Zidovudina

A zidovudina é uma substância antivirótica sistêmica e está indicada como fármaco preferencial no tratamento de pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida e também com o complexo relacionado com a síndrome de imunodeficiência adquirida, causados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), também conhecido como HTLVIII, LAV ou ARV.

Estes pacientes devem ter histórico confirmado citologicamente de pneumonia por neumocystis carinii (pneumonia intersticial de células plasmáticas) ou contagem absoluta de linfócitos CD4 (T4 colaborador/indutor) inferior a 500 células/mm3 no sangue periférico, antes do tratamento ser iniciado.

A zidovudina está associada ao prolongamento da sobrevida, redução das infecções oportunistas, ganho ponderal, melhora das condições funcionais, aumento da contagem de CD4 e outras melhoras imunológicas nos pacientes com AIDS e complexos relacionados.

A administração de zidovudina a mulheres infectadas durante a gestação (500mg/dia, com início entre 14 e 34 semanas e administração intravenosa durante o parto) e a seus recém-nascidos (2mg/Kg a cada 6 horas, durante 6 semanas, com início 8 a 12 horas após o parto) reduz o risco de transfusão neonatal e HIV em 68%. A administração da zidovudina (250mg duas vezes ao dia, durante 6 meses) durante a infecção primária por HIV aumenta a contagem de CD4 e possivelmente melhora a evolução clínica. O tratamento com zidovudina pode beneficiar ainda doenças neurológicas associadas com o HIV, trombocitopenia, psoríases e pneumonia intersticial linfocítica.

A zidovudina tem sido usada profilaticamente em indivíduos com risco de adquirirem infecção por HIV após exposição ocupacional ao vírus. A eficácia, a dose, e a duração do tratamento profilático são ainda desconhecidos.

A zidovudina não é a cura para a infecção por HIV. Os pacientes podem continuar a desenvolver as complicações da doença, incluindo as infecções oportunistas. O tratamento ou prevenção dessas infecções pode necessitar de administração simultânea de outros medicamentos. A zidovudina não é eficaz no tratamento de infecções causadas por microorganismos Gram-positivos, Gram-negativos, citomegalovírus, vaccinia, herpes simplex, varicella zoster, anaeróbios, micobactérias ou fungos. A zidovudina não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV a outras pessoas, por contato sexual ou contaminação do sangue.

O produto é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade a zidovudina ou a qualquer um dos componentes da forma farmacêutica a ser administrada.

O risco-benefício deve ser considerado quando ocorrerem os seguintes problemas médicos:

Depressão da medula óssea (a droga pode causar depressão da medula óssea, piorando a granulocitopenia e a anemia preexistentes).

Deficiência de ácido fólico ou de vitamina B12 (os pacientes estão mais sujeitos à anemia, pois a zidovudina pode causar dano à maturação do eritrócito, resultando em anemia macrocítica).

Diminuição da função hepática (pode levar ao acúmulo de zidovudina e aumento da toxicidade).

Risco na gravidez: categoria C: não há estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dose usual para adulto e adolescente

De 1 mg por kg de peso corporal, por infusão intravenosa durante 1 hora, a cada 4 horas, até que a terapia oral possa ser iniciada. Pacientes com anemia significativa (hemoglobina <7,5 g/dL) e/ou granulocitopenia significativa (contagem de granulócito <750/mm³) podem necessitar redução da dose até que haja recuperação da medula óssea, ou suspensão da terapia com posterior reinstituição (após recuperação da medula) com doses menores (usualmente 300 mg/dia).

Dose usual pediátrica

Neonatos até 90 dias:

Termo:

1,5 mg/kg IV a cada 6 horas.

Prematuros:

1,5 mg/kg IV a cada 12 horas.

Crianças de 3 meses a 12 anos:

Infusão intermitente:

120 mg/m2 a cada 6 horas (a dose não deve exceder 160 mg).

Infusão contínua:

20 mg/m2/h.

Atenção: A solução injetável de zidovudina deve ser diluída, antes do uso, em glicose a 5%, para uma concentração não superior a 4 mg/ mL. Após a diluição, recomenda-se que as soluções sejam administradas dentro de 8 horas se mantidas a 25ºC, ou dentro de 24 horas se refrigeradas entre 2ºC e 8ºC, para minimizar a potencial contaminação microbiana.

Não usar se houver alteração de cor da solução.

