Bula do Zepatier

Zepatier^TM é um medicamento para o tratamento da hepatite C crônica (de longa duração) em adultos

Como o Zepatier funciona?

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Zepatier^TM é um medicamento antiviral de ação direta usado para tratar a hepatite C crônica.

A hepatite C é um vírus que infecta o fígado. As substâncias ativas do medicamento atuam em conjunto para bloquear duas proteínas diferentes que o vírus da hepatite C precisa para produzir mais vírus.

Não tome Zepatier^TM se você:

• Temalergia ao elbasvir, ao grazoprevir ou a qualquer um dos outros ingredientes de Zepatier^TM.
• Temalgumproblema no fígado
• Está tomando qualquer um dos seguintes medicamentos:
  • Carbamazepina (para tratar crises convulsivas);
  • Ciclosporina(para tratar doenças autoimunes);
  • Efavirenz, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir ou tipranavir (para tratar o HIV);
  • Fenitoína (para tratar crises convulsivas);
  • Rifampina (para tratar infecções bacterianas);
  • Erva-de-são-joão (Hypericum perforatum) (para tratar depressão e outros problemas).

Tome Zepatier^TM exatamente de acordo com as orientações de seu médico

• Tome um comprimido por dia, no mesmo horário todos os dias.
• Zepatier^TM vemem blíster com comprimidos embalados individualmente. Mantenha os comprimidos na embalagem até o momento de tomá-los.
• Você pode tomar Zepatier^TM com ou sem alimentos.
• Não interrompa o uso de Zepatier^TM sem primeiro consultar seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zepatier? 

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É importante não se esquecer de tomar as doses deste medicamento.

Caso se esqueça de uma dose, verifique há quanto tempo você deveria ter tomado Zepatier^TM:

• Se faz menos de 16 horas desde o horário que você deveria ter tomado a sua dose, tome a dose esquecida o mais rápido possível e a dose seguinte no horário usual.
• Se faz mais de 16 horas desde o horário que você deveria ter tomado a sua dose, não tome a dose esquecida. Espere e tome a próxima dose, no horário usual.
• Não tome uma dose duplicada (duas doses juntas) para repor a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Avise o seu médico se você:

• Já teve hepatite B;
• Alguma vez já tomou qualquer medicamento para a hepatite C;
• Tem outros problemas no fígado, além da hepatite C;
• Esteve ou está à espera de um transplante de fígado; • tem qualquer outra condição médica;
• Está grávida, tentando engravidar, amamentando ou planejando amamentar.

O seu médico decidirá se Zepatier^TM é adequado para você.

Você pode obter informações adicionais com seu médico ou farmacêutico, que têminformações mais detalhadas.

Gravidez

• Avise o seu médico se estiver grávida ou tentando engravidar.
• Não se sabe se Zepatier^TM pode prejudicar seu bebê durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

• Avise o seu médico se você estiver amamentando ou planejando amamentar.
• Não se sabe se Zepatier^TM chega até o leite materno e se passa para seu bebê.

O seu médico decidirá se Zepatier^TM é adequado para você.

Crianças

Não se sabe se Zepatier^TM é seguro ou eficaz para crianças e adolescentes, isto é, com idade abaixo dos 18 anos.

Todos os medicamentos podem causar efeitos indesejáveis ou não intencionais, que são os chamados eventos adversos.

Reativação do vírus da hepatite B

Antes de começar o tratamento com Zepatier^TM, seu médico solicitará exames de sangue para verificarse há infecção pelo vírus da hepatite B. Se você já foi infectado pelo vírus da hepatite B, este pode reativar-sedurante ou depois do tratamento da infecção pelo vírus da hepatite C. O vírus da hepatite B, ao tornar-se ativo outra vez, um processo chamado reativação, pode causar sérios problemas ao fígado, incluindo falência hepática e morte. O seu médico fará o seu acompanhamentocaso você tenharisco de reativação do vírus da hepatite B durante o tratamento ou depois de tomar Zepatier^TM.

