Bula do Zinforo

Zinforo^® (ceftarolina fosamila) é indicado para o tratamento de pacientes, com as seguintes infecções:

• Infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadas por isolados sensíveis de Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes à meticilina -MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius, e S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca e Morganella morganii.
• Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) causada por isolados sensíveis de Streptococcus pneumoniae (incluindo casos com bacteremia concomitante (bactéria isolada no sangue)), Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis à meticillina - MSSA), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae e Klebsiella pneumoniae.

Zinforo^® é indicado em recém-nascidos, lactentes, crianças, adolescentes e adultos.

Deve-se levar em consideração diretrizes oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

A ceftarolina (substância ativa de Zinforo^®) é um antibiótico da classe das cefalosporinas, com atividade contra bactérias Gram-positivas, incluindo Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA), em estudos para IPPMc. Também possui amplo espectro de ação contra bactérias Gram-negativas.

Você não deve utilizar Zinforo^® se tiver alergia ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Você não deve utilizar Zinforo^® se tiver alergia à classe de medicamentos antibacterianos chamados cefalosporinas.

Você não deve utilizar Zinforo^® se tiver alergia a qualquer outro tipo de agente antibacteriano beta-lactâmico.

Reconstituição e compatibilidade

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução reconstituída é amarelo pálida livre de qualquer partícula.

Técnicas padrão de assepsia devem ser utilizadas para preparação de soluções e administração.

Zinforo^® pó deve ser reconstituído com 20 mL de água para injeção esterilizada.

A solução reconstituída resultante deve ser agitada antes de ser transferida para um frasco ou bolsa de infusão e então deve ser imediatamente diluída em um dos seguintes diluentes:

• Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL e glicose 25 mg/mL (cloreto de sódio 0,45% e glicose 2,5%);
• Solução de Ringer lactato.

Uma bolsa de infusão de 250 mL, 100 mL ou 50 mLpode ser utilizada para preparar a infusão. O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e a finalização da preparação da solução diluída para infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

Um mL da solução reconstituída contém 30 mg de ceftarolina fosamila.

O volume de infusão para pacientes pediátricos irá variar de acordo com o peso da criança. A concentração da solução de infusão durante a preparação e administração não deve exceder 12 mg/mL de ceftarolina fosamila.

A solução diluída (frasco ou bolsa de infusão) deve ser administrada em até 6 horas quando mantida em temperatura ambiente de 25°C. Esta solução pode ser armazenada por até 12 horas entre 2 e 8°C. No entanto, uma vez removida da refrigeração, a solução diluída deverá ser utilizada em até 6 horas.

Cada frasco é para uma única utilização.

O limite máximo diário de Zinforo^® é de 1.800 mg.

Zinforo^® deve ser usado por infusão intravenosa, outra via de administração não é recomendada.

Dosagem em adultos e pacientes pediátricos

A dose recomendada de Zinforo^® é de 600 mg, administrados a cada 12 horas por infusão intravenosa, durante 5 a 60 minutos (dose padrão), com reduções apropriadas para pacientes pediátricos (vide Tabela 1). A duração do tratamento deve ser orientada pelo tipo de infecção a ser tratada, sua gravidade e resposta clínica do paciente.

Para o tratamento de infecções de pele e partes moles complicadas, confirmadas ou suspeitas de serem causadas por Staphylococcus aureus (S. aureus) com uma Concentração Inibitória Mínima (CIM) < 2 mg/L para ceftarolina, a dosede Zinforo^® é de 600 mg administrada a cada 12 horas, por infusão intravenosa, por 5 a 60 minutos (dose padrão), com reduções apropriadas para pacientes pediátricos (vide Tabela 1).

Para o tratamento de pacientes com IPPMc, confirmadas ou suspeitas, de serem causadas por S. aureus com uma CIM = 2 mg/L ou 4 mg/L para ceftarolina, a dose de Zinforo^® é de 600 mg, administrada a cada 8 horas por infusão intravenosa, durante 120 minutos (dose elevada), com reduções apropriadas para pacientes pediátricos (vide Tabela 1).

Tabela 1. Dosagem em pacientes com clearance de creatinina (ClCr)> 50 mL/min*:

^a O tempo de infusão de 5 minutos é baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
^b Indicação de infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc).
^c Indicação de pneumonia adquirida na comunidade (PAC).
^d Baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
* Calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault para adultos e a fórmula de Schwartz (em mL/min/1,73 m² ) para pacientes pediátricos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

A dose deve ser ajustada quando a depuração da creatinina (ClCr) for ≤ 50 mL/min, conforme apresentado na Tabela 2.Os pacientes com doença renal terminal só podem ser tratados conforme posologia na Tabela 2.

Tabela 2. Posologia em pacientes com insuficiência renal (ClCr ≤ 50 mL/min):

^a Calculado utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault para adultos e fórmula de Schwartz para pacientes pediátricos(em mL/min/1,73 m² ). A dose é baseada no ClCr. O ClCr deve ser monitorado de perto e a dose ajustada de acordo com a alteração da função renal.
^b O tempo de infusão de 5 minutos é baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
^c Indicação de infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc).
^d Indicação de pneumonia adquirida na comunidade (PAC).
^e Baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
^f A ceftarolina é hemodialisável. Assim, Zinforo^® deve ser administrado após hemodiálise em dias de hemodiálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para os idosos com depuração de creatinina (ClCr) > 50 mL/min.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento somente poderá ser utilizado/administrado, interrompido e ter sua posologia a lterada pelo médico responsável.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

É importante utilizar este medicamento durante todo o tempo prescrito pelo médico, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura. A interrupção do tratamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções confirmadas, ou fortemente suspeitas de serem causadas por microorganismos sensíveis a este medicamento.

