Xultophy

Não use Xultophy^® se você for alérgico à insulina degludeca ou liraglutida ou qualquer um dos outros componentes deste medicamento.

Sempre use Xultophy^® exatamente conforme orientado pelo seu médico. Você deve consultar seu médico, enfermeiro ou farmacêutico em caso de dúvida.

Se você é cego ou tem visão reduzida e não puder ler o contador de dose do sistema de aplicação, não use este produto sem ajuda. Peça ajuda de uma pessoa com boa visão e treinada para usar o sistema de aplicação de Xultophy^®.

Seu médico informará:

• Quanto de Xultophy^® você precisará por dia;
• Quando verificar o seu nível de açúcar no sangue;
• Como ajustar a dose.

A sua dose de Xultophy^® é aplicada em regime de unidades. O contador de dose no sistema de aplicação mostra o número de unidades.

Como manusear Xultophy^®

Xultophy^® é um sistema de aplicação preenchido com seletor de dose.

• Xultophy^® é aplicado em regime de unidades. O contador de dose no sistema de aplicação mostra o número de unidades.
• Uma unidade de Xultophy^® contém 1 unidade de insulina degludeca e 0,036 mg de liraglutida.
• A dose máxima diária é de 50 unidades de Xultophy^® (50 unidades de insulina degludeca e 1,8 mg de liraglutida).

Leia atentamente as instruções de uso do sistema de aplicação e use-o conforme descrito. Sempre verifique o rótulo do sistema de aplicação antes de usar para garantir que você está usando o medicamento correto.

Como aplicar

Antes de usar Xultophy^® pela primeira vez, o seu médico ou enfermeiro lhe mostrará como usá-lo.

• Xultophy^® é aplicado sob a pele (por via subcutânea). Não aplique na veia ou no músculo;
• Os melhores lugares para a aplicação são a frente das coxas, parte superior dos braços ou na frente da cintura (abdômen);
• Alterne o local da aplicação, dentro de uma mesma região onde você costuma aplicar todos os dias, para reduzir o risco de desenvolver nódulos e deformação da pele;
• Sempre use uma agulha nova para cada injeção. A agulha não deve ser reutilizada, pois esta prática aumenta o risco de entupi-la, levando a uma dosagem imprecisa. Descarte a agulha com segurança após cada uso;
• Não use uma seringa para remover a solução do sistema de aplicação a fim de evitar erros de dosagem e possível superdose.

Instruções de uso de Xultophy^® 

Leia estas instruções com atenção antes de utilizar seu sistema de aplicação Xultophy^®.

Não inicie o uso do sistema de aplicação sem antes ter recebido treinamento adequado de seu médico ou enfermeiro.

Comece verificando seu sistema de aplicação para ter certeza de que ele contém Xultophy^® 100 U/mL + 3,6 mg/mL. Vide ilustrações a seguir para conhecer as diferentes partes de seu sistema de aplicação e agulha.

Se você for cego ou tiver visão reduzida e não puder ler o contador de dose do sistema de aplicação, não o utilize sem ajuda. Peça ajuda a uma pessoa com boa visão, que tenha sido treinada para utilizar o sistema de aplicação Xultophy^®.

Xultophy^® é um medicamento que contém insulina degludeca e liraglutida. Xultophy^® é aplicado em regime de unidades. Uma unidade de Xultophy^® contém 1 unidade de insulina degludeca + 0,036 mg de liraglutida.

Seu sistema de aplicação já vem preenchido com 3 mL da solução injetável de Xultophy^®, e dispensa doses a partir de:

• 1 unidade da dose;
• Até um máximo de 50 unidades (50 unidades de insulina degludeca + 1,8 mg de liraglutida).

O sistema de aplicação fornece doses em incrementos de 1 unidade.

Não faça qualquer conversão de sua dose. As unidades marcadas correspondem ao número mostrado no contador de dose.

Xultophy^® pode ser administrado com agulhas de até 8 mm de comprimento. Seu sistema de aplicação foi desenvolvido para ser utilizado com agulhas descartáveis NovoFine^®.

As agulhas não estão incluídas na embalagem de Xultophy^®.

Informação importante

Preste atenção especial a estas observações, uma vez que são importantes para o uso seguro do sistema de aplicação.

Prepare seu sistema de aplicação com uma agulha nova

1. Verifique o nome e a cor do rótulo de seu sistema de aplicação para ter certeza que ele contém Xultophy^®. Isto é especialmente importante se você faz uso de mais de um tipo de medicamento injetável. O uso do medicamento errado pode ser perigoso para sua saúde.
2. Retire a tampa do sistema de aplicação.
   
3. Verifique se a solução do seu sistema de aplicação está límpida e incolor. Observe através da janela do sistema de aplicação. Se a solução estiver turva, não utilize o sistema de aplicação.
   
4. Pegue uma agulha nova e retire o selo protetor.
   
5. Empurre a agulha no sistema de aplicação. Gire até que esteja presa.
   
6. Puxe a tampa externa da agulha e guarde-a para ser usada depois. Você precisará dela após a injeção, para remover a agulha do sistema de aplicação com segurança.
   
7. Puxe a tampa interna da agulha e jogue-a fora. Se você tentar colocá-la novamente, você poderá se ferir acidentalmente com a agulha.
   
   Uma gota da solução de Xultophy^® poderá aparecer na ponta da agulha. Isto é normal, mesmo assim, você ainda deve verificar o fluxo de Xultophy^®.
   Não encaixe uma agulha nova ao seu sistema de aplicação até que você esteja pronto para administrar sua injeção.

Sempre utilize uma agulha nova para cada injeção. Isto poderá evitar o entupimento da agulha, contaminação, infecção e administração imprecisa de dose.

Nunca utilize uma agulha entortada ou danificada.

Verifique o fluxo de Xultophy^®

1. Gire o seletor de dose para selecionar 2 unidades. Certifique-se de que o contador de dose esteja mostrando 2.
2. O contador de dose e o indicador de dose mostram quantas unidades de Xultophy^® você selecionou.
   
3. Segure o sistema de aplicação com a agulha apontada para cima. Bata suavemente na parte superior do sistema de aplicação algumas vezes para permitir que as bolhas de ar subam para o topo.
   
4. Pressione e segure o botão de aplicação até que o contador de dose retorne para “0” (zero). O “0” (zero) deve estar alinhado com o indicador de dose.
   
   Uma gota da solução de Xultophy^® deve aparecer na ponta da agulha.
   Uma pequena gota poderá permanecer na ponta da agulha, mas esta não será injetada.
   Se nenhuma gota aparecer, repita as etapas 2A a 2C por até 6 vezes. Se ainda não houver uma gota, troque a agulha e repita as etapas 2A a 2C mais uma vez.
   Se mesmo assim uma gota da solução de Xultophy^® não aparecer, descarte o sistema de aplicação e utilize um novo.

Sempre se certifique de que uma gota aparece na ponta da agulha antes de utilizar o sistema de aplicação. Isto garante o fluxo correto de Xultophy^®.

Se nenhuma gota aparecer, o medicamento não será injetado, mesmo que o contador de dose esteja se movendo. Isto pode indicar que a agulha esteja entupida ou danificada.

É importante sempre verificar o fluxo antes da aplicação. Se você não verificar o fluxo de Xultophy^®, você pode receber uma dose menor, ou até mesmo nenhuma dose. Isso pode levar a um alto nível de açúcar no sangue.

Selecione sua dose

1. Gire o seletor de dose até que o contador de dose mostre a dose prescrita. O contador de dose mostra a dose em unidades.
   
   Se você selecionar uma dose errada, você pode girar o seletor de dose para frente ou para trás para corrigir a dose.
   O sistema de aplicação pode selecionar doses de no máximo 50 unidades.
   O seletor de dose altera o número de unidades selecionadas.
   Apenas o contador e o indicador de dose mostram quantas unidades você selecionou por dose.
   Você pode selecionar até 50 unidades por dose. No caso de seu sistema de aplicação conter menos que 50 unidades, o contador de dose pára no número de unidades restantes.
   O seletor de dose faz um clique diferente quando girado para frente, para trás ou se passa o número de unidades restante. Não conte os cliques do sistema de aplicação.

Sempre utilize o contador de dose e o indicador de dose para ver quantas unidades você selecionou antes de aplicar o medicamento. Não conte os cliques do sistema de aplicação. Se você selecionar e aplicar uma dose incorreta, seu nível de açúcar no sangue pode aumentar ou diminuir.

Não utilize a escala do sistema de aplicação. Ela mostra apenas a quantidade aproximada de Xultophy^® que resta em seu sistema de aplicação.

Quanto resta de Xultophy^®?