Eventos adversos muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça;
• Sensação de cansaço.

Eventos adversos comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Enjoo;
• Dores nas juntas;
• Dor abdominal
• Dores musculares;
• Prisão de ventre;
• Tontura;
• Diarreia;
• Dificuldades para dormir;
• Fraqueza;
• Irritabilidade;
• Perda do apetite.

Eventos adversos incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sensação de boca seca;
• Depressão;
• Vômitos;
• Perda de cabelo;
• Ansiedade;
• Coceira.

Eventos adversos comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes com doença renal crônicaque utilizam este medicamento)

• Sons de barulhos persistentes no ouvido como zumbidos, chiados, assobios, ecos ou quaisquer outros;
• Indigestão;
• Gases em excesso no estômago e intestino;
• Elevação anormal dos níveis de uma substância chamada creatina fosfoquinase (uma enzima encontrada nos músculos) no sangue;
• Suores noturnos.

Eventos adversos muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento em associação com a ribavirina)

• Baixa contagem de glóbulos vermelhos;
• Dor de cabeça;
• Enjoo;
• Sensação de cansaço.

Eventos adversos comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento em associação com a ribavirina)

• Diminuição do apetite;
• Dificuldades para dormir;
• Irritação;
• Dificuldades para respirar;
• Tosse;
• Indigestão;
• Vômitos;
• Coceira;
• Manchas vermelhas na pele;
• Dores musculares;
• Sensação de fraqueza;
• Batimentos cardíacos acelerados;
• Olhos amarelados;
• Dor abdominal;
• Prisão de ventre;
• Diarreia;
• Gases em excesso no estômago e intestino;
• Elevação anormal no sangue dos níveis de uma substância chamada bilirrubina (que é um pigmento feito pelo fígado);
• Dores nas juntas;
• Tontura;
• Alterações no paladar;
• Perda de memória;
• Sensação de desmaio;
• Ansiedade;
• Depressão;
• Perda de cabelo;
• Pele seca.

O seu médico realizará exames de sangue para verificar o funcionamento de seu fígado antes e durante o seu uso de Zepatier^TM.

Avise-o imediatamente se você tiver qualquer um dos sintomas a seguir ou caso eles piorem durante o tratamento com Zepatier^TM:

• Perda de apetite;
• Enjoos e vômitos;
• Sensação de cansaço ou fraqueza;
• Amarelamento da pele ou dos olhos;
• Alterações de cor das fezes.

Caso você tenha qualquer efeito colateral que o incomode ou não desapareça, avise o seu médico.

Podem existir outros efeitos colaterais de Zepatier^TM além dos listados acima. Para mais informações ou orientações médicas, entre em contato com o seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada comprimido revestido contém:

Elbasvir	50 mg
Grazoprevir	100 mg

Excipientes: laurilsulfato de sódio, tocofersolana, copovidona, hipromelose, celulose microcristalina, manitol, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, cloreto de sódio, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Revestimento: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto e cera de carnaúba.

Apresentação do Zepatier

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Comprimido revestido

50 mg de elbasvir e 100 mg de grazoprevir em embalagem com 28 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

A experiência com ingestão de dose excessiva de Zepatier^TM em humanos é limitada. Caso tome mais do que a dose prescrita, contate seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Se estiver tomando Zepatier^TM e ribavirina

• Se você (ou sua parceira) estiver grávida ou planejando engravidar, não tome ribavirina. Evite a gravidez por até 6 meses após parar de tomar ribavirina. Leia a bula da ribavirina para informações importantes sobre gestação e anticoncepção.
• Se você (ou sua parceira) engravidar durante o uso de ribavirina ou no período de 6 meses após parar de tomar ribavirina, avise o seu médico imediatamente.
• Se estiver tomando Zepatier^TM e ribavirina, leia a bula da ribavirina para informações importantes sobre amamentação.

