Bula do Vosoritida

Vosoritida é indicado para o tratamento da acondroplasia em pacientes a partir de 2 anos de idade e cujas epífises não estão fechadas. O diagnóstico de acondroplasia deve ser confirmado por teste genético apropriado.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da formulação.

Vosoritida destina-se apenas a administração subcutânea única. Este medicamento deve ser administrado em até 3 horas após a reconstituição.

Antes da administração, o profissional de saúde deve:

• Treinar os cuidadores sobre a preparação e a injeção subcutânea deste medicamento.
• Treinar os cuidadores e pacientes para reconhecer sinais e sintomas de diminuição da pressão arterial.
• Informar os cuidadores e pacientes sobre o que fazer em caso de diminuição sintomática da pressão arterial.

Os pacientes e cuidadores devem ser instruídos a alternar os locais das injeções subcutâneas. Os locais de injeção recomendados incluem a parte anterior média das coxas, a parte inferior do abdômen, exceto 5 cm diretamente ao redor do umbigo, a parte superior das nádegas ou a parte de trás dos braços. A mesma área de injeção não deve ser usada em dois dias consecutivos. Vosoritida não deve ser injetado em locais que estejam vermelhos, inchados ou sensíveis

Os pacientes devem estar bem hidratados no momento da injeção. É recomendado que os pacientes comam um lanche leve e bebam um copo de líquido (por exemplo, água, leite, suco etc.) cerca de 30 minutos antes da injeção. Isso serve para reduzir os sinais e sintomas de possíveis diminuições da pressão arterial (tonturas, fadiga e/ou náuseas) que podem ocorrer.

Se possível, esse medicamento deve ser injetado aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Após a reconstituição, Vosoritida é um líquido claro, incolor a amarelo. A solução não deve ser usada se estiver descolorida ou turva, ou se houver partículas.

Reconstituição e administação 

Preparação de Vosoritida para injeção subcutânea

• A embalagem contendo a correta concentração de Vosoritida e a correta seringa preenchida com diluente (volume de reconstituição) devem ser confirmadas com base no peso corporal do paciente (vide Tabela 3).
• Todos os suprimentos auxiliares necessários devem estar disponíveis antes de iniciar:
  • Compressas com álcool;
  • Esparadrapo ou curativo antisséptico;
  • Recipiente para materiais cortantes.
• Se o frasco-ampola de Vosoritida e a seringa preenchida com diluente (água para injetáveis) tiverem sido armazenados no refrigerador, o frasco-ampola de Vosoritida e a seringa preenchida com diluente devem ser removidos do refrigerador para que atinjam a temperatura ambiente antes de reconstituir Vosoritida.
• A agulha do diluente deve ser conectada na seringa preenchida.
• Todo o volume do diluente deve ser injetado no frasco-ampola.
• O diluente no frasco-ampola deve ser misturado suavemente até o pó branco estar completamente dissolvido. O frasco-ampola não deve ser agitado.
• O volume da dose necessária de solução reconstituída deve ser lentamente retirado do frasco-ampola de uso único e transferido para a seringa.
• Depois de reconstituído, este medicamento é um líquido límpido, incolor a amarelo. A solução não deve ser usada se estiver descolorida ou turva, ou se houver partículas.
• Após a reconstituição, Vosoritida pode ser mantido no frasco-ampola em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC) durante um período máximo de 3 horas. O produto não contém conservantes.
• Para a administração, o volume da dose necessária de solução reconstituída deve ser extraído do frasco-ampola de uso único usando a seringa para aplicação fornecida na embalagem (vide Tabela 3).

Incompatibilidades

Apenas a seringa para aplicação fornecida deve ser usada.

Descarte

• Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.
• Todas as agulhas e seringas devem ser descartadas em um recipiente para descarte de materiais cortantes.

É importante iniciar o tratamento em crianças o mais cedo possível.