1. A escala do sistema de aplicação lhe mostra aproximadamente quanto de Xultophy^® resta no sistema.
   
2. Para verificar precisamente a quantidade de Xultophy^® que resta, utilize o contador de dose.
   
   Gire o seletor de dose até que o contador de dose pare.
   Se o contador de dose exibir 50, isso significa que restam pelo menos 50 unidades em seu sistema de aplicação. Se o contador de dose mostrar menos que 50, o número mostrado é o número de unidades restantes no seu sistema de aplicação.
   Se você precisar de mais Xultophy^® do que a quantidade restante em seu sistema de aplicação, você poderá dividir sua dose entre dois sistemas de aplicação.

Tome muito cuidado para calcular corretamente se você estiver dividindo sua dose.

Se você tiver dúvida para dividir sua dose, injete a dose completa com um sistema de aplicação novo. Se você dividir sua dose incorretamente, você irá injetar uma dose maior ou menor do medicamento e isso pode aumentar ou diminuir seu nível de açúcar no sangue.

Injete sua dose

1. Insira a agulha em sua pele conforme demonstrado por seu médico ou enfermeiro.
2. Certifique-se de que você pode ver o contador de dose. Não o cubra com seus dedos. Isto pode interromper a injeção.
   
3. Pressione e segure o botão de aplicação até que o contador de dose mostre “0” (zero). O “0” (zero) deve estar alinhado ao indicador de dose. Então você poderá ouvir ou sentir um clique.
   
4. Mantenha a agulha inserida em sua pele depois que o contador de dose tiver retornado para o “0” (zero) e conte lentamente até 6.
5. Se a agulha for removida antes, você poderá ver um fluxo de Xultophy^® saindo da ponta da agulha. Se isto ocorrer, significa que a dose completa não foi aplicada e você deverá aumentar a frequência da verificação do seu açúcar no sangue.
   
6. Retire a agulha de sua pele.
   
   Se aparecer um pouco de sangue no local da injeção, pressione suavemente. Não esfregue a área.
   Você poderá ver uma gota da solução de Xultophy^® na ponta da agulha após a injeção. Isto é normal e não afeta sua dose.

Sempre observe o contador de dose para saber quantas unidades está injetando.

Segure o botão de aplicação até que o contador de dose mostre “0” (zero). Se o contador de dose não retornar ao “0” (zero), isso significa que a dose total selecionada não foi aplicada, o que pode levar a um aumento do nível de açúcar no sangue.

Como identificar uma agulha entupida ou danificada?

• Se não aparecer o “0” (zero) no contador de dose após pressionar continuamente o botão de aplicação, você pode ter utilizado uma agulha entupida ou danificada.
• Neste caso - você não recebeu nada de Xultophy^® - mesmo que o contador de dose tenha se movido da dose original que você configurou.

O que fazer quando a agulha estiver entupida?

• Troque a agulha conforme descrito na seção 5 e repita todas as etapas a partir da seção "Prepare seu sistema de aplicação com uma agulha nova". Certifique-se de selecionar a dose completa que você precisa. Nunca toque no contador de dose ao injetar. Isto pode interromper a injeção.

Após sua injeção

1. Direcione a ponta da agulha para a tampa externa da agulha sobre uma superfície plana sem tocar na agulha ou na tampa externa da agulha.
   
2. Assim que a agulha estiver tampada, empurre cuidadosamente a tampa externa da agulha completamente.
3. Desrosque a agulha e a descarte cuidadosamente, conforme mostrado pelo seu médico ou enfermeiro.
   
4. Coloque a tampa em seu sistema de aplicação após cada uso para proteger Xultophy^® da luz.
   
   Sempre descarte a agulha após cada injeção para garantir injeções seguras e evitar o entupimento da agulha. Se a agulha estiver entupida, você não injetará nada de Xultophy^®.
   Quando o sistema de aplicação estiver vazio, descarte-o sem a agulha rosqueada, conforme instruído por seu médico, enfermeiro, farmacêutico ou pela autoridade sanitária local.

Nunca tente colocar a tampa interna da agulha novamente na agulha. Você poderá se ferir com a agulha.

Sempre retire a agulha de seu sistema de aplicação após cada injeção. Isto pode evitar o entupimento da agulha, contaminação, infecção, vazamento de Xultophy^® e administração de dose imprecisa.

Informações importantes adicionais

• Sempre mantenha um sistema de aplicação extra e agulhas novas, para usá-los em casos de perda ou danificação;
• Sempre mantenha seu sistema de aplicação e agulhas fora da vista e alcance de outros, principalmente crianças;
• Nunca compartilhe seu sistema de aplicação com outras pessoas. Seu medicamento pode ser prejudicial para a saúde delas;
• Nunca compartilhe suas agulhas com outras pessoas. Isso poderá levar à infecção cruzada;
• Os cuidadores devem ser muito cautelosos ao manusear agulhas usadas - para evitar lesões e infecção cruzada.

Cuidados com seu sistema de aplicação

• Nunca deixe o sistema de aplicação no carro ou em outro lugar onde possa ficar exposto a muito calor ou muito frio;
• Não armazene seu sistema de aplicação em temperaturas acima de 30°C;
• Não exponha seu sistema de aplicação à poeira, sujeira ou líquidos;
• Não lave, mergulhe ou lubrifique seu sistema de aplicação. Se necessário, limpe-o com um detergente suave em um pano úmido;
• Não derrube seu sistema de aplicação ou bata contra superfícies duras. Se você derrubar ou suspeitar de algum problema, encaixe uma agulha nova e verifique o fluxo de Xultophy^® antes de injetar;
• Não tente repor o conteúdo do sistema de aplicação. Uma vez vazio, ele deve ser descartado;
• Não tente consertar seu sistema de aplicação ou desmontá-lo.

Posologia do Xultophy

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• Xultophy^® deve ser aplicado uma vez ao dia por via subcutânea a qualquer hora do dia, preferencialmente no mesmo horário todos os dias. Escolha um horário que seja mais confortável pra você;
• Se não for possível usar Xultophy^® no mesmo horário todos os dias, ele pode ser utilizado em um horário diferente do dia. No entanto, certifique-se de manter um mínimo de 8 horas entre as doses;
• Você não precisa aplicar Xultophy^® junto com uma refeição;
• Sempre siga a orientação do seu médico para a dose e ajuste de dose;
• Se você quiser mudar a sua dieta habitual, verifique antes com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro, pois uma mudança na dieta pode alterar a sua necessidade de Xultophy^®.

Não use Xultophy^®:

• Se o sistema de aplicação estiver danificado ou não tiver sido armazenado corretamente;
• Se a solução que você enxerga através do visor do sistema de aplicação não estiver límpida e incolor.

Uso em pacientes idosos (65 anos ou mais)

Xultophy^® pode ser usado por pacientes idosos, mas se você for idoso, você pode precisar verificar seu nível de açúcar no sangue com maior frequência. Converse com o seu médico sobre mudanças na sua dose.

Se você tiver problemas nos rins ou fígado

Se você tiver problemas renais ou hepáticos, pode ser necessário verificar o seu nível de açúcar no sangue com maior frequência. Converse com seu médico sobre mudanças na sua dose.

Se você parar de usar Xultophy^®

NNão pare de usar Xultophy^® sem conversar com o seu médico. Se você parar de usar Xultophy^®, isso pode aumentar muito seu nível de açúcar no sangue.

Se você tiver dúvidas sobre como usar este medicamento, pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de aplicar uma dose, aplique a dose esquecida assim que lembrar, garantindo um mínimo de 8 horas entre as doses. Se você descobrir que esqueceu de aplicar sua dose anterior quando for a hora de aplicar a próxima dose regular programada, não aplique uma dose dupla.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Leia atentamente esta bula antes de iniciar o uso deste medicamento, ela contém informações importantes para você.

• Mantenha esta bula com você. Você pode precisar lê-la novamente;
• Se você tiver dúvidas adicionais, consulte seu médico, enfermeiro ou farmacêutico;
• Este medicamento foi prescrito a você. Não o dê para outras pessoas, pois poderá causar-lhes danos até mesmo se os sintomas forem semelhantes aos seus;
• Se você apresentar qualquer efeito adverso, converse com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui qualquer possível efeito adverso não mencionado nesta bula.

Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de utilizar Xultophy^®:

• Se você também estiver tomando uma sulfonilureia (como a glimepirida ou glibenclamida), seu médico poderá reduzir a dose de sulfonilureia dependendo de seu nível de açúcar no sangue;
• Não use Xultophy^® se você tiver diabetes mellitus tipo 1 ou se você tiver “cetoacidose” (uma condição com um acúmulo de ácido no sangue);
• O uso de Xultophy^® não é recomendado em pacientes com doença inflamatória intestinal ou esvaziamento gástrico prolongado (gastroparesia diabética).