Avise o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de venda sob prescrição médica e de venda livre, vitaminas e fitoterápicos. Zepatier^TM pode afetar a forma como outros medicamentos atuam, e outros medicamentos podem afetar a forma como Zepatier^TM atua.

Os medicamentos sobre os quais seu médico precisa saber incluem:

• Bosentana (para tratar a hipertensão arterial pulmonar);
• Um tratamento combinado que contém cobicistate, elvitegravir, entricitabina e tenofovir(para tratar o HIV);
• Etravirina (para tratar o HIV);
• Cetoconazol oral(para tratar infecçõesfúngicas);
• Modafinila (para tratar a sonolência);
• Nafcilina (para tratar infecções bacterianas);
• Sunitinibe(para tratar um tipo de câncer de estômago e intestino);
• Tacrolimo (para evitar a rejeição de órgãos transplantados);
• Certas estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, rosuvastatina ou sinvastatina, para tratar níveis elevados de colesterol e triglicérides);
• Varfarina ou tipos similares de medicamentos chamados antagonistas da vitamina K (para tratar a trombose).

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre-a para seu médico ou farmacêutico sempre que precisar usar um novo medicamento.

Se quaisquer dos casos anterioresse aplica a você (ou caso não tenha certeza), avise ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar Zepatier^TM.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido 500mg

A administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino e laticínios ou bebidas enriquecidas com minerais (por exemplo, leite, iogurte, suco de laranja enriquecido com cálcio) deve ser evitada porque a absorção do Cloridrato de Ciprofloxacino pode ser reduzida. Contudo, o cálcio da dieta, proveniente da alimentação normal, não afeta significativamente a absorção.

Resultados de Eficácia

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Pomada Oftálmica / Solução Oftálmica

Foram realizados dois estudos multicêntricos, prospectivos, duplo-cegos e randomizados. No primeiro estudo, a eficácia da ciprofloxacina foi comparada com placebo (veículo da ciprofloxacina). No segundo estudo a ciprofloxacina foi comparada com a tobramicina. Os resultados mostraram que no primeiro estudo a ciprofloxacina foi significativamente mais eficaz do que o placebo (p < 0,001). No segundo estudo, a ciprofloxacina e a tobramicina foram igualmente eficazes. A ciprofloxacina aplicada topicamente erradicou ou reduziu todas as espécies bacterianas isoladas, confirmando sua utilidade no tratamento das infecções oculares externas.¹

Em um outro estudo aberto, multicêntrico, prospectivo, Leibowitz HM. estudou a eficácia da ciprofloxacina no tratamento das ceratites bacterianas.²

Os pacientes foram tratados com ciprofloxacina em comparação com outros antibióticos utilizados rotineiramente.

O tratamento com a ciprofloxacina atingiu um índice de sucesso de 91,9% entre todos os pacientes tratados apenas com aplicação tópica de ciprofloxacina. Os resultados mostraram que os sintomas e sinais desapareceram ou melhoraram durante o tratamento com a ciprofloxacina, ou seja, a ciprofloxacina se mostrou igualmente eficaz na capacidade de erradicar as infecções bacterianas da córnea. O estudo conclui que a ciprofloxacina, tanto do ponto de vista clínico quanto microbiológico, é segura e eficaz como monoterapia nas úlceras de córnea bacterianas.

Referências Bibliográficas

1 Leibowitz HM. Antibacterial effectiveness of ciprofloxacin 0,3% ophthalmic solution in the treatment of bacterial conjunctivitis. A J Ophthalmol. 1991, 112:29S-33S.
2 Leibowitz HM. Clinical evaluation of ciprofloxacin 0,3% ophthalmic solution for treatment of bacterial keratitis. A J Ophthalmol. 1991, 112:34S-47S.