Cuidados especiais:

Proteger a bolsa de infusão da luz durante a administração. A infusão intravenosa somente deverá ser administrada quando e enquanto não for possível a terapia oral. A infusão intravenosa de zidovudina deve ser feita em velocidade constante, durante 1 hora. Não devem ser administradas infusões rápidas ou injeções sem a adequada diluição. A infusão de zidovudina não deve ser administrada por via intramuscular.

Observações:

Pacientes com anemia normalmente melhoram com a interrupção da terapia ou redução da dose. Todavia, mesmo com doses mais baixas, pode haver necessidade de transfusões sanguíneas ou, em alguns pacientes, tratamento com eritropoetina humana recombinante. Pacientes com granulocitopenia podem requerer interrupção da terapia ou tratamento com GM-CSF (fator estimulante de crescimento de colônias de granulócitos-macrófagos).

Ajustes de dose:

Anemia (hemoglobina < 7,5g/dL ou redução > 25% dos valores basais) e / ou neutropenia significativa (contagem de granulócitos < 750 células/mm3 ou redução > 50% dos valores basais).

Doença renal em estágio final:

A dose recomendada para pacientes em hemodiálise ou diálise peritoneal (Clearance de creatinina < 15 mL/min) é de 1mg/kg a cada 6 a 8 horas.

Insuficiência hepática:

Como o metabolismo da zidovudina é principalmente hepático, considerar ajuste de dose em pacientes portadores de disfunção hepática leve a moderada, bem como de cirrose.

Convém realizar o monitoramento frequente da potencial toxicidade hematológica e hepática.

A administração simultânea de zidovudina com dapsona, pentamidina, anfotericina B, flucitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, doxorrubicina ou interferon, drogas consideradas nefrotóxicas e citotóxicas, pode aumentar o risco de toxicidade.

A associação com probenecida pode inibir competitivamente a glicuronização hepática e diminuir a excreção renal da zidovudina. Dessa maneira, há um aumento nas concentrações séricas de zidovudina, com meia-vida de eliminação maior, o que pode aumentar o risco de toxicidade, ou possivelmente permitir a redução da dose diária de zidovudina.

A associação de zidovudina à trimetoprima-sulfametoxazol, à pirimetamina, ou ao aciclovir, pode ser necessária para controlar ou prevenir as infecções oportunistas. O uso simultâneo com aciclovir pode produzir neurotoxicidade caracterizada por profunda letargia e fadiga.

Outros medicamentos metabolizados por glicuronização hepática, como paracetamol, ácido acetilsalicílico, benzodiazepínicos, cimetidina, indometacina, morfina e sulfamidas, podem inibir competitivamente a glicuronização hepática, diminuindo a depuração da zidovudina e, assim, potencializando a toxicidade da zidovudina ou da outra medicação.

Pode haver interação com medicamentos que produzem discrasia sanguínea, independentemente da dose.

A utilização conjunta de depressores da medula óssea e/ou radioterapia com zidovudina pode causar mielossupressão aditiva ou sinérgica, podendo ser necessária redução da dosagem.

O uso de zidovudina, com ganciclovir deve ser feito com extremo cuidado, pois pode causar grave toxicidade hematológica, provavelmente devido à toxicidade mielossupressiva sinérgica. A ribavirina e a zidovudina são antagonistas e não devem ser usadas ao mesmo tempo. A ribavirina in vitro inibe a fosforilação da zidovudina para sua forma trifosfato ativa.

Os resultados iniciais de um estudo de escalonamento de dose em pacientes infectados por HIV mostram que o uso concomitante de zidovudina e claritromicina resulta em diminuição da concentração sérica máxima (C_max), diminuição da área sob a curva do tempo de concentração plasmática (AUC) e retardamento do tempo para atingir a concentração sérica máxima (T_max) da zidovudina.

Estudos in vitro detectaram um efeito antiviral antagonista entre estavudina e zidovudina numa taxa molar de 20 para 1, respectivamente; o uso concomitante não é recomendado até que estudos in vivo demonstrem que estes medicamentos não são antagonistas na sua atividade anti-HIV.

Embora não se tenha uma avaliação ideal do efeito da fenitoína sobre a cinética da zidovudina, observou-se um decréscimo de 30% no clearance da zidovudina oral. Um estudo de farmacocinética mostrou que a AUC da zidovudina, administrada conjuntamente com metadona, foi duplicada para quatro de nove pacientes. O exato mecanismo e o significado clínico destes dados são desconhecidos.