Tenha atenção especial quando estiver usando Xultophy^®

• Baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia) - se o seu açúcar no sangue estiver baixo, siga a orientação na seção “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Xultophy?” (hipoglicemia);
• Alto nível de açúcar no sangue (hiperglicemia) - se o seu açúcar no sangue estiver elevado, siga a orientação na seção “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Xultophy?” (hiperglicemia);
• Garantir o uso correto do medicamento - sempre verifique o rótulo do sistema de aplicação antes de cada injeção para evitar confusão acidental de Xultophy^® com outros produtos.

Informações importantes para saber antes de usar este medicamento

Se você utiliza tratamento com GLP-1

• Você deve parar seu tratamento com GLP-1 antes de iniciar Xultophy^®.

Se você utiliza insulina

• Você deve parar seu tratamento com insulina antes de iniciar Xultophy^®.

Informe o seu médico caso você:

• Tenha problemas oculares (nos olhos). Melhoras repentinas no controle glicêmico podem piorar os problemas oculares diabéticos temporariamente. As melhorias de longo prazo no controle glicêmico podem aliviar os problemas oculares;
• Tiver ou tenha tido uma doença da tireoide.

Informações importantes para saber enquanto você estiver usando este medicamento

• Se você tiver uma dor de estômago aguda, que não desaparece, informe o seu médico - isso pode ser um sinal de inflamação do pâncreas (pancreatite aguda);
• Desidratação (perda de líquidos do organismo) pode acontecer se você estiver se sentindo mal ou estiver enjoado (náusea ou vômito) ou se tiver diarreia – é importante beber bastante líquido para interromper a desidratação.

Alterações da pele no local da injeção

O local da injeção deve ser alternado para ajudar a prevenir alterações no tecido adiposo sob a pele, tais como espessamento da pele, encolhimento da pele ou caroços sob a pele. A insulina pode não funcionar muito bem se você injetar em uma área irregular, encolhida ou mais espessa. Informe o seu médico se você detectar quaisquer alterações da pele no local da injeção. Informe o seu médico se atualmente você estiver injetando nessas áreas afetadas antes de começar a injetar em uma área diferente. O seu médico pode pedirlhe para verificar mais frequentemente o nível de açúcar no sangue e ajustar a dose de insulina ou de outros medicamentos antidiabéticos.

Crianças e adolescentes

Xultophy^® não deve ser usado por crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. Não há experiências com Xultophy^® em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Não utilize Xultophy^® se estiver grávida ou planejando engravidar. Informe o seu médico se estiver grávida, se acha que pode estar grávida ou caso esteja planejando ter um bebê. Não se sabe se Xultophy^® afeta o bebê.

Não use Xultophy^® se você estiver amamentando. Não se sabe se Xultophy^® passa para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dirigindo e operando máquinas

Nível baixo (hipoglicemia) ou alto (hiperglicemia) de açúcar no sangue pode afetar sua capacidade de dirigir ou utilizar quaisquer ferramentas ou máquinas. Se seu nível de açúcar no sangue está alto ou baixo, sua habilidade para concentrar-se ou reagir pode estar afetada. Isto pode ser perigoso para você e para os outros.

Consulte seu médico para saber se você pode dirigir se você:

• Frequentemente fica com o nível de açúcar no sangue muito baixo;
• Acha difícil reconhecer os sinais de quando o nível de açúcar no sangue está muito baixo.

Informações importantes sobre alguns dos componentes de Xultophy^®

Xultophy^® contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose. Isso significa que o medicamento é essencialmente ‘livre de sódio’.

Como todos os medicamentos, Xultophy^® pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Os seguintes efeitos colaterais podem ocorrer com este medicamento:

Alterações da pele no local da injeção

Se você injetar insulina no mesmo local, o tecido adiposo pode encolher (lipoatrofia) ou ficar mais espesso (lipohipertrofia) (podem ocorrer em até 1 em 100 pacientes). Caroços sob a pele também podem ser causados pelo acúmulo de uma proteína chamada amilóide (amiloidose cutânea, a frequência com que isso ocorre é desconhecida). A insulina pode não funcionar muito bem se você injetar em uma área irregular, encolhida ou mais espessa. Alterne o local da injeção a cada aplicação para ajudar a prevenir essas alterações na pele.

Reação muito comum (pode ocorrer em mais de 1 em 10 pacientes)

• Baixo nível de açúcar no sangue.

Se o seu nível de açúcar no sangue baixar, você pode desmaiar (ficar inconsciente). Casos graves de hipoglicemia podem causar danos cerebrais e podem ser fatais. Se você apresentar sinais de baixo nível de açúcar no sangue, tome medidas para aumentar o seu nível de açúcar no sangue imediatamente.

Reação comum (pode ocorrer em até 1 em 10 pacientes)

• Tontura;
• Apetite reduzido, sensação de enjoo (náusea ou vômito), diarreia, constipação, indigestão (dispepsia), inflamação do revestimento do estômago (gastrite), dor de estômago, azia ou inchaço – estes geralmente desaparecem após alguns dias ou semanas;
• Reações no local da aplicação. Os sinais podem incluir hematoma, sangramento, dor, vermelhidão, urticária, inchaço ou coceira - estes geralmente desaparecem após alguns dias. Procure seu médico se eles não desaparecem após algumas semanas. Pare de usar Xultophy^® e procure um médico imediatamente se eles se tornarem sérios;
• Aumento das enzimas pancreáticas, como lipase e amilase.

Reação incomum (pode ocorrer em até 1 em 100 pacientes)

• Urticária (manchas vermelhas na pele que algumas vezes coçam);
• Reações alérgicas (hipersensibilidade) tais como erupção cutânea, coceira e inchaço da face;
• Desidratação (perda de líquidos do corpo) - é importante beber bastante líquido para interromper a desidratação;
• Arrotos (eructação) e gases (flatulência);
• Alteração no paladar (disgeusia);
• Erupção cutânea;
• Coceira;
• Aumento da frequência cardíaca;
• Cansaço;
• Cálculos biliares;
• Vesícula biliar inflamada.

Desconhecidos (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Inflamação do pâncreas (pancreatite);
• Atraso no esvaziamento gástrico;
• Inchaço dos braços ou pernas (edema periférico) - quando você começar a usar o medicamento pela primeira vez, seu corpo pode reter mais água do que deveria. Isso causa o inchaço em seus tornozelos e outras articulações. Isso geralmente é de curta duração;
• Reação alérgica grave (reação anafilática). Se você apresentar uma reação alérgica grave a qualquer um dos componentes de Xultophy^®, pare de usar Xultophy^® e procure um médico imediatamente. Os sinais de uma reação alérgica grave são:
  • Reações locais que se espalham para outras partes do seu corpo;
  • Você subitamente se sente mal com transpiração;
  • Você tem dificuldade para respirar;
  • Seus batimentos cardíacos aumentam ou você sente tonturas.

Efeitos gerais do tratamento do diabetes

Baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia)

O baixo nível de açúcar no sangue pode ocorrer se você:

• Ingerir álcool;
• Se exercitar mais do que o habitual;
• Comer muito pouco ou esquecer uma refeição;
• Usar muito Xultophy^®.

Sinais de alerta de baixo nível de açúcar no sangue – estes podem surgir subitamente

• Dor de cabeça, fala arrastada, batimento cardíaco acelerado, suor frio, pele pálida e fria, sensação de enjoo (náusea), sensação de muita fome, tremedeira, sensação de nervosismo ou preocupação, cansaço anormal, fraqueza e sonolência ou confusão, dificuldade de concentração, alterações de curta duração em sua visão.

O que fazer se você apresentar baixo nível de açúcar no sangue

• Ingerir comprimidos de glicose ou outros alimentos com alta concentração de açúcar - como doces, biscoitos ou suco de frutas (sempre carregue consigo comprimidos de glicose ou alimentos com alta concentração de açúcar, por precaução);
• Meça o seu nível de açúcar no sangue, se possível, e descanse. Você pode precisar medir o seu nível de açúcar no sangue mais de uma vez. Isso porque a melhora do seu nível de açúcar no sangue pode não acontecer imediatamente;
• Espere até que os sinais de baixo nível de açúcar no sangue tenham desaparecido ou que o seu nível de açúcar no sangue tenha se estabilizado. Em seguida, continue com o seu medicamento como de costume.

O que os outros precisam fazer se você desmaiar

Diga a todos com quem você convive que você tem diabetes. Diga-lhes o que pode acontecer se o seu nível de açúcar no sangue baixar, incluindo o risco de desmaiar.

Avise-os que se você desmaiar, eles devem:

• Virá-lo (a) de lado;
• Conseguir ajuda médica imediatamente;
• Não lhe dar qualquer alimento ou bebida - porque você pode engasgar.

Você pode se recuperar mais rapidamente do desmaio com uma injeção de glucagon. Isso só pode ser administrado por alguém que saiba como usá-la.