Comprimido 500mg

Os resultados das experiências clínicas realizadas e documentadas demonstraram que os microrganismos causadores das infecções foram erradicados em 81,9% dos casos.¹

Clinicamente, quase 94,2% dos pacientes apresentaram melhora acentuada ou recuperação completa.¹

Os resultados das pesquisas clínicas confirmam a excelente atividade in vitro do Cloridrato de Ciprofloxacino. Os microrganismos mais comuns foram E. coli e Pseudomonas aeruginosa.¹ Os percentuais de erradicação para os patógenos gramnegativos, tais como a E. coli (95%), Proteus sp (97 - 100%), Salmonella sp (100%), Haemophilus influenzae (95%) e também para os organismos gram positivos, Streptococcus pneumoniae (>80%) e Staphylococcus sp (>80%) em particular, juntamente com os resultados favoráveis contra Pseudomonas aeruginosa (74%), alcançados com tratamento via oral, demonstram o amplo espectro de atividade do Cloridrato de Ciprofloxacino.^1,16

Os índices de cura ou melhora das condições clínicas encontrados nas diferentes infecções foram os seguintes:

Trato respiratório inferior e superior	>85%2,3
Trato urinário não complicadas	>90%4
Trato urinário complicadas	97 - 100%5
Pele e tecidos moles	90%1,6
Ossos e articulações	75%7,8
Gastrintestinais	100%9,10
Bacteremia/septicemia	94%11
Ginecológicas	92%12
Otite maligna externa	90%13,15
Prostatite crônica	84 - 91%14

Referências Bibliográficas

1. Schacht P, Arcieri G, Branolte J, et al. Worldwide clinical data on efficacy and safety of ciprofloxacin. Infection 1988; 16 (Suppl.1): 29-44.
2. Moller M. Ciprofloxacin therapy in outpatients with lower respiratory tract infections. International Journal of Clinical Practice 1990; 6 (Suppl. 1): 72-76.
3. Piccirillo JF, Parnes SM. Ciprofloxacin for the treatment of chronic ear disease. Laryngoscope 99 1990; 510-513.
4. Abbas AMA, Chandra V, Dongaonkar PP, et al. Ciprofloxacion versus amoxycillin/clavulanic acid in the treatment of urinary tract infections on general practice. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989; 24: 235-239.
5. Fass RJ. Efficacy and safety of oral ciprofloxacin for treatment of serius urinary tract infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 148-150.
6. Campoli-Richards DM, Monk JP, Price A, et al. Ciprofloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic proprerties and therapeutic use. Drugs 1988; 35: 373-447.
7. Norrby SR. Ciprofloxacin in the treatment of acute and chronic osteomyelitis: a review. Scandinavian Journal of Infection Diseases 1989; 60 (Suppl.): 74-78.
8. Trexler Hessen M, Levison ME. Ciprofloxacin for the treatment of osteomyelitis: a review. Journal of Foot Surgery 1989; 28: 100-105.
9. Pithie AD, Wood MJ. Treatment of typhoid fever and infections diarrhoea with ciprofloxacin, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1990; 26 (Suppl. F): 47-53.
10. Stanley PJ, Flegg PJ, Mandai BK, et ai. Open study of ciprofloxacin in enteric fever. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989; 23: 789-791.
11. Bouza E, Díaz-López MD, Bernaldo de Quirós JCL, et al. The Spanish Group for the Study of Ciprofloxacin. Ciprofloxacin in patients with bacteremic infection. American Journal of Medicine 1989; 87 (Suppl. 5A): 228-331.
12. Fischbach F, Deckardt R, Graeff H, et al. Comparison of ciprofloxacin metronidazole versus cefoxitin/doxycycline in the treatment of pelvic inflammatory disease. Proceedings of the 3rd International Symposium on New Quinolones, Vancouver, 12-14 Jul, 1990, European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, pp. 11-13, 1990.
13. Levenson MJ, Parisier SC, Dolitsky J, et al. Ciprofloxacin: drug of choice in the treatment of malignant externel otitis (MEO). Laryngoscope 1991; 101: 821-824.
14. Langemeyer TNM, et al. Treatment of chronic bacterial prostatitis with ciprofloxacin. Phamaceutisch Weekblad Scientific 1987; 9 (Suppl.): 78-81.
15. Gehanno P. Ciprofloxacin in the treatment of malignant external otitis. Chemotherapy 1994; 40 (Suppl. 1): 35-40.
16. Gelfand S. M., M.D., Simmons P. B., M.D., Craft B. R., R.N., Grogan J.T., M.T.- A.S.C.P. et al. Brief Report: Clinical Study of Intravenous and Oral Ciprofloxacin in Complicated Bacterial Infections. The American Journal of Medicine 1989; 87 (suppl. 5A): 235-237.