O volume de Vosoritida a ser administrado na dose recomendada é baseado no peso do paciente e na concentração de Vosoritida (vide Tabela 3). A dose usual é de 15 mcg/kg de peso corporal. Por razões de praticidade e para levar em consideração alterações farmacocinéticas relacionadas ao peso, a dosagem a seguir é recomendada.

Tabela 3: Volumes de dose única por peso corporal

Peso corporal (kg)	Vosoritida 0,4 mg Diluente (água para injetáveis): 0,5 mL Concentração: 0,8 mg/mL	Vosoritida 0,56 mg Diluente (água para injetáveis): 0,7 mL Concentração: 0,8 mg/mL	Vosoritida 1,2 mg Diluente (água para injetáveis): 0,6 mL Concentração: 2 mg/mL
Volume de injeção diária (mL)
10-11	0,30 mL	-	-
12-16	-	0,35 mL	-
17-21	-	0,40 mL	-
22-32	-	0,50 mL	-
33-43	-	-	0,25 mL
44-59	-	-	0,30 mL
60-89	-	-	0,35 mL
≥ 90	-	-	0,40 mL

Duração do tratamento

O tratamento com este medicamento deve ser interrompido após a confirmação de que não existe potencial de crescimento adicional, indicado por uma velocidade de crescimento <1,5 cm/ano e fechamento das epífises.

Doses esquecida

Se uma dose de Vosoritida for esquecida, ela pode ser administrada em até 12 horas. Se mais de 12 horas tiverem passado desde o esquema posológico original, a dose esquecida NÃO deve ser administrada.

Oriente os pacientes/cuidadores a continuarem com a próxima dose programada no dia seguinte.

Monitoramento de crescimento

Os pacientes devem ser monitorados e avaliados regularmente a cada 3-6 meses para verificar o peso corporal, o crescimento e o desenvolvimento físico. A dose deve ser ajustada de acordo com o peso corporal do paciente (vide Tabela 3).

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Vosoritida em crianças com menos de 2 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Pacientes com comprometimento renal ou hepático

A segurança e a eficácia de Vosoritida em pacientes com comprometimento renal ou hepático não foram avaliadas.

Em estudos clínicos, as doses de Vosoritida foram exploradas até 30 mcg/kg/dia. Dois pacientes receberam até 3 vezes a dose diária recomendada de 15 mcg/kg/dia por até 5 semanas. Não foram observados sinais, sintomas ou reações adversas associados à dose mais elevada do que a pretendida.

No caso de um paciente receber uma dose maior do que a estabelecida, deve-se entrar em contato com seu profissional de saúde.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se precisar de mais orientações.

Foram realizados estudos de inibição e indução do citocromo P450 (CYP) in vitro e estudos de inibição do transportador in vitro. Os resultados sugeriram que é improvável que Vosoritida cause interações medicamentosas mediadas por CYP ou por transportador em humanos quando Vosoritida é administrado concomitantemente a outros medicamentos.

Não foram realizados outros estudos de interação. Por ser uma proteína humana recombinante, Vosoritida é um candidato improvável para interações medicamentosas.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e a segurança de Vosoritida em pacientes com acondroplasia com mutação FGFR3 confirmada foram avaliadas em um estudo de 52 semanas randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (estudo ACH 111-301). No estudo ACH 111-301, os pacientes foram randomizados para Vosoritida (n = 60) ou placebo (n = 61) e a dose de Vosoritida foi de 15 mcg/kg, administrada por via subcutânea uma vez ao dia. Antes da randomização, todos os pacientes foram incluídos em um estudo observacional (estudo ACH 111-901) para pacientes pediátricos com acondroplasia por pelo menos um período de 6 meses durante o qual a altura inicial de pé e outras avaliações de crescimento pré-tratamento foram coletadas. Pacientes com cirurgia de alongamento de membro nos 18 meses anteriores ou que planejavam fazer a cirurgia de alongamento de membro durante o período do estudo, foram excluídos. O estudo compreendeu uma fase de tratamento controlada por placebo de 52 semanas seguida por um estudo aberto de extensão no qual todos os pacientes receberam Vosoritida. O desfecho primário de eficácia foi a alteração na velocidade de crescimento anual (VCA) a partir da linha de base até a Semana 52 em comparação com o grupo placebo.