• Se você receber glucagon, você precisará de açúcar ou de um alimento açucarado assim que você se restabelecer;
• Se você não responder a uma injeção de glucagon, você terá que ser tratado em um hospital;
• Se um quadro grave de baixo nível de açúcar no sangue não for tratado ao longo do tempo, ele poderá causar danos cerebrais. Isso pode ser de curta ou de longa duração e poderá até mesmo causar morte.

Fale com o seu médico se:

• O seu nível de açúcar no sangue ficou tão baixo que você desmaiou;
• Você já aplicou uma injeção de glucagon;
• Recentemente você apresentou baixo nível de açúcar no sangue algumas vezes.

Isto porque a aplicação de Xultophy^®, alimentação ou exercícios talvez devam ser ajustados.

Alto nível de açúcar no sangue (hiperglicemia)

Alto nível de açúcar no sangue pode ocorrer se você:

• Ingerir bebida alcoólica;
• Se exercitar menos do que o habitual;
• Comer mais do que o habitual;
• Adquirir uma infecção ou febre;
• Não tiver aplicado Xultophy^® o suficiente, continuar usando menos Xultophy^® do que você precisa, se esquecer de usar Xultophy^® ou parar de usar Xultophy^® sem conversar com o seu médico.

Sinais de alerta de açúcar elevado no sangue - estes normalmente aparecem gradualmente

• Pele seca e avermelhada, sensação de sono ou cansaço, boca seca, hálito frutado (acetona), urina com mais frequência, sensação de sede, perda de apetite, sensação de enjoo (náusea ou vômito).

Estes podem ser sinais de uma condição muito grave chamada de cetoacidose, um acúmulo de ácido no sangue porque o organismo está usando gordura ao invés de açúcar. Se não for tratada, isso pode levar a um coma diabético e, eventualmente, a morte.

O que fazer se você apresentar alto nível de açúcar no sangue

• Teste seu nível de açúcar no sangue;
• Faça um exame de urina para cetonas;
• Procure ajuda médica imediatamente.

Se você apresentar quaisquer efeitos colaterais, converse com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui qualquer possível efeito colateral não mencionado nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 100 U/mL + 3,6 mg/mL

• Disponível em sistema de aplicação preenchido com 3 mL cada;
• Cada embalagem contém 1 sistema de aplicação.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada mL de solução injetável contém:

Insulina degludeca	100 U
Liraglutida	3,6 mg

Cada sistema de aplicação preenchido contém:

3 mL que equivalem a 300 unidades (U) de insulina degludeca + 10,8 mg de liraglutida.

Uma unidade de Xultophy^® contém:

1 unidade (U) de insulina degludeca e 0,036 mg de liraglutida.

Excipientes: glicerina, fenol, acetato de zinco, ácido clorídrico (para ajuste do pH), hidróxido de sódio (para ajuste do pH) e água para injetáveis.

A insulina degludeca e a liraglutida são produzidas por tecnologia do DNA recombinante em Saccharomyces cerevisiae.

Se você usar mais Xultophy^® do que o indicado, o seu nível de açúcar no sangue pode baixar (hipoglicemia) ou você pode se sentir mal ou ficar enjoado (náusea ou vômito). Se o seu nível de açúcar no sangue baixar, vide orientação na seção “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Xultophy? - Baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia)”.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se você estiver tomando, se tomou recentemente, ou se vier a tomar quaisquer outros medicamentos. Alguns medicamentos afetam o seu nível de açúcar no sangue e isso pode significar que sua dose de Xultophy^® deve ser alterada.

Os medicamentos mais comuns que podem afetar o seu tratamento com Xultophy^® estão listados a seguir:

Seu nível de açúcar no sangue pode diminuir (hipoglicemia), se você utilizar:

• Outros medicamentos para diabetes (comprimidos ou injeções);
• Sulfonamidas - para infecções;
• Esteroides anabolizantes - como a testosterona;
• Betabloqueadores - para pressão alta. Eles podem tornar mais difícil o reconhecimento dos sinais de alerta de nível baixo de açúcar no sangue;
• Ácido acetilsalicílico (e medicamentos denominados “salicilatos”) - para dor e febre moderada;
• Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) - para depressão;
• Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) - para alguns problemas cardíacos ou pressão alta.

Seu nível de açúcar no sangue pode aumentar (hiperglicemia), se você utilizar:

• Danazol - medicamento que afeta a ovulação;
• Contraceptivos orais - pílula anticoncepcional;
• Hormônios da tireoide - para problemas de tireoide;
• Hormônio do crescimento - para deficiência de hormônio de crescimento;
• Medicamentos denominados “glicocorticoides”, como a cortisona – para inflamação;
• Medicamentos denominados “simpatomiméticos” como a epinefrina (adrenalina), salbutamol ou terbutalina - para asma;
• Medicamentos denominados “tiazidas” – para pressão arterial alta ou se o seu corpo estiver retendo muita água.

Octreotida e lanreotida

• Usado para o tratamento de uma condição rara envolvendo excesso de hormônio do crescimento (acromegalia). Ambos podem aumentar ou diminuir o seu nível de açúcar no sangue.

Pioglitazona

• Medicamentos usados para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Alguns pacientes com diabetes mellitus tipo 2 de longa data e doença cardíaca ou acidente vascular cerebral prévio, que foram tratados com pioglitazona e insulina, apresentaram o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Informe o seu médico imediatamente se você apresentar sinais de insuficiência cardíaca, tais como falta de ar incomum ou rápido aumento de peso ou inchaço localizado (edema).

Varfarina ou outros “afinadores” do sangue

• Medicamentos utilizados para evitar a coagulação do sangue. Informe o seu médico se você estiver tomando varfarina ou outros “afinadores” do sangue, pois você pode precisar de um monitoramento mais frequente para medir o quão espesso o seu sangue está (chamado de ‘Razão Normalizada Internacional’ ou teste INR).

Xultophy^® com álcool

Se você tomar bebidas alcoólicas, sua necessidade de Xultophy^® pode mudar. Seu nível de açúcar no sangue pode tanto diminuir quanto aumentar. Portanto, seu nível de açúcar no sangue deverá ser monitorado mais frequentemente do que o usual.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicemiante de Liraglutida + Insulina Degludeca.

Resultados de Eficácia

---

Em combinação com antidiabéticos orais

Em combinação com metformina isolada ou em associação com pioglitazona

Este medicamento comparado à insulina degludeca e liraglutida:

A eficácia e segurança deste medicamento em comparação com a insulina degludeca e liraglutida, todos uma vez ao dia, foram avaliadas em um estudo de 26 semanas, randomizado, controlado, aberto, treat-to-target para pacientes com diabetes mellitus tipo 2, com uma extensão de 26 semanas.

A dose inicial foi de 10 unidades de Liraglutida + Insulina Degludeca e 10 unidades de insulina degludeca, e a dose foi titulada duas vezes por semana de acordo com a Tabela 1 a seguir.

Os pacientes no braço da liraglutida seguiram um esquema de escalonamento fixo de dose, iniciando com uma dose de 0,6 mg e um aumento semanal de 0,6 mg, até que a dose de manutenção de 1,8 mg fosse alcançada. A dose máxima foi de 50 unidades de Liraglutida + Insulina Degludeca, enquanto que para o braço da insulina degludeca não houve dose máxima.

Tabela 1. Titulação deste medicamento e e insulina basal:

*Glicose plasmática automedida.

Na Figura 1, evidencia-se uma redução da HbA_1c, a partir do valor basal até 26 semanas, de 1,9% com Liraglutida + Insulina Degludeca, mostrando superioridade à liraglutida (diferença estimada de tratamento de -0,64%, p<0,0001) e não-inferioridade comparada à insulina degludeca (diferença estimada de tratamento de -0,47%, p<0,0001).

O peso corporal foi reduzido em 0,5 kg com Liraglutida + Insulina Degludeca com uma diferença estimada de tratamento entre Liraglutida + Insulina Degludeca e insulina degludeca de -2,22 kg (p<0,0001), confirmando a superioridade quando comparado à insulina degludeca (Figura 2).

Liraglutida + Insulina Degludeca mostrou uma redução estatisticamente significativa no risco global de hipoglicemia em comparação com a insulina degludeca, confirmando a superioridade em comparação à insulina degludeca (p=0,0023).

Conforme representado na Figura 1, os pacientes apresentaram taxas mais baixas de hipoglicemia com Liraglutida + Insulina Degludeca independente do controle glicêmico, em comparação com à insulina degludeca.

