Bula do Vitrakvi

Vitrakvi™ (larotrectinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos que apresentam uma alteração em um gene chamado NTRK.

Os cânceres de fusão TRK (quinase do receptor de tropomiosina), para os quais este medicamento é indicado, sempre apresentam alteração em um gene chamado NTRK (receptor de tirosina quinase neurotrófico). A alteração nesse gene faz com que o corpo produza uma proteína chamada "fusão TRK". A proteína de fusão TRK pode causar crescimento descontrolado de células e câncer.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) interrompe o funcionamento das proteínas de fusão TRK e pode retardar ou interromper o crescimento do câncer. Também pode ajudar a diminuir o câncer.

Se você tiver alguma dúvida sobre como o Vitrakvi™ (larotrectinibe) funciona ou por que foi prescrito para você, fale com seu médico.

Hipersensibilidade à substância ativa (larotrectinibe) ou a qualquer outro componente do medicamento.

Cápsula

Uso oral.

Você deve utilizar este medicamento exatamente conforme informado pelo seu médico.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) cápsulas é destinado para uso adulto e pediátrico. Se o paciente apresentar dificuldade na deglutição da cápsula, Vitrakvi™ (larotrectinibe) também pode ser encontrado na forma de solução oral. Nesse caso, seu médico vai lhe informar sobre a posologia.

Seleção de pacientes

Seu médico irá realizar um teste para confirmar o uso de Vitrakvi™ (larotrectinibe).

Posologia recomendada

Adultos

• A dose recomendada de Vitrakvi™ (larotrectinibe) é de 100 mg (1 cápsula de 100 mg ou 4 cápsulas de 25 mg), por via oral, duas vezes ao dia, até que não haja mais benefício clínico da terapia ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Pacientes pediátricos

• A posologia baseia-se na área de superfície corporal (ASC). A dose recomendada de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em pacientes pediátricos (de 1 mês a 18 anos) é de 100 mg/m², por via oral, duas vezes ao dia (dose máxima de 100 mg por dose) até que não haja mais benefício clínico da terapia ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Siga as instruções do médico para tomar Vitrakvi™ (larotrectinibe). Seu médico poderá interromper o tratamento ou mudar a dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) se você tiver reações adversas. Não altere a dose ou pare de tomar Vitrakvi™ (larotrectinibe) sem orientação do seu médico.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) está disponível na forma de cápsulas ou solução oral com biodisponibilidade oral equivalente, e podem ser usadas de forma intercambiável.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras, com água. Devido ao gosto amargo do princípio ativo, as cápsulas não devem ser abertas, mastigadas ou esmagadas.

Não tome Vitrakvi™ (larotrectinibe) cápsulas caso elas pareçam danificadas.

Se você vomitar depois de tomar uma dose ou se esquecer de uma dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe), você não deve tomar uma dose adicional para compensar o vômito ou tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida. Tome a próxima dose no horário programado.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose caso você tenha insuficiência hepática leve. Em caso de insuficiência hepática moderada a grave, o médico deverá reduzir a dose inicial de Vitrakvi™ (larotrectinibe).

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Solução oral

Uso oral.

Você deve utilizar este medicamento exatamente conforme informado pelo seu médico.

Seleção de pacientes

Seu médico irá realizar um teste para confirmar o uso de Vitrakvi™ (larotrectinibe).

Posologia recomendada

Adultos

A dose recomendada de Vitrakvi™ (larotrectinibe) é de 100 mg (5 mL), por via oral, duas vezes ao dia, até que não haja mais benefício clínico da terapia, ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Pacientes pediátricos

A posologia baseia-se na área de superfície corporal (ASC). A dose recomendada de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em pacientes pediátricos (de 1 mês a 18 anos) é de 100 mg/m² , por via oral, duas vezes ao dia (dose máxima de 100 mg (5 mL) por dose) até que não haja mais benefício clínico da terapia, ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Siga as instruções do médico para tomar Vitrakvi™ (larotrectinibe). Seu médico poderá interromper o tratamento ou mudar a dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) se você tiver reações adversas. Não altere a dose ou pare de tomar Vitrakvi™ (larotrectinibe) sem orientação do seu médico.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) está disponível na forma de cápsulas ou solução oral com biodisponibilidade oral equivalente, e podem ser usadas de forma intercambiável.

Não tome Vitrakvi™ (larotrectinibe) solução oral caso o frasco ou sua tampa estejam danificados ou apresentem sinais de vazamento.

A solução oral pode ser administrada pela boca ou por via enteral, através de um tubo de alimentação nasogástrica com uma seringa de dosagem. Seu médico irá lhe orientar.

Se você vomitar depois de tomar uma dose ou se esquecer de uma dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe), você não deve tomar uma dose adicional para compensar o vômito ou tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida. Tome a próxima dose no horário programado.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática (do fígado)

Não é necessário ajuste de dose caso você tenha insuficiência hepática leve. Em caso de insuficiência hepática moderada ou grave, o médico deverá reduzir a dose inicial de Vitrakvi™ (larotrectinibe).

Pacientes com insuficiência renal (dos rins)

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Se você esquecer de tomar uma dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe), você não deve tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida. Tome a próxima dose no horário programado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de tomar Vitrakvi™ (larotrectinibe), informe ao seu médico sobre todas as suas condições médicas, incluindo se você:

• Está grávida ou planeja engravidar. Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode causar dano ao feto. Você não deve engravidar durante o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe):
  • Se você estiver em idade reprodutiva, seu médico deverá solicitar a realização de teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe);
  • Homens e mulheres em idade reprodutiva devem garantir contracepção efetiva durante o tratamento e pelo menos 1 mês após o término do tratamento. Converse com seu médico sobre métodos contraceptivos adequados para você.
• Está amamentando ou planeja amamentar. Não há dados sobre a presença de larotrectinibe no leite. Não amamente durante o tratamento e por 3 dias após a última dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Reações neurológicas

O aparecimento da maioria das reações neurológicas ocorreu nos primeiros três meses de tratamento.