Os pacientes com acondroplasia também foram tratados com 15 mcg/kg/dia de Vosoritida em um estudo aberto de escalonamento de dose e em seu estudo de extensão de longo prazo (estudo ACH 111-205). Os dados de pacientes foram coletados de estudos observacionais para caracterizar a história natural da acondroplasia. Os dados de altura dos pacientes com acondroplasia não tratados da mesma faixa etária que os pacientes dos estudos clínicos foram usados como um controle histórico para avaliar o efeito na altura após um período de até 5 anos de tratamento com Vosoritida.

Os dados demográficos dos pacientes e as características basais são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Dados demográficos e características dos pacientes no estudo ACH 111-301 e no estudo ACH 111-205

-		Estudo ACH 111-301		Estudo ACH 111-205b
Parâmetro		Placebo (n=61)	Vosoritida 15 mcg/kg/dia (n=60)	Vosoritida 15 mcg/kg/dia (n=10)
Idade no Dia 1 (anos)	Média (DP)	9,06 (2,47)	8,35 (2,43)	8,54 (1,54)
	Mín, Máx	5,1; 14,9	5,1; 13,1	6,3; 11,1
Idade no Dia 1, n (%)a	≥5 a <8 anos	24 (39,3)	31 (51,7)	4 (40,0)
	≥8 a <11 anos	24 (39,3)	17 (28,3)	5 (50,0)
	≥11 a <15 anos	13 (21,3)	12 (20,0)	1 (10,0)
Estágio de Tanner, n (%)a	I	48 (78,7)	48 (80,0)	10 (100,0)
	>I	13 (21,3)	12 (20,0)	-
Sexo, n (%)a	Masculino	33 (54,1)	31 (51,7)	4 (40,0)
	Feminino	28 (45,9)	29 (48,3)	6 (60,0)
Peso (kg)	Média (DP)	24,62 (9,07)	22,88 (7,96)	25,13 (5,74)
	Mín, Máx	11,6; 68,9	13,6; 53,0	18,2; 36,4

Máx: máximo;
Mín: mínimo;
DP: desvio padrão.
^a As porcentagens foram calculadas usando o número total de pacientes no conjunto de análise completo (N para cada grupo de tratamento) como denominador.
^b Análise de 10 dos 35 pacientes que receberam apenas 15 mcg/kg/dia em um estudo aberto de escalonamento de dose e que continuaram no estudo de extensão de longa duração ACH 111-205.

No estudo ACH 111-301, foram observadas melhoras na VCA e no escore Z da altura em relação ao valor basal em pacientes tratados com 15 mcg/kg/dia de Vosoritida em comparação com o grupo placebo. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados do estudo clínico controlado por placebo

-	Placebo (n=61)			5 mcg/kg de Vosoritida diariamente (n=60c)			Vosoritida vs. Placebo
	Valor basal	Semana 52	Alteração	Valor basal	Semana 52	Alteração	Diferença média do MQ nas alterações (IC 95%)
Velocidade de crescimento anualizada (cm/ano)
Média ± DP	4,06 ± 1,20	3,94 ± 1,07	0,12 ± 1,74	4,26 ± 1,53	5,61 ± 1,05	1,35 ± 1,71	1,57a (1,22; 1,93) (p = <0,0001)b
Escore Z de altura
Média ± DP	-5,14 ± 1,07	5,14 ± 1,09	0,00 ± 0,28	-5,13 ± 1,11	-4,89 ± 1,09	0,24 ± 0,32	0,28a (0,17; 0,39) (p = <0,0001)b

VCA: velocidade de crescimento anualizada;
IC 95%: intervalo de confiança de 95%;
MQ: mínimo quadrado;
DP: desvio padrão.
^a A diferença é 15 mcg/kg de Vosoritida menos placebo.
^b Valor p bilateral.
^c Dois pacientes do grupo Vosoritida saíram do estudo antes da Semana 52. Os valores para esses 2 pacientes foram imputados para esta análise.