Após 26 semanas de tratamento, 60,4% dos pacientes tratados com Liraglutida + Insulina Degludeca atingiram um alvo da HbA_1c <7% sem episódios confirmados de hipoglicemia. A proporção foi significativamente maior do que a observada com a insulina degludeca (40,9%, razão de probabilidades estimada 2,28, p<0,0001) e semelhante à observada com a liraglutida (57,7%, razão estimada 1,13, p=0,3184). As taxas de hipoglicemia confirmada foram menores com Liraglutida + Insulina Degludeca do que com a insulina degludeca, independentemente do controle glicêmico, vide Figura 1.

Os principais resultados do estudo estão listados nas Figuras 1, 2 e 3 e Tabela 2 a seguir.

Figuras 1. Média (%) da HbA_1c por semana de tratamento (superior) e taxa de hipoglicemia confirmada* por paciente-ano de exposição vs média (%) da HbA_1c (inferior) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação com pioglitazona:

*Hipoglicemia confirmada é definida como hipoglicemia grave (episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou hipoglicemia menor (glicose plasmática < 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL), independentemente dos sintomas).

As curvas são taxas médias de hipo de um modelo binomial negativa com trajetórias de tratamento único e os símbolos são taxas observadas de hipo vs. Hb1Ac média por quantis.

Legenda: IDegLira = Liraglutida + Insulina Degludeca.
IDeg: insulina degludeca.
Lira: liraglutida.
Taxa obs.: taxa observada.
PYE: paciente-ano de exposição.

Figura 2. Alteração média do peso corporal por semana de tratamento em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação com pioglitazona:

Figura 3. Média cumulativa do número de episódios de hipoglicemia* confirmada em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação com pioglitazona.

*Hipoglicemia confirmada é definida como hipoglicemia grave (episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou hipoglicemia menor (glicose plasmática < 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL), independentemente dos sintomas).

A taxa por paciente-ano de exposição de hipoglicemia grave, definida como um episódio que necessita de assistência de outra pessoa, foi de 0,01 (2 pacientes em cada 825) para Liraglutida + Insulina Degludeca, 0,01 (2 pacientes em cada 412) para insulina degludeca e 0,00 (0 pacientes em cada 412) para a liraglutida. A taxa de eventos de hipoglicemia noturna foi similar com Liraglutida + Insulina Degludeca e com insulina degludeca.

Os pacientes tratados com Liraglutida + Insulina Degludeca no geral apresentaram menos eventos adversos gastrointestinais do que os pacientes tratados com liraglutida. Isto pode ser devido ao aumento mais lento da dose de liraglutida durante o início do tratamento com Liraglutida + Insulina Degludeca em comparação com o uso de liraglutida isolada.

Dados de longo prazo (52 semanas) em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação com pioglitazona

Este medicamento comparado à insulina degludeca e liraglutida:

A eficácia e segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca foram sustentadas até 52 semanas de tratamento. A redução da HbA_1c, do valor basal basal até 52 semanas, foi de 1,84% com Liraglutida + Insulina Degludeca, com uma diferença estimada de tratamento de -0,65% em comparação com a liraglutida (p<0,0001) e -0,46% em comparação com a insulina degludeca (p<0,0001).

O peso corporal foi reduzido em 0,4 kg com uma diferença estimada de tratamento entre Liraglutida + Insulina Degludeca e a insulina degludeca de -2,80 kg (p <0,0001), e a taxa de hipoglicemia confirmada permaneceu em 1,8 eventos por paciente-ano de exposição, mantendo uma redução significativa no risco geral de hipoglicemia confirmada em comparação com a insulina degludeca.

Em combinação com sulfonilureia isolada ou em associação com metformina

Liraglutida + Insulina Degludeca comparado ao placebo:

A eficácia e a segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca em combinação com sulfonilureia isolada ou em associação com metformina foram avaliadas em um estudo de 26 semanas, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, treat-to-target para 435 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 dos quais 289 foram tratados com Liraglutida + Insulina Degludeca.

A dose inicial foi de 10 unidades de Liraglutida + Insulina Degludeca, e a dose foi titulada duas vezes por semana. A titulação foi realizada conforme descrito na Tabela 1, com alvo de titulação de 4 – 6 mmol/L (72-108 mg/dL).

A redução da HbA_1c, do valor basal até 26 semanas, foi de 1,45% com Liraglutida + Insulina Degludeca, mostrando superioridade ao placebo (diferença estimada de tratamento de -1,02%, p<0,0001). O peso corporal aumentou em 0,5 kg com Liraglutida + Insulina Degludeca com uma diferença estimada de tratamento entre Liraglutida + Insulina Degludeca e o placebo de 1,48 kg (p<0,0001).

Os principais resultados do estudo estão listados nas Figuras 4, 5, e 6 e Tabela 2 a seguir.

Figura 4. Média da HbA_1c (%) por semana de tratamento em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com sulfonilureia isolada ou em associação a metformina:

IDegLira: Liraglutida + Insulina Degludeca.

Figura 5. Alteração média no peso corporal por semana de tratamento em pacientes inadequadamente controlados com sulfonilureia isolada ou em associação a metformina:

Figura 6. Média cumulativa do número de episódios de hipoglicemia em pacientes inadequadamente controlados com sulfonilureia isolada ou em associação a metformina:

A taxa por paciente-ano de exposição de hipoglicemia grave foi de 0,02 (2 pacientes em 288) para Liraglutida + Insulina Degludeca e 0,00 (0 pacientes em 146) para placebo.

Tabela 2. Resultados dos estudos de 26 semanas com Liraglutida + Insulina Degludeca em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação a pioglitazona (esquerda) ou inadequadamente controlados com sulfonilureia isolada ou em associação a metformina (direita):

Os Valores Basais, do Final do Estudo e de Alteração são observados na Última Observação Levada a Termo. O intervalo de confiança de 95% é indicado em “[]”.

*Hipoglicemia confirmada definida como hipoglicemia grave (episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou hipoglicemia menor (glicose plasmática < 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL), independentemente dos sintomas).
^A Desfechos com superioridade confirmada de Liraglutida + Insulina Degludeca vs comparador.
^B p<0,0001.
^C p<0,05.

Transferência de terapia a partir de agonistas do receptor de GLP-1

Este medicamento comparado à agonista do receptor de GLP-1

A eficácia e segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca (uma vez por dia) comparadas à terapia com agonistas do receptor de GLP-1, foram estudadas em um estudo de 26 semanas randomizado, aberto, treat-to-target para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com a dose máxima aprovada ou tolerada de agonista do receptor de GLP-1 e metformina isolada (74,2%) ou em combinação com a pioglitazona (2,5%), sulfonilureia (21,2%) ou ambos (2,1%).

A dose inicial de Liraglutida + Insulina Degludeca foi de 16 unidades (16 unidades de insulina degludeca e 0,6 mg de liraglutida) e a dose foi titulada duas vezes por semana de acordo com a Tabela 1. Os pacientes no braço do estudo de agonista do receptor de GLP-1 continuaram o tratamento com o agonista do receptor de GLP-1 pré estudo.

A redução na HbA_1c do valor basal até 26 semanas foi de 1,3% com Liraglutida + Insulina Degludeca, demonstrando superioridade em comparação ao agonista do receptor de GLP-1 (diferença estimada de tratamento -0,94, p < 0,001).

Os principais resultados do estudo clinico são listados na Figura 7 e Tabela 3.

Figura 7. HbA_1c média (%) por semana de tratamento em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com agonista do receptor de GLP-1:

IDegLira: Liraglutida + Insulina Degludeca.
GLP-1 RA: agonista do receptor de GLP-1.

Tabela 3. Resultados do estudo de 26 semanas com Liraglutida + Insulina Degludeca em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com agonista do receptor de GLP-1:

Tratamento anterior com agonista do receptor de GLP-1
	Liraglutida + Insulina Degludeca	Agonista do receptor de GLP-1
n	292	146
HbA1c (%)
Valor basal→Final do estudo	7,8→6.4	7,7→7,4
Alteração média	-1,3	-0,3
Diferença estimada	-	-0,94AB [-1,11; -0,78]
Pacientes (%) que alcançaram HbA1c <7%
Todos os pacientes	75,3	35,6
Razão de probabilidades estimada	-	6,84B [4,28; 10,94]
Pacientes (%) que alcançaram HbA1c ≤6,5%
Todos os pacientes	63,0	22,6
Razão de probabilidades estimada	-	7,53B [4,58; 12,38]
Taxa de hipoglicemia confirmada*
Por paciente-ano de exposição	2,82	0,12
Percentual de pacientes	32,0%	2,8%
Razão estimada	-	25,36B [10,63; 60,51]
Peso corporal (Kg)
Valor basal→Final do estudo	95,6→97,5	95,5→94,7
Alteração média	2,0	-0,8
Diferença estimada	-	2,98B [2,17; 3,62]
Dose Final do estudo
Insulina degludeca (unidades)	43	A dose do agonista do receptor de GLP-1
Liraglutide (mg)	1,6
Diferença estimada, dose insulina degludeca	-

Os Valores Basais, do Final do Estudo e de Alteração são observados na Última Observação Levada a Termo. O intervalo de confiança de 95% é indicado em “[]”.