Solução Otológica

Altug Ozagr e co-autores¹ avaliaram a eficácia da solução otológica de Cloridrato de Ciprofloxacino em comparação ao sulfato de gentamicina em 40 pacientes com otite média crônica. Os pacientes foram divididos em 2 grupos de 20 pacientes cada.

Todos os pacientes foram tratados randomicamente com uma das duas medicações na posologia de 5 gotas intra-auricular 3 vezes ao dia por 10 dias. O agente etiológico mais freqüente foi a Pseudomonas SP. O estudo mostrou que o Cloridrato de Ciprofloxacino administrado localmente foi efetivo no tratamento de otite média crônica em todos os pacientes. Os autores concluíram que a preparação otológica de Cloridrato de Ciprofloxacino é eficaz e bem tolerada; não apresentou nenhum caso de ototoxicidade, o qual pode ser um fator limitante na clínica médica diária.

Referências Bibliográficas

1 Otolaryngal Head Neck Surgery 1997; 117:405-8.

Características Farmacológicas

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Pomada Ofálmica / Solução Oftálmica

O Cloridrato de Ciprofloxacino é um antibiótico pertencente ao grupo das quinolonas. Seu mecanismo de ação decorre do bloqueio de DNA girase, resultando em efeito bactericida contra amplo espectro de bactérias Grampositivas e Gram-negativas.

Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Ciprofloxacino é um agente antibacteriano quinolônico sintético, de amplo espectro (código ATC: J01MA02).

Mecanismo de Ação:

O Cloridrato de Ciprofloxacino tem atividade in vitro contra uma ampla gama de microrganismos gram-negativos e gram-positivos. A ação bactericida do Cloridrato de Ciprofloxacino resulta da inibição da topoisomerase bacteriana do tipo II (DNA girase) e topoisomerase IV, necessárias para a replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA bacteriano.

Mecanismo de Resistência:

A resistência in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino é frequente por mutação das topoisomerases bacterianas e se desenvolve lentamente em várias etapas. A resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino devida a mutações espontâneas ocorre com uma frequência entre <10-9 e 10-6. A resistência cruzada entre as fluoroquinolonas aparece, quando a resistência surge por mutação. As mutações únicas podem reduzir a sensibilidade, em lugar de produzir resistência clínica, mas as mutações múltiplas, em geral levam à resistência clínica ao Cloridrato de Ciprofloxacino e à resistência cruzada entre as quinolonas. A impermeabilidade bacteriana e/ou expressão das bombas de efluxo podem afetar a sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino. Está relatada resistência mediada por plasmídeos e codificada por gene qnr. Os mecanismos de resistência que inativam as penicilinas, as cefalosporinas, os aminoglicosídeos, os macrolídeos e as tetraciclinas podem não interferir na atividade antibacteriana do Cloridrato de Ciprofloxacino e não se conhece nenhuma resistência cruzada entre o Cloridrato de Ciprofloxacino e outros grupos antimicrobianos.

Os microrganismos resistentes a esses medicamentos podem ser sensíveis ao Cloridrato de Ciprofloxacino.

A concentração bactericida mínima (CBM) geralmente não excede a concentração inibitória mínima (CIM) em mais que o dobro.