A administração conjunta de fluconazol e zidovudina mostrou interferência com a clearance oral e o metabolismo da zidovudina; o fluconazol aumentou a AUC e a meia-vida da zidovudina. O significado clínico desta interação não é conhecido. Um estudo com 14 voluntários infectados pelo HIV, tratados com zidovudina e atovaquone, demonstrou decréscimo da clearance oral e acréscimo na AUC da zidovudina. Um estudo com administração concomitante de ácido valpróico e zidovudina sugere que o ácido valpróico pode aumentar a biodisponibilidade oral da zidovudina pela inibição do metabolismo de primeira passagem.

Apesar de não se conhecer o significado clínico desta interação, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados pela possibilidade de aumento de reações adversas. Não se observou diferença significativa na AUC ou clearance total para lamivudina ou zidovudina quando ambas as drogas foram coadministradas. Esta combinação resultou num acréscimo na C_max da zidovudina.

Resultados de Eficácia

A zidovudina mostrou diminuir o risco de transmissão perinatal do HIV em 1998, em estudo prospectivo de corte de 1.533 crianças nascidas de mulheres infectadas pelo HIV entre 1985 e 1995 em quatro cidades dos Estados Unidos, o qual avaliou o impacto do uso da zidovudina perinatal sobre o risco de transmissão perinatal do HIV, além da determinação de fatores de risco para a transmissão entre mulheres usando zidovudina perinatal. O risco de transmissão global foi de 18%. Fatores associados à transmissão incluíram a ruptura de membranas > 4 h antes do parto, a idade gestacional <37 semanas, contagem de linfócitos CD4 + materna <500 '106 células / l, peso ao nascer <2.500 g e uso da zidovudina pré-natal e neonatal. Para crianças expostas à zidovudina pré-natal e neonatal, o risco de transmissão foi de 13% no geral, mas foi significativamente menor seguido da menor duração da ruptura das membranas (7%) e de parto a termo (9%). O risco de transmissão diminuiu de 22% antes de 1992 a 11% em 1995 em associação com o aumento da utilização de zidovudina e mudanças em outros fatores de risco.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A zidovudina é um inibidor da replicação in vitro de alguns retrovírus, inclusive o HIV, também conhecido como HTLV-III ou LAV. Esta droga é um análogo da timidina, em que o grupo 3'-hidroxi (-OH) é substituído por um grupo azido (-N3). A timidinaquinase celular converte a zidovudina em monofosfato de zidovudina.

O monofosfato é, então, convertido a difosfato pela timidilatoquinase celular, e também a trifosfato por outras enzimas celulares. O trifosfato de zidovudina compete com o substrato natural, a timidina trifosfato, para incorporar-se às cadeias em crescimento da DNA polimerase RNA-dependente viral (transcriptase reversa) e, assim, inibe a replicação do DNA viral.

Uma vez incorporado, o trifosfato de zidovudina também interrompe prematuramente o crescimento da cadeia de DNA, já que o grupo 3' azido impede novas ligações do 5' a 3'-fosfodiéster. A afinidade da zidovudina pela transcriptase reversa do retrovírus é cerca de 100 a 300 vezes maior que pela DNA polimerase humana, o que permite a inibição seletiva da replicação viral sem bloquear a multiplicação celular. Os resultados da sensibilidade in vitro variam grandemente dependendo: do tempo entre a infecção virótica e o tratamento de culturas celulares com zidovudina; do ensaio específico utilizado; do tipo de célula empregado e do laboratório executante do teste. Não foi adequadamente estudado ainda o desenvolvimento de resistência à zidovudina e também é desconhecida a frequência de resistência à zidovudina na população geral. Contudo, tem-se observado sensibilidade reduzida a zidovudina in vitro, em isolados virais de indivíduos que têm recebido tratamento prolongado da droga. Verificou-se, in vitro, que a zidovudina tem atividade contra o vírus da Hepatite B e o do Epstein-Barr, entretanto, um estudo demonstrou que a zidovudina não inibe quando marcada a replicação do vírus da hepatite B quando usada isoladamente em pacientes com AIDS.