*Hipoglicemia confirmada definida como hipoglicemia grave (episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou hipoglicemia menor (glicose plasmática < 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL), independentemente dos sintomas).
^A Desfechos com superioridade confirmada de Liraglutida + Insulina Degludeca vs comparador
^B p<0,001.

A taxa por paciente-ano de exposição (percentagem de pacientes) com hipoglicemia grave foi de 0,01 (1 pacientes em 291) para Liraglutida + Insulina Degludeca e 0,00 (0 pacientes de 199) para agonista do receptor de GLP-1.

Transferência do tratamento a partir de insulina glargina

Liraglutida + Insulina Degludeca comparado à insulina glargina 100U:

A eficácia e segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca comparado a insulina glargina, ambas uma vez ao dia, foram avaliadas em estudo de 26 semanas, randomizado, aberto, treat-to-target para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com insulina glargina (20-50 unidades) e metformina. A dose inicial de Liraglutida + Insulina Degludeca foi de 16 unidades e para insulina glargina a dose inicial foi igual à dose pré-estudo. A dose foi titulada duas vezes por semana de acordo com a Tabela 1. A dose máxima permitida foi de 50 unidades para Liraglutida + Insulina Degludeca, enquanto não houve dose máxima para insulina glargina.

A redução na HbA_1c do valor basal até 26 semanas foi de 1,8% para Liraglutida + Insulina Degludeca e 1,1% com insulina glargina, confirmando a superioridade de Liraglutida + Insulina Degludeca em comparação com a insulina glargina (diferença estimada de tratamento -0,59, p < 0,001).

O peso corporal foi reduzido em 1,4 Kg com Liraglutida + Insulina Degludeca e aumentado em 1,8 Kg com insulina glargina com diferença estimada de tratamento entre Liraglutida + Insulina Degludeca e insulina glargina de -3,20 Kg, confirmando a superioridade de Liraglutida + Insulina Degludeca comparado à insulina glargina (p<0,001).

Após 26 semanas de tratamento, não houve diferença estatisticamente significativa em GPJ entre Liraglutida + Insulina Degludeca e insulina glargina. A dose diária da insulina degludeca, componente de Liraglutida + Insulina Degludeca, após 26 semanas de tratamento foi estatisticamente significativa menor para Liraglutida + Insulina Degludeca comparado à dose de insulina glargina (41 unidades versus 66 unidades, p<0,001), resultando num efeito poupador de insulina de Liraglutida + Insulina Degludeca.

A taxa global de hipoglicemia foi menor com Liraglutida + Insulina Degludeca comparado à insulina glargina (razão de probabilidades estimada 0,43, p<0,001), confirmando a superioridade comparado à insulina glargina.

Após 26 semanas de tratamento, 54,3% dos pacientes tratados com Liraglutida + Insulina Degludeca atingiram o alvo de HbA_1c <7% sem episódios de hipoglicemia confirmada, em comparação a 29,4% dos pacientes tratados com insulina glargina (razão de probabilidades estimada 3,24, p<0,001). A taxa de hipoglicemia grave por paciente-ano de exposição foi de 0,00 (0 pacientes em cada 278) para Liraglutida + Insulina Degludeca e 0,01 (1 em cada 279) para insulina glargina.

A taxa de hipoglicemia noturna foi estatisticamente significativa menor com Liraglutida + Insulina Degludeca comparado à insulina glargina (razão de probabilidades estimada 0,17 p<0,01). Liraglutida + Insulina Degludeca melhorou significativamente a saúde física global e o gerenciamento do tratamento do diabetes e reduziu significativamente a dificuldade do tratamento comparado à insulina glargina.

Os principais resultados do estudo estão listados nas Figuras 8, 9, 10 e Tabela 4.

Figura 8. HbA_1c média (%) por semana de tratamento em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com insulina glargina:

Figura 9. Alteração média do peso corporal por semana de tratamento em pacientes inadequadamente controlados com insulina glargina:

Figura 10. Média cumulativa do número de episódios de hipoglicemia em pacientes inadequadamente controlados com insulina glargina:

Tabela 4. Resultados de um estudo de 26 semanas com Liraglutida + Insulina Degludeca em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com insulina glargina:

Tratamento anterior com insulina basal
	Liraglutida + Insulina Degludeca	Insulina glargina
n	278	279
HbA1c (%)
Valor basal→Final do estudo	8,4→6,6	8,2→7,1
Alteração média	-1,81	-1,13
Diferença estimada	-	-0,59AB[-0,74; -0,45]
Pacientes (%) que alcançaram HbA1c <7%
Todos os pacientes	71,6	47,0
Razão de probabilidades estimada	-	3,45B [2,36; 5,05]
Pacientes (%) que alcançaram HbA1c ≤6,5%
Todos os pacientes	55,4	30,8
Razão de probabilidades estimada	-	3,29B [2,27; 4,75]
Taxa de hipoglicemia confirmada*
Por paciente-ano de exposição	2,23	5,05
Percentual de pacientes	28,4%	49,1%
Razão estimada	-	0,43AB [0,30; 0,61]
Peso corporal (kg)
Valor basal→Final do estudo	88,3→86,9	87,3→89,1
Alteração média	-1,4	1,8
Diferença estimada	-	-3,20AB [-3,77; -2,64]
GPJ (mmol/L)(mg/dL)
Valor basal→Final do estudo	8,9→6,1 (160,2→109,8)	8,9→6,1 (160,2→109,8)
Alteração média	-2,83 (-50,94)	-2,77 (-49,86)
Diferença estimada	-	-0,01 [-0,35; 0,33] (-0,18 [- 6,3; 5,94])
Dose Final do estudo
Insulina degludeca (unidades)	41	66C
Liraglutida (mg)	1.5	-
Diferença estimada, dose de insulina degludeca	-	25,47B [-28,90; -22,05]

Os Valores Basais, do Final do Estudo e de Alteração são observados na Última Observação Levada a Termo. O intervalo de confiança de 95% é indicado em “[]”.

*Hipoglicemia confirmada definida como hipoglicemia grave (episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou hipoglicemia menor (glicose plasmática < 3,1 mmol/L (55,8 mg/dL), independentemente dos sintomas).
^A Desfechos com superioridade confirmada de Liraglutida + Insulina Degludeca vs comparador.
^B p<0,0001.
^c A dose média de insulina glargina pré-estudo foi 32 unidades.

Transferência do tratamento a partir de uma insulina basal

Este medicamento comparado à insulina degludeca

A eficácia e segurança de Liraglutida + Insulina Degludeca em comparação com a insulina degludeca, ambos uma vez ao dia, foram avaliadas em um estudo de 26 semanas, randomizado, duplo cego, treat-to-target para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com insulina basal (20-40 unidades) e metformina isolada ou em associação com sulfonilureia/glinidas. A insulina basal e a sulfonilureia/glinidas foram descontinuadas na randomização.

A dose inicial foi de 16 unidades de Liraglutida + Insulina Degludeca e 16 unidades de insulina degludeca, e a dose foi titulada duas vezes por semana de acordo com a Tabela 1. A dose máxima permitida foi de 50 unidades para Liraglutida + Insulina Degludeca e de 50 unidades para a insulina degludeca.

A redução da HbA_1c, a partir do valor basal até o final do estudo, foi de 1,9% com Liraglutida + Insulina Degludeca, mostrando superioridade em relação à insulina degludeca na dose máxima de 50 unidades (diferença estimada de tratamento de -1,05%, p<0,0001). O peso corporal foi reduzido em 2,7 kg com Liraglutida + Insulina Degludeca, mostrando uma redução estatisticamente significativa em relação à insulina degludeca (diferença estimada de tratamento de -2,51 kg, p<0,0001), e o risco global de hipoglicemia foi semelhante com Liraglutida + Insulina Degludeca e insulina degludeca, apesar da HbA_1c do final do estudo ter sido estatisticamente significativa menor com Liraglutida + Insulina Degludeca.

Os principais resultados do estudo estão listados nas Figuras 11, 12 e 13 e Tabela 5 a seguir.