Média de MQ estimada a partir do modelo ANCOVA (análise de covariância) ajustado para diferenças de valor basal entre os dois braços, análise de covariância.

O benefício da melhora na VCA em favor de Vosoritida foi consistente em todos os subgrupos predefinidos analisados, incluindo sexo, faixa etária, estágio de Tanner, escore Z na linha de base e VCA na linha de base. No subgrupo do sexo masculino no estágio de Tanner >I, a estimativa pontual do efeito do tratamento foi em favor de Vosoritida, no entanto, havia apenas 8 indivíduos neste subgrupo (3 e 5 indivíduos nos braços que receberam Vosoritida e placebo, respectivamente).

O aumento de crescimento observado ocorreu proporcionalmente tanto na coluna quanto nos membros inferiores. Não houve diferença na densidade mineral óssea após o tratamento com Vosoritida em comparação com o placebo. Durante o tratamento com esse medicamento, o aumento médio da idade óssea foi comparável ao aumento médio da idade cronológica, indicando que não houve aceleração da maturação óssea.

A Figura 1 mostra o efeito de Vosoritida durante o período de dois anos no grupo de tratamento com Vosoritida, bem como o efeito no grupo de controle com placebo após receber injeções subcutâneas diárias de Vosoritida por 52 semanas no estudo aberto de extensão. As melhorias na VCA mantiveram-se durante a continuação do tratamento com Vosoritida, sem evidências de taquifilaxia.

Figura 1: Média (±DP) do intervalo de 12 meses da VCA ao longo do tempo

A Figura 1 inclui todos os indivíduos incluídos no estudo pivotal que tiveram uma avaliação de altura na Semana 52 no estudo de extensão. As linhas sólidas representam o tratamento com 15 mcg/kg de Vosoritida; as linhas tracejadas representam o placebo. A linha de base é definida como a última avaliação antes da primeira dose do princípio ativo do estudo (ou seja, Vosoritida) ou placebo no estudo 111-301.

A VCA em 12 meses nas visitas pós-linha de base é derivada dos 12 meses anteriores. Por exemplo, intervalo de 12 meses de VCA na Semana 52 do 111-302 = [(altura na visita da Semana 52 no 111-302 - altura na visita da Semana 52 no 111-301)/(data da visita da Semana 52 no 111-302 - data da visita da Semana 52 no 111-301)] x 365,25.

Estudo aberto de extensão

No estudo de extensão de longo prazo (estudo ACH 111-205), 10 pacientes foram tratados com uma dose de 15 mcg/kg/dia de Vosoritida continuamente por 5 anos. A melhora média (DP) da VCA em comparação com o valor basal aos 60 meses foi de 1,34 (1,31) cm/ano.

O ganho de altura após 5 anos de tratamento com 15 mcg/kg/dia de Vosoritida foi comparado com um controle histórico pareado por idade e sexo. A análise comparativa transversal de 5 anos ajustada para diferenças de altura do valor basal demonstrou que houve uma diferença média estatisticamente significativa (IC 95%) na altura em favor do grupo tratado com Vosoritida [9,08 (5,77; 12,38) cm; p = 0,0002] em comparação com pacientes com acondroplasia não tratados.

População pediátrica <5 anos

Pacientes pediátricos com idade ≥2 a <5 anos

O uso na faixa etária de 2 a <5 anos é corroborado por evidências de estudos em crianças de 5 a 18 anos e crianças com menos de 5 anos de idade. Os perfis de segurança e eficácia foram semelhantes entre crianças a partir de 5 anos e crianças de 2 a <5 anos. Um estudo em andamento (estudo ACH 111-206) está avaliando a segurança e a eficácia de Vosoritida em pacientes com idade entre 0 e <5 anos e incluiu 62 pacientes. Dados parciais do estudo ACH 111-206 mostraram um efeito positivo no crescimento de 4 pacientes com idades ≥2 e <5 anos tratados com 15 mcg/kg/dia de Vosoritida por 2 anos. Não há dados disponíveis em crianças com menos de 2 anos de idade.