Sensibilidade in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

A prevalência da resistência adquirida pode variar segundo a região geográfica e o tempo para determinadas espécies, e é desejável dispor de informação local de resistência, principalmente quando se tratar de infecções graves. Quando necessário, deve-se solicitar o conselho de um especialista se a prevalência local da resistência é tal que seja questionada a utilidade do preparado, pelo menos frente a determinados tipos de infecção.

O Cloridrato de Ciprofloxacino tem mostrado atividade in vitro contra cepas sensíveis dos seguintes microrganismos:

Microrganismos gram-positivos aeróbios	Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis (muitas cepas são somente moderadamente sensíveis), Staphylococcus aureus (isolados sensíveis à meticilina), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae
Microrganismos gram-negativos aeróbios	Burkholderia cepacia, Klebsiella pneumoniae, Providencia spp., Campylobacter spp., Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freudii, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas fluorescens, Enterobacter aerogenes, Morganella morgani,i Serratia marcescens, Enterobacter cloacae, Neisseria gonorrhoeae Shigella spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophillus influenzae, Proteus vulgaris

Os seguintes microrganismos mostram um grau variável de sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Enterococcus faecalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens.

Os seguintes microrganismos são considerados intrinsecamente resistentes ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

Staphylococcus aureus (resistente à meticilina) e Stenotrophomonas maltophilia.

O Cloridrato de Ciprofloxacino mostra atividade contra Bacillus anthracis tanto in vitro, como quando se medem os valores séricos como marcador sucedâneo.

Inalação de antraz – Informação adicional:

As concentrações séricas de Cloridrato de Ciprofloxacino atingidas em humanos servem como um indicativo razoavelmente adequado para prever o benefício clínico e fornecem a base para esta indicação.

Em adultos e crianças tratados por via oral e endovenosa, as concentrações de Cloridrato de Ciprofloxacino atingem ou superam as concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino que proporcionam melhora estatisticamente significativa de sobrevida de macacos Rhesus no modelo de inalação de antraz.

Foi realizado um estudo controlado com placebo em macacos Rhesus expostos a uma dose média inalada de 11 DL50 (~5,5 x 105) esporos (faixa de 5-30 DL50) de Bacillus anthracis.

A concentração inibitória mínima (CIM) de Cloridrato de Ciprofloxacino para a cepa de antraz usada no estudo foi 0,08 mcg/mL. As concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino alcançadas no T_máx esperado (1 hora após a dose) por via oral (até alcançar o estado de equilíbrio), variaram de 0,98 a 1,69 mcg/mL. As concentrações mínimas médias no estado de equilíbrio, 12 horas após a dose, variaram de 0,12 a 0,19 mcg/mL. A mortalidade ao antraz nos animais que receberam um regime de 30 dias de Cloridrato de Ciprofloxacino oral, iniciando 24 horas após a exposição, foi significativamente menor (1/9) que no grupo placebo (9/10) [p = 0,001]. No único animal tratado que não resistiu ao antraz, o óbito ocorreu após o período de 30 dias de administração do medicamento.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Ciprofloxacino foi avaliada em diferentes populações humanas. A concentração sérica máxima média no estado de equilíbrio obtida em humanos adultos tratados com 500 mg por via oral de 12 em 12 horas é de 2,97 mcg/mL, sendo de 4,56 mcg/mL após administração intravenosa de 400 mg de 12 em 12 horas. A concentração sérica mínima média no estado de equilíbrio em ambos os esquemas é 0,2 mcg/mL. Em um estudo de 10 pacientes pediátricos de 6 a 16 anos, a concentração plasmática máxima média alcançada foi de 8,3 mcg/mL e a concentração mínima variou de 0,09 a 0,26 mcg/mL após administração de duas infusões intravenosas de 10 mg/kg, por 30 minutos, com intervalo de 12 horas. Após a segunda infusão intravenosa, os pacientes passaram a receber 15 mg/kg por via oral de 12 em 12 horas, tendo-se atingido a concentração máxima média de 3,6 mcg/mL após a primeira dose oral. Os dados de segurança de longo prazo com administração de Cloridrato de Ciprofloxacino a pacientes pediátricos, incluindo os efeitos na cartilagem, são limitados.

