Bula do Zanubrutinibe

Zanubrutinibe está indicado no tratamento de pacientes adultos com linfoma de células do manto (LCM) que receberam pelo menos uma terapia anterior.

Zanubrutinibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Zanubrutinibe ou qualquer componente da fórmula.

A dose recomendada de Zanubrutinibe é de 160 mg por via oral duas vezes ao dia ou 320 mg por via oral uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Zanubrutinibe pode ser tomado com ou sem alimentos. Oriente os pacientes a engolir as cápsulas inteiras com água. Oriente os pacientes a não abrir, quebrar ou mastigar as cápsulas. Se perder uma dose de Zanubrutinibe, esta deve ser tomada o mais rapidamente possível no mesmo dia, com o retorno ao horário normal no dia seguinte.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Insuficiência hepática

A dose recomendada de Zanubrutinibe para pacientes com insuficiência hepática grave é de 80 mg por via oral duas vezes ao dia.

Interações medicamentosas

As modificações de dose recomendadas de Zanubrutinibe para interações medicamentosas são fornecidas na Tabela 6.

Tabela 6: Modificações de dose para uso com inibidores ou indutores do CYP3A

Drogas coadministradas	Dose recomendada de Zanubrutinibe
Inibidor forte de CYP3A	80 mg uma vez ao dia. Interrompa a dose conforme recomendado para reações adversas
Inibidor moderado de CYP3A	80 mg duas vezes ao dia. Modifique a dose conforme recomendado para reações adversas
Indutor CYP3A moderado ou forte	Evite o uso concomitante

Após a descontinuação de um inibidor da CYP3A, retome a dose anterior de Zanubrutinibe.

Modificações de dosagem para reações adversas

As modificações recomendadas da dose de Zanubrutinibe para reações adversas de Grau 3 ou superiores são fornecidas na Tabela 7.

Tabela 7: Modificação de dose recomendada para reação adversa

Evento	Ocorrência de reação adversa	Modificação Dose (Dose inicial: 160 mg duas vezes ao dia ou 320 mg uma vez ao dia)
Toxicidade não hematológica de grau 3 ou superior	Primeiro	Interrompa Zanubrutinibe. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida, recuperando-se para o Grau 1 ou mais baixo ou basal: Continue com 160 mg duas vezes ao dia ou 320 mg uma vez ao dia
Neutropenia febril grau 3	Segundo	Interrompa Zanubrutinibe. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida, recuperando-se para o Grau 1 ou mais baixo ou basal: Continue com 80 mg duas vezes ao dia ou 160 mg uma vez ao dia
Trombocitopenia grau 3 com sangramento significativo
Neutropenia de grau 4 (com duração superior a 10 dias consecutivos)	Terceiro	Interrompa Zanubrutinibe. Uma vez que a toxicidade tenha sido resolvida, recuperando-se para o Grau 1 ou mais baixo ou basal: Continue com 80 mg uma vez ao dia
Trombocitopenia de grau 4 (com duração superior a 10 dias consecutivos)	Quarto	Descontinuar Zanubrutinibe

A linfocitose assintomática não deve ser considerada uma reação adversa, e esses pacientes devem continuar tomando Zanubrutinibe.

Não há dados disponíveis referentes à superdosagem com Zanubrutinibe.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efeito de outras drogas

Tabela 4: Interações medicamentosas que afetam o Zanubrutinibe

Inibidores moderados e fortes de CYP3A
Impacto clínico	A coadministração com um inibidor moderado ou forte do CYP3A aumenta a Cmax e AUC do Zanubrutinibe, o que pode aumentar o risco de toxicidade por Zanubrutinibe
Prevenção ou gestão	Reduza a dose de Zanubrutinibe quando coadministrado com inibidores moderados ou fortes do CYP3A
Indutores CYP3A moderados e fortes
Impacto clínico	A coadministração com um indutor CYP3A moderado ou forte diminui a Cmax e a AUC do Zanubrutinibe, o que pode reduzir a eficácia de Zanubrutinibe
Prevenção ou gestão	Evite a coadministração de Zanubrutinibe com indutores CYP3A moderados ou fortes CYP3A

Estudos clínicos e abordagens informadas por modelo 

Inibidores do CYP3A

A coadministração de doses múltiplas de inibidores do CYP3A aumenta a Cmax e a AUC do Zanubrutinibe (Tabela 5).

Tabela 5: Aumento observado ou previsto na exposição ao Zanubrutinibe após a administração concomitante de inibidores da CYP3A

Coadministrado Inibidor de CYP3A	Aumento do Zanubrutinibe Cmax	Aumento do Zanubrutinibe AUC
-	Observado
Itraconazol (200mg uma vez ao dia)	157%	278%
-	Previsto
Claritromicina (250mg três vezes ao dia	175%	183%
Diltiazem (60mg três vezes ao dia)	151%	157%
Eritromicina (500mg quatro vezes ao dia)	284%	317%
Fluconazol (200mg uma vez ao dia)	179%	177%
Fluconazol (400mg uma vez ao dia)	270%	284%

Indutores do CYP3A

A administração concomitante de doses múltiplas de rifampicina (forte indutor do CYP3A) diminuiu a Cmax do Zanubrutinibe em 92% e a AUC em 93%.