Referências Bibliográficas

1. Savarirayan, Ravi. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia, The New England Journal of Medicine, United States, v. 381 p. 25-35, 2019.
2. Savarirayan, Ravi. Once-Daily, Subcutaneous Vosoritide Therapy in Children with Achondroplasia: A Randomised, Double-Blind, Phase 3, Placebo-Controlled, Multicentre Trial, The Lancet, United States, v. 396, n. 10252, p. 684-692, 2020.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Vosoritida é um peptídeo natriurético modificado tipo C (CNP). Em pacientes com acondroplasia, o crescimento endocondral do osso é regulado negativamente devido a uma mutação do tipo ganho de função do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3). A ligação de Vosoritida ao receptor de peptídeo natriurético tipo B (NPR-B) antagoniza a sinalização a jusante (downstream) do FGFR3 ao inibir as quinases extracelulares 1 e 2 reguladas por sinal (ERK1/2) na via da proteína quinase ativada por mitogênese (MAPK) no nível do fibrossarcoma rapidamente acelerado serina/treonina proteína quinase (RAF-1). Como resultado, Vosoritida, como o peptídeo natriurético tipo C (CNP), atua como um regulador positivo do crescimento endocondral do osso, pois promove a proliferação e diferenciação dos condrócitos.

Propriedades farmacodinâmicas

Aumentos dependentes da exposição (AUC e Cmáx) da linha de base em concentrações urinárias de guanosina monofosfato cíclico (cGMP, um biomarcador para a atividade do NPR-B), bem como do marcador de colágeno e soro tipo X (CXM, um biomarcador de formação óssea endocondral), foram observados durante o tratamento com Vosoritida. O aumento nas concentrações urinárias de cGMP a partir da linha de base pré-dose ocorreu nas primeiras quatro horas após a dose. A concentração sérica média de CXM aumentou em relação ao valor da linha de base no Dia 29 da administração diária deste medicamento. Esse efeito foi mantido além de 24 meses de tratamento.

A atividade de Vosoritida medida por cGMP na urina estava próxima da saturação, enquanto o aumento máximo na atividade da placa de crescimento indicada por CXM foi alcançado na dose de 15 mcg/kg administrada por via subcutânea uma vez ao dia.

Propriedades farmacocinéticas

Vosoritida é um CNP humano recombinante modificado, produzido a partir de Escherichia coli usando tecnologia de DNA recombinante. O análogo de peptídeo de 39 aminoácidos inclui os 37 aminoácidos C terminais da sequência do CNP53 humano mais a adição de 2 aminoácidos (Pro e Gly) para transmitir resistência à degradação pela endopeptidase neutra (NEP), resultando em meia-vida prolongada em comparação com o CNP endógeno.

A farmacocinética de Vosoritida foi avaliada em um total de 58 pacientes de 5 a 18 anos com acondroplasia, que receberam injeções subcutâneas de Vosoritida em doses de 15 mcg/kg uma vez ao dia durante 52 semanas. A farmacocinética de Vosoritida em 18 pacientes com idades entre 2 e 5 anos foi comparável à de crianças mais velhas.

Absorção

Vosoritida foi absorvido com um Tmáx mediano de 15 minutos. A concentração média (± DP) de pico (Cmáx) e a área sob a curva de concentração-tempo a partir do tempo zero até a última concentração mensurável (AUC0-t), observada após 52 semanas de tratamento, foi 5.800 (± 3.680) e 290.000 (± 235.000) pg-min/mL, respectivamente. A biodisponibilidade de Vosoritida não foi avaliada em estudos clínicos.

Distribuição

O volume médio (± DP) de distribuição aparente após 52 semanas de tratamento foi de 2.910 (± 1.600) mL/kg.