Absorção:

Após a administração oral de doses únicas de 250 mg, 500 mg e 750 mg de comprimidos revestidos de Cloridrato de Ciprofloxacino é absorvido rápida e amplamente principalmente através do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas 1 a 2 horas depois.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70 – 80%. As concentrações séricas máximas (C_máx) e as áreas totais sob as curvas das concentrações séricas em relação ao tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente às doses.

Distribuição:

A ligação protéica do Cloridrato de Ciprofloxacino é baixa (20 – 30%) e a substância presente no plasma encontra-se amplamente sob a forma não ionizada. O Cloridrato de Ciprofloxacino pode difundir-se livremente para o espaço extravascular. O grande volume de distribuição no estado de equilíbrio, de 2-3 L/kg de peso corpóreo, mostra que o Cloridrato de Ciprofloxacino penetra nos tecidos e atinge concentrações que claramente excedem os valores séricos correspondentes.

Metabolismo:

Foram relatadas pequenas concentrações de 4 metabólitos, identificados como desetilenociprofloxacino (M1), sulfociprofloxacino (M2), oxociprofloxacino (M3) e formilciprofloxacino (M4). M1 a M3 apresentam atividade antibacteriana in vitro comparável ou inferior à do ácido nalidíxico. O M4, o menor em quantidade, apresenta atividade antimicrobiana in vitro quase equivalente à do norfloxacino.

Eliminação:

O Cloridrato de Ciprofloxacino é amplamente excretado sob forma inalterada pelos rins e, em menor extensão, por via extrarrenal.

Crianças:

Em um estudo com crianças, a C_máx e a AUC não foram dependentes da idade. Nenhum aumento notável de C_máx e AUC foi observado com doses múltiplas (10 mg/kg/3 x dia). Em 10 crianças menores de 1 ano com septicemia grave, a C_máx foi de 6,1 mg/L (faixa de 4,6 – 8,3 mg/L) após infusão intravenosa de 10 mg/Kg durante 1 hora; e 7,2 mg/L (faixa 4,7 – 11,8 mg/L) em crianças de 1 a 5 anos. Os valores da AUC foram de 17,4 mg•h/L (faixa 11,8 – 32,0 mg•h/L) e de 16,5 mg•h/L (faixa 11,0 – 23,8 mg•h/L) nas respectivas faixas etárias. Esses valores estão dentro da faixa relatada para adultos tratados com doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da população pediátrica com infecções diversas, a meia-vida média esperada em crianças é de aproximadamente 4 a 5 horas.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Toxicidade aguda:

A toxicidade aguda do Cloridrato de Ciprofloxacino após a administração oral pode ser classificada como muito baixa. Dependendo da espécie, a DL50 após infusão intravenosa é 125 290 mg/kg.

Toxicidade Crônica - Estudos de Tolerabilidade Crônica acima de 6 meses

Administração oral

Doses até e iguais a 500 mg/kg e 30 mg/kg foram toleradas sem danos por ratos e macacos, respectivamente. Em alguns macacos no grupo de dose máxima (90 mg/kg) foram observadas alterações nos túbulos renais distais.

Administração parenteral

No grupo de macacos tratados com dose mais alta (20 mg/kg) foram detectadas concentrações de ureia e creatinina levemente elevadas e alterações nos túbulos renais distais.

Carcinogenicidade:

Nos estudos de carcinogenicidade em camundongos (21 meses) e ratos (24 meses) tratados com doses de até aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dia em camundongos e 125 mg/kg de peso corporal/dia em ratos (aumentada para 250 mg/kg de peso corporal/dia após 22 semanas), não se evidenciou potencial carcinogênico de qualquer das doses avaliadas.