Prevê-se que a administração concomitante de doses múltiplas de efavirenz (indutor moderado do CYP3A) diminua a Cmax do Zanubrutinibe em 58% e a AUC em 60%.

Substratos do CYP3A

A administração concomitante de doses múltiplas de Zanubrutinibe diminui a Cmax do midazolam em 30% (substrato do CYP3A) e AUC em 47%.

Substratos do CYP2C19

A administração concomitante de doses múltiplas de Zanubrutinibe diminui a Cmax do omeprazol em 20% (substrato do CYP2C19) e AUC em 36%

Outros substratos do CYP

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas com a farmacocinética da varfarina (substrato CYP2C9) ou previstas com a farmacocinética da rosiglitazona (substrato CYP2C8) quando coadministradas com Zanubrutinibe.

Sistemas de Transporte

A coadministração de doses múltiplas de Zanubrutinibe aumentou a Cmax da digoxina em 34% (substrato da gp-P) e na AUC em 11%. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da rosuvastatina (substrato BCRP) quando coadministrado com Zanubrutinibe.

Agentes redutores de ácido gástrico

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do Zanubrutinibe quando coadministrado com agentes redutores de ácido gástrico (inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor H2).

Estudos In Vitro

Enzimas CYP

O Zanubrutinibe é um indutor do CYP2B6.

Sistemas de transporte

É provável que o Zanubrutinibe seja um substrato da P-gp. O Zanubrutinibe não é um substrato ou inibidor de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ou OATP1B3.

Resultados de Eficácia

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Linfoma de células do manto (LCM)

A eficácia do Zanubrutinibe foi avaliada no BGB-3111-206 [NCT03206970], um estudo de fase 2, aberto, multicêntrico, de braço único, com 86 pacientes com LCM previamente tratado, que haviam recebido pelo menos uma terapia anterior. Zanubrutinibe foi administrado por via oral na dose de 160 mg duas vezes ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana dos pacientes foi de 60,5 anos (variação de 34 a 75) e a maioria era do sexo masculino (78%). O tempo mediano desde o diagnóstico até a entrada no estudo foi de 30 meses (variação: 3 a 102) e o número mediano de terapias anteriores foi de 2 (variação: 1 a 4). Os regimes anteriores mais comuns foram baseados em CHOP (91%), seguidos por aqueles baseados em rituximabe (74%). A maioria dos pacientes apresentou envolvimento extranodal (71%) e doença refratária (52%). A variante blastoide do LCM estava presente em 14% dos pacientes. O escore de risco MIPI foi baixo em 58%, intermediário em 29% e alto em 13% dos pacientes.

A eficácia do Zanubrutinibe também foi avaliada no BGB-3111-AU-003 [NCT02343120], um estudo de fase 1/2, aberto, de escalonamento de dose, global, multicêntrico, braço único de doenças malignas de células B, no qual 32 pacientes com LCM previamente tratado receberam Zanubrutinibe. Zanubrutinibe foi administrado por via oral em doses de 160 mg duas vezes ao dia ou 320 mg uma vez ao dia. A idade mediana dos pacientes com LCM previamente tratado foi de 70 anos (variação de 42 a 86) e 38% dos pacientes tinham idade ≥ 75 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (69%) e caucasiana (78%). O escore de risco MIPI foi baixo em 28%, intermediário em 41% e alto risco em 31% dos pacientes.

A resposta tumoral foi avaliada de acordo com a Classificação Lugano de 2014 para ambos os estudos e o desfecho primário de eficácia foi a taxa de resposta global avaliada por um Comitê de Revisão Independente.

Tabela 1: Resultados de eficácia em pacientes com LCM por Comitê de Revisão Independente

-	Estudo BGB-3111-206 (N=86)	Estudo BGB-3111-AU-003 (N=32)
TRG (95% IC)	84% (74, 91)	84% (67, 95)
RC	59%	22%*
RP	24%	62%
DuR mediana em meses (95%IC)	19,5 (16,6, NE)	18,5 (12,6, NE)

TRG: taxa de resposta global;
RC: resposta completa;
RP: resposta parcial;
DuR: duração da resposta;
IC: intervalo de confiança;
NE: não calculável.

*Não foi requerido FDG-PET scan para avaliação da resposta.