Metabolismo

Espera-se que o metabolismo de Vosoritida ocorra por vias catabólicas e seja degradado em pequenos fragmentos de peptídeos e aminoácidos.

Eliminação

A depuração média aparente (± DP) após 52 semanas de tratamento foi 79,4 (53,0) mL/min/kg. A meia-vida média (± DP) foi 27,9 (9,9) minutos.

A variabilidade (coeficiente de variação) interindivíduos na depuração aparente foi de 33,6%.

Linearidade/não linearidade

O aumento da exposição plasmática (AUC e Cmáx) com a dose foi maior do que proporcional à dose no intervalo de dose de 2,5 (0,17 vezes a dose recomendada) a 30,0 mcg/kg/dia (duas vezes a dose aprovada).

Populações especiais

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de Vosoritida com base em idade (0,9 a 16 anos), sexo, raça ou etnia.

Peso corporal

O peso corporal é a única covariável significativa para a depuração ou o volume de distribuição de Vosoritida. A depuração aparente e o volume de distribuição de Vosoritida aumentaram com o aumento do peso corporal em pacientes com acondroplasia (9 a 74,5 kg). A posologia proposta leva em consideração esse desvio e recomenda o uso de doses acima (em pacientes entre 10 e 16 kg de peso corporal) ou abaixo (naqueles acima de um peso corporal de 44 kg) da "dose padrão" de 15 mcg/kg a fim de permitir um nível semelhante de exposição em todas as faixas de peso.

Pacientes com comprometimento renal e hepático

A segurança e a eficácia de Vosoritida em pacientes com comprometimento renal ou hepático não foram avaliadas. Com base no mecanismo de eliminação, não é esperado que o comprometimento renal ou hepático altere a farmacocinética de Vosoritida.

Estudos de interação medicamentosa

Estudos de inibição e indução do citocromo P450 (CYP) in vitro indicaram que Vosoritida não inibiu CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5, nem induziu CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5 em concentrações clinicamente relevantes. Estudos de interação in vitro também indicaram que o potencial de interação com os transportadores de fármacos OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, KATE2-K, BCRP, P-gp e BSEP é baixo em concentrações clinicamente relevantes.

Dados pré-clínicos de segurança

Reações adversas não foram observadas em estudos clínicos, mas foram observadas em animais com níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico.

Diminuições transitórias da pressão arterial e aumentos da frequência cardíaca foram observados em macacos saudáveis em vários estudos em doses de 28 a 300 mcg/kg de maneira relacionada à dose. Os efeitos máximos foram tipicamente observados na primeira hora após a administração da dose e foram geralmente assintomáticos. Em alguns macacos recebendo doses elevadas de Vosoritida, breves episódios de decúbito esternal/lateral ou hipoatividade foram observados. Esses efeitos podem estar relacionados à diminuição na pressão arterial.

Efeitos adversos na postura corporal, forma óssea, mobilidade e resistência óssea foram observados em animais normais em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e macacos.

Em macacos, o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para Vosoritida é de 25 mcg/kg (valor médio de Cmáx de 1.170 pg/mL; aproximadamente equivalente à dose humana recomendada em um ser humano de 20 kg) quando administrado diariamente por injeção subcutânea durante 44 semanas.

Carcinogenicidade e mutagênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade e genotoxicidade com Vosoritida. Com base no mecanismo de ação, não se espera que Vosoritida seja tumorigênico.

Comprometimento da fertilidade

Em um estudo de fertilidade e reprodução ratos machos e fêmeas com níveis de dose de até 540 mcg/kg/dia, Vosoritida não teve efeito no desempenho de acasalamento, fertilidade ou nas características da ninhada.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Vosoritida não foi associado a efeitos no desempenho reprodutivo, in utero ou parâmetros de desenvolvimento medidos em ratos e coelhos para investigar a fertilidade ou o desenvolvimento embriofetal em estudos de desenvolvimento pré e pós-natal.

Vosoritida foi detectado no leite materno em ratos.

• Bula do Profissional do Medicamento Voxzogo™.