Estudos in vitro também mostram que a zidovudina em baixas concentrações inibe várias cepas de enterobactérias incluindo Shigella, Salmonella, Klebsiella,Enterobacter, Citrobacter sp. e Escherichia coli. No entanto, nestes casos, a resistência bacteriana a zidovudina aparentemente desenvolve-se rapidamente. Não se observou atividade contra Pseudomonas
aeruginosa in vitro. Em concentrações muito altas (1,9 μg/ml) demonstrou inibir a Giardia lamblia, todavia, nenhuma atividade foi observada contra outros protozoários patogênicos.

Farmacocinética

Absorção:

A zidovudina é rápida e quase completamente absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral; todavia, devido à rápida biotransformação de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica (xarope) é de aproximadamente 65% (entre 52 e 75%). A administração conjunta com alimentos altamente gordurosos pode diminuir o índice e a extensão da absorção.

Distribuição:

A zidovudina atravessa a barreira hematoencefálica e se distribui no plasma e no líquido cefalorraquideano. A concentração no líquido cefalorraquideano, em adultos, é de aproximadamente 50 a 60% da concentração plasmática, 4 horas depois de se administrar a dose por via oral. Em crianças, a distribuição no líquido cefalorraquidiano é, em média, aproximadamente 24% da concentração plasmática. Após administração intravenosa, o clearance corpóreo médio é de 1900 mL/ minuto e o volume de distribuição aparente em adultos e crianças é de 1,4 a 1,7 litros por kg (42 a 52 litros/ m²).

Estudos demonstraram que a zidovudina atravessa a placenta e alcança níveis fetais levemente superiores aos níveis plasmáticos observados na mãe. Concentrações superiores foram observadas no líquido amniótico; contudo, a concentração da droga no tecido do SNC de um feto de 1 a 3 semanas (0,01 μmol por litro) mostrou-se abaixo das concentrações antiviróticas. A zidovudina mostra também concentrar-se no sêmen de pacientes HIV-infectados, em concentrações que variam entre 1,3 e 20,2 vezes aquelas do plasma.

Ligação a proteínas:

A ligação da zidovudina às proteínas plasmáticas é relativamente baixa, < 38%, indicando que não são previsíveis as interações da droga envolvendo deslocamento do local de ligação.

Biotransformação:

Ocorre glicuronização hepática. A zidovudina é rapidamente metabolizada ao principal metabólito inativo, 3'-azido3'deoxi-5'-O-ß-D-glucopiranuronosil-timidina (GAZT). Em crianças com mais de 30 dias de idade, foi demonstrado que o clearance e a meia-vida são comparáveis aos do adulto.

Meia-vida do trifosfato de zidovudina intracelular:

Aproximadamente 3,3 horas.

Meia-vida da zidovudina:

Adultos (oral e endovenoso):

Com função renal normal aproximadamente 1 hora (de 0,8 a 1,2 horas).

Com função renal prejudicada (clearance da creatinina < 30 mL/min):

1,4 a 2,9 horas com cirrose aproximadamente 2,4 horas.

Crianças de 1 mês a 13 anos (oral e endovenoso):

Aproximadamente de 1,0 a 1,8 horas.

Meia-vida do GAZT:

Adultos (oral e intravenoso):

Com função renal normal aproximadamente 1 hora.

Com disfunção renal aproximadamente 0,8 horas.

Com anúria de 29 a 94 horas.

Tempo para atingir a concentração sérica máxima:

A zidovudina é rapidamente absorvida e ocorrem concentrações séricas máximas entre 30 e 90 minutos.

Concentração sérica máxima:

Infusão intravenosa, 1 mg/kg durante 1 hora: 1,5 a 2,5 μmoles por litro (0,40 a 0,68 μg/mL). Infusão intravenosa contínua em crianças (de 14 meses a 12 anos), 0,5 mg/kg/h (360 mg/m²/dia): 1,9 μmoles por litro (0,51 μg/mL).

Eliminação:

Adultos:

Cerca de 14 a 18 % são excretados rapidamente na urina por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Seu metabólico principal (GAZT) é eliminado também por via renal, sendo que 60 a 74% da dose são encontrados na urina.

De 63 a 95% (total de zidovudina e GAZT) são excretados na urina. Os dados disponíveis sugerem que a hemodiálise e a diálise peritonial têm efeito negligenciável sobre a remoção da zidovudina, todavia a hemodiálise aumenta a eliminação do GAZT.

Crianças (de 14 meses a 12 anos):

Cerca de 30% são excretados pelos rins.

GAZT aproximadamente 45% são excretados na urina.