Bula do Yescarta

Yescarta^® é um tratamento para seu linfoma de grandes células B ou linfoma folicular, dois tipos de linfoma nãoHodgkin. É usado quando pelo menos dois outros tipos de tratamento falharam em controlar seu câncer. Yescarta^® é diferente de outros medicamentos contra o câncer porque é feito a partir de seus próprios glóbulos brancos, que foram modificados para reconhecer e atacar suas células de linfoma.

Yescarta^® é uma imunoterapia com células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas para CD19.

Para preparar Yescarta^®, células T do próprio paciente são colhidas e geneticamente modificadas ex vivo por transdução retroviral para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) As células T CAR anti-CD19 são expandidas e infundidas de volta no paciente, onde podem reconhecer e eliminar células-alvo expressando CD19.

Não utilize Yescarta^® se você tem alergia ao axicabtageno ciloleucel ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Yescarta^® sempre será administrado a você por um médico em um estabelecimento de saúde certificado para infusão de Yescarta^®.

Para uso autólogo somente. Para uso intravenosa somente.

• Uma vez que Yescarta^® é feito de seus próprios glóbulos brancos, seu sangue será coletado por um processo chamado “leucaférese”, que concentrará seus glóbulos brancos.
• Suas células sanguíneas serão enviadas para um centro de fabricação para fazer seu Yescarta^®.
• Antes de receber Yescarta^®, você terá 3 dias de quimioterapia para preparar seu corpo.
• Quando seu Yescarta^® estiver pronto, seu profissional de saúde lhe dará através de um cateter colocado em sua veia (infusão intravenosa). A infusão geralmente leva menos de 30 minutos.
• Você será monitorado onde recebeu seu tratamento diariamente por pelo menos 10 dias após a infusão.
• Você deve planejar ficar perto (até 2 horas de distância) do local onde recebeu seu tratamento por pelo menos 4 semanas depois de receber Yescarta^®. Seu profissional de saúde irá ajudá-lo com quaisquer efeitos colaterais que possam ocorrer.
• Você pode ser internado por efeitos colaterais e seu profissional de saúde vai dar alta se seus efeitos colaterais estiverem sob controle, e é seguro para você sair do hospital.
• Seu profissional de saúde vai querer fazer exames de sangue para acompanhar seu progresso. É importante que você tenha seu sangue testado.

O seu médico irá lhe fornecer um Cartão de Alerta do Paciente. Leia-o com atenção e siga as instruções nele contidas. Sempre mostre o seu Cartão de Alerta do Paciente para o médico ou enfermeiro quando os vir ou se for ao hospital.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se você perder uma consulta, ligue para o seu profissional de saúde o mais rápido possível para reagendar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Antes de obter Yescarta^®, informe seu profissional de saúde sobre todos os seus problemas médicos, incluindo se você tem ou teve:

• Problemas neurológicos (como convulsões, derrame ou perda de memória);
• Problemas pulmonares ou respiratórios;
• Problemas cardíacos;
• Problemas hepáticos;
• Problemas renais;
• Uma infecção recente ou ativa.

Informe o seu profissional de saúde sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo prescrição e medicamentos de venda livre, vitaminas e suplementos herbáceos.

Yescarta^® pode causar reações adversas que são de ameaça à vida e podem levar à morte. Consulte o seu profissional de saúde ou obtenha ajuda de emergência imediatamente se você tiver:

• Febre (38°C ou superior);
• Dificuldade respiratória;
• Calafrios ou calafrios com tremores;
• Confusão;
• Tontura ou vertigem;
• Náusea grave, vômito ou diarreia;
• Batimentos cardíacos rápidos ou irregulares;
• Fadiga ou fraqueza grave.

O seu médico irá verificar regularmente os seus hemogramas, uma vez que o número de células sanguíneas e outros componentes do sangue podem diminuir.

Não doe sangue, órgãos, tecidos ou células para transplantes.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou se você não tiver certeza), converse com seu médico antes de receber Yescarta^®. O seu médico pode precisar de um cuidado especial com você durante o seu tratamento com Yescarta^®.

Seu médico solicitará exames de sorologia para vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) e vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV) antes da coleta das células para fabricação do seu produto.