Tabela 5. Resultados de um estudo de 26 semanas com Liraglutida + Insulina Degludeca em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com insulina basal:

Tratamento anterior com insulina basal
	Liraglutida + Insulina Degludeca	Insulina degludeca - Dose máxima de 50 unidades
n	199	199
HbA1c (%)
Valor basal→Final do estudo	8,7→6,9	8,8→8,0
Alteração média	-1,90	-0,89
Diferença estimada	-	-1,05AB [-1,25; -0,84]
Pacientes (%) que alcançaram HbA1c <7%
Todos os pacientes	60,3	23,1
Razão de probabilidades estimada	-	5,44B [3,42; 8,66]
Taxa de hipoglicemia confirmada*
Por paciente-ano de exposição	1,53	2,63
Percentual de pacientes	24,1%	24,6%
Razão estimada	-	0,66 [0,39; 1,13]
Peso corporal (kg)
Valor basal→Final do estudo	95,4→92,7	93,5→93,5
Alteração média	-2,7	0,0
Diferença estimada	-	-2,51B [-3,21; -1,82]
GPJ (mmol/L)(mg/dL)
Valor basal→Final do estudo	9.7→6.2 (174,6→ 112,0)	9.6→7.0 (172,1→ 125,7)
Alteração média	-3.46 (- 62,4)	-0.73C [-1.19; -0.27] (- 13,14C [- 21,39; - 4,89])
Diferença estimada	-	-0.73C [-1.19; -0.27] (- 13,14C [- 21,39; - 4,89])
Dose Final do estudo
Insulina degludeca (unidades)	45	45
Liraglutida (mg)	1,7	-
Diferença estimada, dose de insulina degludeca	-	-0,02 [-1,88; 1,84]

Os Valores Basais, do Final do Estudo e de Alteração são observados na Última Observação Levada a Termo. O intervalo de confiança de 95% é indicado em “[]”.

*Hipoglicemia confirmada definida como hipoglicemia grave (episódio que necessita de assistência de outra pessoa) e/ou hipoglicemia menor (glicose plasmática < 3,1 mmol/L(55,8 mg/dL) , independentemente dos sintomas).
^A Desfechos com superioridade confirmada de Liraglutida + Insulina Degludeca vs comparador.
^B p<0,0001.
^C p<0,05.

Após 26 semanas de tratamento, 48,7% dos pacientes tratados com Liraglutida + Insulina Degludeca atingiram a meta da HbA_1c <7%, sem episódios confirmados de hipoglicemia, em comparação a 15,6% dos pacientes tratados com insulina degludeca (razão de probabilidades estimada 5,57, p<0,0001).

Figura 11. Média da HbA_1c (%) por semana de tratamento em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com insulina basal:

IDegLira: Liraglutida + Insulina Degludeca.
IDEG: insulina degludeca.

Figura 12. Alteração média do peso corporal por semana de tratamento em pacientes inadequadamente controlados com insulina basal:

Figura 13. Média cumulativa do número de episódios de hipoglicemia em pacientes inadequadamente controlados com insulina basal:

A taxa por paciente-ano de posição de hipoglicemia grave foi de 0,01 (1 paciente em 199) para Liraglutida + Insulina Degludeca e de 0,00 (0 pacientes em 199) para insulina degludeca. A taxa de eventos de hipoglicemia noturna foi semelhante entre o tratamento de Liraglutida + Insulina Degludeca e insulina degludeca.

Outros dados clínicos

Pressão arterial:

Em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação com pioglitazona, Liraglutida + Insulina Degludeca reduziu a pressão arterial sistólica média em 1,8 mmHg em comparação com uma redução de 0,7 mmHg com insulina degludeca e 2,7 mmHg com liraglutida. Em pacientes inadequadamente controlados com sulfonilureia isolada ou em associação com metformina, a redução foi de 3,5 mmHg com Liraglutida + Insulina Degludeca e de 3,2 mmHg com placebo. As diferenças não foram estatisticamente significativas.

Em pacientes inadequadamente controlados com agonista do receptor de GLP-1, a pressão arterial sistólica foi reduzida em 0,6 mmHg com Liraglutida + Insulina Degludeca e 0,5 mmHg com agonista do receptor de GLP-1, respectivamente. As diferenças não foram estatisticamente significativas.

Em pacientes inadequadamente controlados com insulina basal, a redução da pressão arterial sistólica média foi de 5,4 mmHg com Liraglutida + Insulina Degludeca versus 1,7 mmHg com insulina degludeca, com uma diferença estimada de tratamento estatisticamente significativa de -3,71 mmHg (p=0,0028) e redução de 3,7 mmHg com Liraglutida + Insulina Degludeca versus 0,2 mmHg com insulina glargina, com uma diferença estimada de tratamento estatisticamente significativa de -3,57 mmHg (p< 0,001).

Náusea:

A proporção de pacientes que relataram náusea em qualquer ponto durante o tratamento com Liraglutida + Insulina Degludeca foi inferior a 4% e foi de natureza transitória para a maioria dos pacientes, vide Figura 14 a seguir.

Figura 14. Percentual de pacientes com náusea por semana de tratamento em pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada ou em associação com pioglitazona (figura superior) e em pacientes inadequadamente controlados com insulina basal (figura inferior):

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Liraglutida + Insulina Degludeca é uma associação que consiste em insulina degludeca e liraglutida, tendo mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico.

A insulina degludeca é uma insulina basal, que forma multi-hexâmeros solúveis após a aplicação subcutânea, resultando em um depósito a partir da qual a insulina degludeca é continuamente e lentamente absorvida na circulação, o que leva ao efeito ultralongo constante e estável da insulina degludeca na redução da glicose, com uma baixa variabilidade na ação da insulina no dia-a-dia.

A insulina degludeca se liga especificamente ao receptor humano da insulina e produz os mesmos efeitos farmacológicos que a insulina humana. O efeito de redução da glicose plasmática pela insulina degludeca é devido a absorção da glicose após a ligação da insulina aos receptores nas células musculares e adiposas e à inibição simultânea da produção de glicose pelo fígado.

A liraglutida é um análogo de GLP-1 com 97% de homologia sequencial ao GLP-1 humano, que se liga e ativa o receptor de GLP-1.

Após a administração subcutânea, o perfil de ação prolongado é baseado em três mecanismos:

Autoassociação, resultando em absorção lenta; ligação à albumina e maior estabilidade enzimática para as enzimas dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) e endopeptidase neutra (NEP), resultando em uma meia-vida plasmática longa.

A ação da liraglutida é mediada por uma interação específica com receptores de GLP-1, levando a uma melhora do controle glicêmico pela diminuição da glicemia de jejum e pós-prandial. A liraglutida estimula a secreção de insulina de forma dependente de glicose e reduz a secreção indevidamente alta de glucagon, também de forma glicose-dependente. Assim, quando a glicemia está alta, a secreção de insulina é estimulada e a secreção de glucagon é inibida.

Durante a hipoglicemia, a liraglutida diminui a secreção de insulina e não prejudica a secreção de glucagon. O mecanismo de redução da glicose sanguínea também envolve um pequeno prolongamento do esvaziamento gástrico. A liraglutida reduz o peso corporal e a massa de gordura corporal através de mecanismos que envolvem a redução da fome e da ingestão de energia.

O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e ingestão de calorias e o receptor de GLP-1 está presente em diversas áreas do cérebro envolvidas no controle de apetite.

Em estudos em animais, a administração periférica de liraglutida levou a absorção em regiões específicas do cérebro incluindo o hipotálamo, onde a liraglutida, através da ativação específica do receptor de GLP-1, aumentou saciedade e diminuiu os sinais de fome, conduzindo assim a reduzir o peso corporal.

Efeitos Farmacodinâmicos

Liraglutida + Insulina Degludeca possui um perfil farmacodinâmico estável, com uma duração de ação que reflete a combinação dos perfis de ação individuais da insulina degludeca e liraglutida, que possibilitam a administração de Liraglutida + Insulina Degludeca uma vez ao dia a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Liraglutida + Insulina Degludeca melhora o controle glicêmico através da redução sustentável dos níveis de glicose plasmática em jejum e dos níveis de glicemia pós-prandial após todas as refeições.

A redução da glicose pós-prandial foi confirmada em um subestudo onde foram realizados testes de refeição padronizada de 4 horas em pacientes não controlados com metformina isolada ou em associação com pioglitazona.

Liraglutida + Insulina Degludeca diminuiu a excursão da glicose plasmática pós-prandial (média acima de 4 horas) significativamente mais do que a insulina degludeca.

Os resultados foram semelhantes para Liraglutida + Insulina Degludeca e a liraglutida.

Secreção de insulina / função das células beta

Liraglutida + Insulina Degludeca melhora a função das células beta em relação à insulina degludeca conforme avaliado pelo modelo de avaliação de homeostasia para a função das células beta (HOMA-β). A melhora na secreção de insulina quando comparada a insulina degludeca foi demonstrada em um subestudo realizando-se testes de refeição padronizada de 4 horas em pacientes não controlados com a metformina isolada ou em associação com pioglitazona após 52 semanas de tratamento.

Eletrofisiologia Cardíaca (QTc)

O efeito de Liraglutida + Insulina Degludeca sobre o QTc não foi avaliado.