Foram notificadas reações adversas graves de pele, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com aumento do número de eosinófilos (eosinofilia) e sintomas sistêmicos, e pustulose exantematosa generalizada aguda em pacientes que tomam antibióticos beta-lactâmicos (por exemplo: penicilinas, cefalosporinas ou carbapenêmicos).

Atenção: o uso incorreto deste medicamento pode causar resistência microbiana e falha no tratamento.

Informe seu médico se você:

• Tem problemas renais;
• Teve convulsões;
• Teve diarreia grave ou alergia após tomar outros antibióticos.

Há a possibilidade de ocorrer anemia hemolítica (ruptura das células vermelhas do sangue - hemácias) associada ao uso de cefalosporinas, inclusive Zinforo^®.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou você não tiver certeza), fale com seu médico ou enfermeiro antes de usar Zinforo^®.

Uso durante a gravidez e lactação

Gravidez

Informe o seu médico se estiver grávida antes de usar Zinforo^®. Não use este medicamento durante a gravidez a menos que seu médico tenha indicado.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se estiver grávida.

Amamentação

Informe o seu médico antes de usar Zinforo^® se estiver amamentando ou se planeja amamentar. O seu médico pode pedir para que pare de amamentar durante o tratamento com Zinforo^®.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se estiver amamentando.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Efeitos indesejáveis podem ocorrer (por exemplo, tontura), que podem influenciar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10%dos pacientes que utilizam este medicamento): teste de Coombs direto positivo.
• Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cefaleia (dor de cabeça), tontura, flebite (inflamaçãode uma veia), diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, transaminases aumentadas (aumento de enzimas do fígado), rash (lesões na pele com vermelhidão), prurido (coceira no corpo), reações no local de infusão (eritema, flebite, dor), pirexia (febre).
• Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): colite (inflamação do intestino) por Clostridioides difficile (bactéria), anemia, trombocitopenia (diminuição das células de coagulação (plaquetas) do sangue), leucopenia (redução do nível dos glóbulos brancos), hipersensibilidade/anafilaxia (alergia), encefalopatia (doença, dano ou mau funcionamento do cérebro), urticária (coceira na pele com vermelhidão), creatinina sanguínea aumentada, alargamento de INR (indicador da coagulação do sangue), tempo de protrombina prolongado.
• Reação Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue).
• Frequências desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis): agranulocitose (diminuição acentuada na contagem de glóbulos brancos do sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), pneumonia eosinofílica.

Rash foi observado com uma frequência comum nos estudos de Fase 3 combinados em pacientes com infecções de pele e partes moles complicadas, com a administração de ceftarolina fosamila a cada 12 horas (600 mg administrado ao longo de 60 minutos a cada 12 horas).

Síndrome coronária aguda associada a uma reação alérgica (síndrome de Kounis) foi relatada com outros antibióticos beta-lactâmicos.

Em um estudo clínico realizado em pacientes com infecções de pele e partes moles complicadas, com administração a cada 8 horas, a frequência de rash (lesões na pele com vermelhidão) em um subgrupo de pacientes asiáticos foi muito comum.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó para solução para infusão 600 mg

Embalagens com 10 frascos-ampolas.

Via de administração: via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola de Zinforo^® contém:

600 mg de ceftarolina fosamila equivalente a 530 mg de ceftarolina.

Excipiente: arginina.

Superdose intencional por ceftarolina fosamila é improvável. Dados limitados em pacientes que receberam doses superiores à recomendada de Zinforo^® demonstraram reações adversas similares às observadas em pacientes que receberam as doses recomendadas. Tratamento sob tais circunstâncias devem seguir a prática médica padrão local.

Pacientes com insuficiência renal

Um excesso de dose pode ocorrer em pacientes com insuficiência renal moderada a severa. Sequelas neurológicas, incluindo encefalopatia (doença, dano ou mau funcionamento do cérebro), foram observadas nos casos em que antibióticos beta-lactâmicos (incluindo cefalosporinas) foram administrados a pacientes com insuficiência renal sem reduzir a dose.

A ceftarolina pode serremovida por hemodiálise.Em uma sessão de diálise de 4 horas, aproximadamente 74% de uma dose foi recuperada no dialisado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Por favor, informe o seu médico ou enfermeiro se estiver utilizando ou tiver utilizado recentemente quaisquer outros medicamentos. Isto inclui medicamentos obtidos sem receita médica e medicamentos fitoterápicos.

Testes laboratoriais

Você pode apresentar um resultado positivo em um teste de laboratório (chamado teste de Coombs), que detecta certos anticorpos ligados às suas células vermelhas do sangue (hemácias).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Zinforo^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz.

Após a reconstituição (frasco-ampola)

O frasco-ampola reconstituído deve ser utilizado imediatamente. O tempo total entre o início da reconstituição e a completa diluição em frasco ou bolsa de infusão não deve exceder 30 minutos.

Após diluição (frasco ou bolsa de infusão)

Uma vez preparada com os diluentes listados na questão “Como usar o Zinforo?”, a solução intravenosa deve ser administrada nas primeiras 6 horas após a preparação. A estabilidade físico-química foi demonstrada durante 12 horas entre 2 e 8°C. Uma vez retirado do refrigerador para a temperatura ambiente de 23-25°C, o produto diluído deve ser usado dentro de 6 horas.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser usado imediatamente, a menos que a reconstituição e a diluição tenham ocorrido em condições de assepsia controladas e validadas. Se não for utilizado imediatamente, os tempos de conservação em uso e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Pó amarelo claro a branco amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.2110.0432

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado por:
ACS Dobfar S.p.A.
Tribiano – Itália

Embalado por:
ACS Dobfar S.p.A.
Teramo – Itália

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, km 32,5
CEP 06696-000
Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Uso restrito a hospitais.