Crianças e adolescentes

Yescarta^® não deve ser administrado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Gravidez e contracepção, amamentação e fertilidade masculina

Se está grávida ou a amamentar, se acha que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de lhe ser administrado este medicamento. Isso ocorre porque os efeitos de Yescarta^® em mulheres grávidas ou a amamentar são desconhecidos e podem causar danos no feto ou no bebê a ser amamentado.

• Se você está grávida ou acha que está grávida após o tratamento com Yescarta^®, fale com seu médico imediatamente.
• Você deverá realizar um teste de gravidez antes do início do tratamento. Yescarta^® só deve ser administrado se os resultados mostrarem que você não está grávida.

Discuta a gravidez com seu médico se você recebeu Yescarta^®.

Categoria C de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não dirija, opere máquinas pesadas ou faça outras coisas perigosas por 8 semanas depois de receber Yescarta^® porque o tratamento pode causar sonolência, confusão, fraqueza e problemas temporários de memória e coordenação.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Yescarta^® pode causar reações adversas ao seu sistema imunológico que podem ser sérios ou fatais, e podem levar à morte.

As reações adversas mais comuns de Yescarta^® incluem:

• Febre (38°C ou superior);
• Glóbulos brancos baixos (pode ocorrer com febre);
• Glóbulos vermelhos baixos;
• Pressão arterial baixa (tontura ou vertigem, dor de cabeça, cansaço, falta de ar);
• Batimentos cardíacos rápidos;
• Confusão;
• Dificuldade para falar ou fala arrastada;
• Náusea;
• Diarreia.

Estas não são todas as possíveis reações adversas que podem ocorrer com a utilização de Yescarta^®. Contate o seu médico sobre quaisquer outras reações que lhe dizem respeito.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Yescarta^® possui uma dose alvo de 2 × 10⁶ células T CAR-positivas viáveis por kg de peso corporal, com um máximo de 2 × 10⁸ células T CAR-positivas viáveis em uma suspensão para infusão.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Para uso autólogo somente.

Cada bolsa de infusão única específica ao paciente contém uma suspensão com dose alvo de 2 × 10⁶ células T CAR-positivas viáveis por kg de peso corporal, com ummáximo de 2 × 10⁸ células T CAR-positivas viáveis em aproximadamente 68 mL.

Excipientes: cloreto de sódio, albumina humana e dimetilsulfóxido (DMSO).

Não existem dados sobre os sinais de superdose com Yescarta^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se está tomando, se tiver tomado recentemente, ou planeja tomar outros medicamentos.

Antes de lhe ser administrado Yescarta^®, informe o seu médico ou enfermeiro se estiver a tomar algum medicamento que enfraqueça o seu sistema imunitário, como os corticosteroides, uma vez que estes medicamentos podem interferir com o efeito do Yescarta^®.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de qualquer outro medicamento.

Não tome medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

As informações a seguir são destinadas somente aos profissionais de saúde.

As bolsas Yescarta^® devem ser armazenadas em nitrogênio líquido na fase de vapor (≤ -150˚C) e Yescarta^® deve permanecer congelado até que o paciente esteja pronto para o tratamento para garantir que células autólogas vivas viáveis sejam administradas ao paciente.

A estabilidade de Yescarta^® após a conclusão do descongelamento é de até 3 horas à temperatura ambiente. No entanto, a infusão de Yescarta^® deve começar dentro de 30 minutos após a conclusão total do descongelamento.

O tempo de infusão de Yescarta^® não deve exceder 30 minutos. O produto descongelado não deve ser recongelado.

Número de lote, datas de fabricação e de validade: vide embalagem.

Não utilize medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Yescarta^® é uma suspensão de células para infusão transparente a opaca, livre de partículas visíveis e branca a vermelha (incluindo tons de amarelo claro e laranja).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS – 1.0929.0013

Farmacêutico responsável:
Denise Sunagawa
CRF-DF 7129

Fabricado por:
Kite Pharma EU B.V., Hoofddorp, Holanda
ou
Kite Pharma, Inc., El Segundo, Estados Unidos da América

Importado por:
Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda.
Av. Dr. Chucri Zaidan, 1240, 15º andar, Vila São Francisco
São Paulo - SP
CNPJ 15.670.288/0001-89

Serviço de Atendimento ao Consumidor:
0800 7710744

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.