Referências Bibliográficas

1 - Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32:3059-68.
2 - Song Y, Zhou K, Zou D, et al. Treatment of patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma with zanubrutinib, a selective inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase. Clin Cancer Res. 2020;26:4216-24.
3 - Tam CS, Trotman J, Opat S, et al. Phase 1 study of the selective BTK inhibitor zanubrutinib in B-cell malignancies and safety and efficacy evaluation in CLL. Blood. 2019;134:851-9.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O Zanubrutinibe é uma pequena enzima inibidora da tirosina quinase de Bruton (BTK). O Zanubrutinibe forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no sítio ativo da BTK, levando à inibição da atividade da BTK. BTK é uma molécula sinalizadora das vias do receptor de antígeno das células B (BCR) e do receptor de citocina. Nas células B, a sinalização BTK resulta na ativação de vias necessárias para a proliferação, circulação, quimiotaxia e adesão de células B. Em estudos não clínicos, o Zanubrutinibe inibiu a proliferação de células B maligna e reduziu o crescimento do tumor.

Famacodinâmica

Ocupação da BTK em Células Mononucleares do Sangue Periférico (PBMCs) e linfonodos

A ocupação mediana da BTK no estado de equilíbrio nas células mononucleares do sangue periférico foi mantida a 100% ao longo de 24 horas, com uma dose diária total de 320 mg em pacientes com neoplasias das células B. A ocupação mediana da BTK no estado de equilíbrio nos linfonodos foi de 94% a 100% após a dosagem recomendada aprovada.

Eletrofisiologia Cardíaca

Nas doses recomendadas aprovadas (160 mg duas vezes ao dia ou 320 mg uma vez ao dia), não houve efeitos clinicamente relevantes no intervalo QTc. O efeito de Zanubrutinibe no intervalo QTc acima da exposição terapêutica não foi avaliado.

Farmacocinética

A concentração plasmática máxima de Zanubrutinibe (Cmax) e a área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (AUC) aumentam proporcionalmente em uma faixa de dosagem de 40mg a 320mg (0,13 a 1 vez a dose diária total recomendada). Foi observado acúmulo sistêmico limitado de Zanubrutinibe após administração repetida.

A média geométrica (% CV) da AUC diária do Zanubrutinibe no estado de equilíbrio é de 2,295 (37%) ng·h/mL após 160mg duas vezes ao dia e 2.180 (41%) ng·h/mL após 320mg uma vez ao dia. A média geométrica (% CV) da Cmax do Zanubrutinibe no estado estacionário é de 314 (46%) ng/mL após 160mg duas vezes ao dia e 543 (51%) ng/mL após 320mg uma vez ao dia.

Absorção

O tmax mediano do Zanubrutinibe é de 2 horas.

Efeito dos Alimentos

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na AUC ou Cmax do Zanubrutinibe após a administração de uma refeição rica em gordura (aproximadamente 1.000 calorias com 50% do conteúdo calórico total em gordura) em indivíduos saudáveis.

Distribuição

A média geométrica (% CV) do volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio do Zanubrutinibe é 881 (95%) L. A ligação do Zanubrutinibe às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 94% e a razão sangue-plasma é 0,7 a 0,8.

Eliminação

A meia-vida média (t½) de Zanubrutinibe é de aproximadamente 2 a 4 horas após uma dose oral única de Zanubrutinibe de 160mg ou 320mg. A média geométrica (% CV) da depuração oral aparente (CL / F) de Zanubrutinibe é 182 (37%) L / h.

Metabolismo

O Zanubrutinibe é metabolizado principalmente pelo citocromo P450 (CYP) 3A.

Excreção

Após uma dose única de 320 mg de Zanubrutinibe radiomarcada em indivíduos saudáveis, aproximadamente 87% da dose foi recuperada nas fezes (38% inalteradas) e 8% na urina (menos de 1% inalterada).

Populações especiais

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do Zanubrutinibe com base na idade (19 a 90 anos), sexo, raça (asiática, caucasiana e outras), peso corporal (36 a 140kg) ou insuficiência renal leve ou moderada (depuração de creatinina [CLcr] ≥ 30 mL/min, conforme estimado por Cockcroft-Gault). O efeito de insuficiência renal grave (CLcr <30 mL / min) e diálise na farmacocinética do Zanubrutinibe é desconhecido.

Comprometimento hepático

A AUC total do Zanubrutinibe aumentou 11% em indivíduos com comprometimento hepático leve (classe A de Child-Pugh), 21% em indivíduos com comprometimento hepático moderado (classe B de Child-Pugh) e 60% em indivíduos com comprometimento hepático grave (Classe C de Child-Pugh) em relação a indivíduos com função hepática normal. A AUC não ligada do Zanubrutinibe aumentou 23% em indivíduos com comprometimento hepático leve (classe A de Child-Pugh), 43% em indivíduos com comprometimento hepático moderado (classe B de Child-Pugh) e 194% em indivíduos com comprometimento hepático grave (Classe C de Child-Pugh) em relação a indivíduos com função hepática normal.

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