Toxicologia da reprodução:

Estudos de fertilidade em ratas

O Cloridrato de Ciprofloxacino não modificou a fertilidade, o desenvolvimento intrauterino e pós-natal das crias, nem a fertilidade da geração F1.

Estudos de embriotoxicidade

Não se observou indício de qualquer embriotoxicidade ou teratogenicidade do Cloridrato de Ciprofloxacino.

Desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratas

Não se detectaram efeitos no desenvolvimento perinatal ou pós-natal dos animais. A pesquisa histológica ao fim do período de criação não revelou nenhum sinal de dano articular nas crias.

Mutagenicidade:

Foram realizados oito estudos sobre mutagenicidade in vitro com o Cloridrato de Ciprofloxacino.

Embora dois dos oito ensaios in vitro [ensaio de mutação de células de linfoma de camundongos e o ensaio de reparo de DNA de hepatócitos de rato em cultivo primário (UDS)] tenham apresentado resultados positivos, todos os sistemas de testes in vivo que cobriam todos os aspectos relevantes resultaram negativos.

Estudos de tolerabilidade articular:

Assim como outros inibidores da girase, o Cloridrato de Ciprofloxacino causa danos nas grandes articulações que suportam peso em animais imaturos. O grau da lesão articular varia de acordo com a idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida eliminando-se a carga articular. Os estudos com animais adultos (rato, cão) não evidenciaram lesões nas cartilagens. Em um estudo com cães jovens Beagle, o Cloridrato de Ciprofloxacino em altas doses (1,3 a 3,5 vezes a dose terapêutica), causou lesões articulares após duas semanas de tratamento, que ainda estavam presentes após 5 meses. Com doses terapêuticas não se observaram esses efeitos.

Solução Otológica

A ação terapêutica tópica de Cloridrato de Ciprofloxacino se deve à atividade antibacteriana do Cloridrato de Ciprofloxacino. O Cloridrato de Ciprofloxacino age interferindo na DNA girase, uma enzima essencial para as bactérias na síntese do DNA. Como consequência, a informação vital dos cromossomos bacterianos não pode mais ser transcrita causando uma interrupção no metabolismo bacteriano. O Cloridrato de Ciprofloxacino possui alta atividade in vitro contra quase todos os microrganismos Gramnegativos incluindo Pseudomonas aeruginosa, sendo eficaz também contra bactérias Gram-positivas, tais como estafilococos e estreptococos. Os microrganismos anaeróbios são, em geral, menos susceptíveis. O desenvolvimento de resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino não ocorre com frequência.

A resistência bacteriana mediada por plasmídeo parece não ocorrer com os antibióticos da classe das quinolonas. O Cloridrato de Ciprofloxacino tem se mostrado como o antibacteriano de maior atividade entre todas as quinolonas. Entretanto, observase uma resistência paralela entre este grupo de inibidores de girase. Devido ao seu modo de ação especial, não há resistência cruzada entre o Cloridrato de Ciprofloxacino e outros compostos antibacterianos com estrutura química diferente, tais como antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos e antibióticos peptídicos, bem como sulfonamidas, trimetoprima e derivados do nitrofurano. Após a administração tópica no ouvido, a absorção sistêmica pode ser considerada insignificante. Os níveis plasmáticos não foram mensuráveis 1 hora após a administração das gotas no ouvido, mesmo na presença de perfuração do tímpano.

Mantenha Zepatier^TM no blíster original até o momento de tomar o comprimido. Não tire os comprimidos do blíster original para guardá-los em outro frasco, como uma caixa de pílulas. Isso é importante, porque os comprimidos são sensíveis à umidade. A embalagem foi desenvolvida para proteger os comprimidos.

Conservar Zepatier^TM no blíster da embalagem original até o uso, em temperatura ambiente (15°C a 30°C) e proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Zepatier^TM se apresenta como comprimido revestido no formato oval, na cor bege, com gravação de “770” de um lado e plano do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0029.0198

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Fernando C. Lemos
CRF-SP no 16.243

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