O efeito da liraglutida sobre a repolarização cardíaca foi testada em um estudo de QTc. A liraglutida em concentrações no estado de equilíbrio com doses diárias de até 1,8 mg não produziram prolongamento do intervalo QTc. Para a insulina degludeca, não foi observada diferença estatisticamente significativa entre a insulina degludeca e o comparador na mudança a partir do período basal em intervalos QTc com base na análise do ECG de um estudo clínico de 12 meses.

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, a farmacocinética da insulina degludeca e da liraglutida não foram afetadas de forma clinicamente relevante quando administradas como Liraglutida + Insulina Degludeca e comparados à administrações independentes de insulina degludeca e liraglutida.

Os itens a seguir refletem as propriedades farmacocinéticas de Liraglutida + Insulina Degludeca, salvo indicação de que os dados apresentados são da administração de insulina degludeca ou da liraglutida em monoterapia.

Absorção

A exposição global da insulina degludeca foi equivalente após a administração de Liraglutida + Insulina Degludeca versus insulina degludeca isolada, enquanto que a C_max foi superior em 12%. A exposição global da liraglutida foi equivalente após a administração de Liraglutida + Insulina Degludeca versus a liraglutida isolada, enquanto que a C_max foi menor em 23%. As diferenças são consideradas sem relevância clínica uma vez que Liraglutida + Insulina Degludeca é iniciado e titulado de acordo com as metas individuais de glicemia do paciente.

As exposições da insulina degludeca e liraglutida aumentaram proporcionalmente com a dose de Liraglutida + Insulina Degludeca dentro da faixa de dose total com base em uma análise de farmacocinética da população.

O perfil farmacocinético de Liraglutida + Insulina Degludeca é consistente com a administração uma vez ao dia e, a concentração no estado de equilíbrio da insulina degludeca e liraglutida é alcançada após 2-3 dias da administração diária.

Distribuição

A insulina degludeca e a liraglutida estão amplamente ligadas às proteínas plasmáticas (>99% e >98%, respectivamente).

Metabolismo / Biotransformação

Insulina degludeca:

A degradação da insulina degludeca é similar à da insulina humana; todos os metabólitos formados são inativos.

Liraglutida:

Durante 24 horas após a administração de uma dose única de [3H]-liraglutida radiomarcada em indivíduos saudáveis, o principal componente no plasma foi a liraglutida inalterada. Dois metabólitos plasmáticos secundários foram detectados (≤ 9% e ≤ 5% de exposição plasmática total ao radioisótopo).

A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante às proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido identificado como via principal de eliminação.

Eliminação

A meia-vida da insulina degludeca é de aproximadamente 25 horas, e a meia vida da liraglutida é de aproximadamente 13 horas.

Pacientes idosos

A idade não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de Liraglutida + Insulina Degludeca com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional, incluindo pacientes adultos de até 83 anos tratados com Liraglutida + Insulina Degludeca.

Sexo

O sexo não apresentou efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de Liraglutida + Insulina Degludeca com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional.

Origem étnica

A origem étnica não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de Liraglutida + Insulina Degludeca com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional, incluindo grupos de pacientes de diferentes grupos étnicos.

Insuficiência renal

insulina degludeca: Não há nenhuma diferença na farmacocinética da insulina degludeca entre indivíduos saudáveis e pacientes com insuficiência renal.

Liraglutida:

A farmacocinética da liraglutida foi avaliada em indivíduos com vários graus de insuficiência renal em um estudo de dose única.

Os indivíduos com insuficiência renal leve (clearance estimada de creatinina 50-80 mL/min) à grave (clearance estimada de creatinina < 30 mL/min) e em indivíduos com doença renal em estágio terminal necessitando de diálise foram incluídos no estudo. A insuficiência renal não teve nenhum efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da liraglutida.

Insuficiência hepática

Insulina degludeca:

Não há nenhuma diferença na farmacocinética da insulina degludeca entre os indivíduos saudáveis e os pacientes com insuficiência hepática.

Liraglutida:

A farmacocinética da liraglutida foi avaliada em indivíduos com vários graus de insuficiência hepática em um estudo de dose única. Os indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de 5-6 na escala de Child Pugh) à grave (pontuação > 9 na escala de Child Pugh) foram incluídos no estudo.

A exposição não foi maior em indivíduos com função hepática prejudicada em comparação com indivíduos saudáveis e, portanto, a insuficiência hepática não teve nenhum efeito clinicamente relevante na farmacocinética da liraglutida.

População pediátrica

Não foram realizados estudos com Liraglutida + Insulina Degludeca em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Dados de segurança pré-clínico

O programa de desenvolvimento não clínico para insulina degludeca/liraglutida incluiu estudos principais de toxicidade combinada de até 90 dias de duração em uma única espécie relevante (ratos Wistar) para apoiar o programa de desenvolvimento clínico. A tolerância local foi avaliada em coelhos e porcos.

Os dados de segurança não clínicos não revelam qualquer preocupação de segurança para humanos com base nos estudos de toxicidade de dose repetida.

As reações nos tecidos locais nos dois estudos, em coelhos e porcos, respectivamente, foram limitadas a reações inflamatórias leves.

Não foram realizados estudos com a associação de insulina degludeca/liraglutida para avaliar carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Os dados a seguir são baseados em estudos com insulina degludeca e liraglutida individualmente.

Insulina degludeca

Os dados não clínicos não revelam qualquer preocupação de segurança para humanos com base em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, potencial carcinogênico, e toxicidade para a reprodução.

A taxa de mitogenicidade em relação ao potencial metabólico para a insulina degludeca mantém-se inalterada em comparação com a insulina humana.

Liraglutida

Os dados não-clínicos não revelam qualquer risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas ou genotoxicidade.

Tumores não-letais de células C da tireoide foram vistos em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos. Em ratos, um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) não foi observado. Estes tumores não foram vistos em macacos tratados durante 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico específico mediado pelo receptor de GLP-1, ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A relevância para humanos é provavelmente baixa, mas não pode ser completamente excluída.

Nenhum outro tumor relacionado ao tratamento foi encontrado.

Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos na fertilidade, mas houve ligeiro aumento em mortes embrionárias precoces na dose mais alta. A administração de liraglutida no meio da gestação causou uma redução no peso materno e crescimento fetal, com efeitos questionáveis nas costelas em ratos e variação esquelética em coelhos. O crescimento neonatal foi reduzido em ratos enquanto expostos a liraglutida, e persistiu no período pós-desmame no grupo de dose alta. Não se sabe se o crescimento diminuído de filhotes de cachorro é causado pela ingestão reduzida de leite devido ao efeito direto do GLP-1 ou à redução da produção de leite materno devido à ingestão calórica diminuída.

Antes do primeiro uso

Armazenar sob refrigeração (entre 2 °C a 8 °C). Mantenha distante do compartimento do congelador. Não congelar. Mantenha o sistema de aplicação tampado para proteger da luz.

Após o primeiro uso

Após o primeiro uso, válido por 21 dias, quando armazenado em temperatura ambiente (até 30 °C) ou sob refrigeração (entre 2 °C a 8 °C). Não congelar. Mantenha o sistema de aplicação tampado para proteger da luz.

Não armazene o produto sob temperaturas acima de 30 °C.

O produto deve ser descartado após 21 dias do primeiro uso.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

A data de validade se refere ao último dia do mês indicado no rótulo do sistema de aplicação e no cartucho.

Características do medicamento

Xultophy^® é uma solução isotônica injetável límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Transporte

O transporte do medicamento deverá ser realizado através de uma embalagem que proporcione proteção térmica e evite alteração brusca de temperatura, incidência de luz direta e vibração excessiva. No caso de viagens aéreas, não despachar o produto dentro das malas. O compartimento de bagagem dos aviões atinge temperaturas muito baixas, podendo congelar o medicamento.

Descarte

O descarte de agulhas deve ser realizado através de embalagens coletoras resistentes, como latas e plásticos, para eliminar o risco de acidentes e contaminação. Os medicamentos usados, vencidos ou fora de uso, assim como seu sistema de aplicação, e as embalagens coletoras contendo as agulhas devem ser descartados em Postos de Coleta localizados em Farmácias, Drogarias, Postos de Saúde ou Hospitais, que possuem coletores apropriados. O cartucho e a bula, que não possuem contato direto com o medicamento, podem ser descartados no lixo reciclável.

Não tente repor o conteúdo do sistema de aplicação ou reutilizá-lo. Uma vez vazio, ele deve ser descartado.

Em caso de dúvidas consulte um farmacêutico, enfermeiro, médico ou vigilância sanitária.

Registro MS 1.1766.0033

Farm. Resp.:
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CRF/SP nº 100487

Fabricado por:
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Bagsvaerd, Dinamarca
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Novo Nordisk Pharmaceutical Industries, LP
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