de 3 vezes na concentração plasmática da rosuvastatina em comparação com o observado em voluntários sadios.

Após administração de 10 mg de ezetimiba a pacientes com depuração de creatinina <30 mL/min, a ASC média da ezetimiba total aumentou 1,5 vezes em comparação com indivíduos saudáveis, o que não é considerado clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de ezetimiba na presença de insuficiência renal. Após transplante renal com administração de múltiplos fármacos (incluindo ciclosporina), um paciente deste estudo teve exposição à ezetimiba aumentada em 12 vezes.

Insuficiência hepática

Em estudo que envolveu indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 casos de doença hepática mais grave (escore de Child-Pugh de 8 e 9), nos quais a exposição sistêmica à rosuvastatina dobrou em comparação com os que apresentavam um grau menor de Child-Pugh. A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente considerado.

Após a utilização de uma única dose de 10 mg de ezetimiba, a média da ASC para a ezetimiba total aumentou cerca de 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh: 5 - 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em estudo de doses múltiplas com duração de 14 dias (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh: 7- 9), a ASC média da ezetimiba total aumentou em torno de 4 vezes no 1º e no 14º dia, em comparação com indivíduos saudáveis. Em razão dos efeitos desconhecidos desta exposição aumentada, a ezetimiba não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de ChildPugh >9). Não é necessário ajuste de dose na insuficiência hepática leve. ²

Polimorfismos genéticos

A disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve o OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe maior risco de exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com um aumento de exposição (ASC) de aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram danos especiais da rosuvastatina em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.

Zinpass^® Eze deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

• Zinpass^® Eze 10 mg / 10 mg: comprimido revestido branco a esbranquiçado, oblongo.
• Zinpass^® Eze 20 mg / 10 mg: comprimido revestido amarelo a levemente amarelado, oblongo.
• Zinpass^® Eze 40 mg / 10 mg: comprimido revestido rosa, oblongo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.8326.0461

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP nº 40.796

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Venda sob prescrição médica.