Foram observadas reações neurológicas, incluindo tontura, dificuldade de andar normalmente ou sensação de formigamento ou dormência em partes do corpo, em pacientes recebendo larotrectinibe.

Você deve ter cautela ao dirigir veículos e operar máquinas, até que esteja certo de que a terapia com Vitrakvi™ (larotrectinibe) não te afeta negativamente.

A suspensão, redução ou descontinuação da dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) devem ser consideradas pelo seu médico, dependendo da gravidade e persistência desses sintomas.

Elevações transitórias de transaminases

Foram observados aumentos das enzimas do fígado ALT - alanina aminotransferase e AST – aspartato aminotransferase. A maioria dos aumentos ocorreram nos primeiros 3 meses de tratamento.

Você deve ter a função do fígado monitorada, incluindo avaliações dos níveis das enzimas ALT e AST, antes da primeira dose e mensalmente nos primeiros 3 meses de tratamento e periodicamente durante o tratamento, com exames mais frequentes caso você apresente elevações destas enzimas.

Seu médico deve considerar a suspensão, redução ou descontinuação da administração de Vitrakvi™ (larotrectinibe), dependendo da gravidade.

Habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode causar reações neurológicas, como tontura, cansaço, que podem influenciar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Portanto, não dirija ou opere máquinas até que você saiba como Vitrakvi™ (larotrectinibe) te afeta.

Exclusivo Solução oral: Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como todos os medicamentos, Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode causar reações adversas (efeitos colaterais), embora nem todas as pessoas as apresentem.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode causar reações adversas graves, incluindo:

• Problemas no sistema nervoso. Informe ao seu médico se aparecerem sintomas como tontura, dificuldade de andar normalmente ou sensação de formigamento ou dormência em partes do corpo. Nenhuma destas reações adversas resultaram em descontinuação de tratamento. As reações adversas neurológicas que levaram a modificação de dose incluem tontura, sensação de formigamento ou dormência em partes do corpo e distúrbio da marcha. Em todos os casos, os pacientes com evidência de atividade antitumoral que exigiram redução da dose continuaram a administração em dose e/ou posologia reduzidas. Seu médico pode suspender o tratamento, reduzir sua dose ou descontinuar o tratamento se você apresentar sintomas neurológicos com a administração de Vitrakvi™ (larotrectinibe);
• Problemas no fígado. Seu médico deve verificar a função hepática antes do início do tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe), mensalmente nos 3 primeiros meses de tratamento e então periodicamente durante o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe). Informe imediatamente seu médico se você apresentar sintomas como perda de apetite, náusea ou vômito, amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos, coceira, urina escura ou dor na parte direita superior do estômago.

Informe seu médico caso você note alguma das reações adversas ao medicamento descritas abaixo. As reações estão agrupadas de acordo com a frequência.

Reações muito comuns, podem afetar 1 ou mais em cada 10 pessoas (≥1 / 10)

• Tontura;
• Fadiga (cansaço);
• Náusea, vômito ou constipação;
• Dor muscular (mialgia) ou fraqueza muscular;
• Anemia;
• Diminuição na contagem de células sanguíneas neutrófilos (neutropenia);
• Diminuição na contagem de células sanguíneas leucócitos (leucopenia);
• Aumento do peso (ganho de peso anormal);
• Aumento da enzima do fígado aspartato aminotransferase (AST);
• Aumento da enzima do fígado alanina aminotransferase (ALT).

Reações comuns, podem afetar 1 ou mais em cada 100 pessoas a menos que 1 em cada 10 pessoas (≥1 / 100 a <1/10)

• Dificuldade de andar normalmente;
• Sensação de formigamento ou dormência em partes do corpo (parestesia);
• Alteração do paladar (disgeusia);
• Aumento da enzima sanguínea fosfatase alcalina.

Informação adicional em populações especiais

Pacientes pediátricos

O perfil de segurança na população pediátrica (menores de 18 anos) foi consistente com o observado na população adulta, nos tipos de eventos adversos reportados. A maioria das reações adversas foi de severidade Grau 1 ou 2 e se resolveu sem modificação de dose ou descontinuação do Vitrakvi™ (larotrectinibe). As reações adversas vômito, leucopenia (diminuição da quantidade das células sanguíneas chamadas leucócitos), neutropenia (diminuição da quantidade das células sanguíneas chamadas neutrófilos) e elevações das enzimas do fígado transaminases foram mais frequentes em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

O perfil de segurança em pacientes idosos (com 65 anos ou mais) é consistente com o observado em pacientes mais jovens (com menos de 65 anos). As reações adversas tontura, dificuldade de andar normalmente e anemia foram mais frequentes em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsula dura 25 mg e 100 mg

Em cartucho com frascos com 60 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Solução oral 20 mg/mL

Em cartucho com frascos de 100 mL.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada cápsula de Vitrakvi™ contém:

25 mg ou 100 mg de larotrectinibe (equivalente a 30,7 mg ou 123 mg de sulfato de larotrectinibe, respectivamente).

Excipientes: não há excipientes.

Cada mL da solução oral de Vitrakvi™ contém:

20 mg/mL de larotrectinibe (equivalente a 24,6 mg/mL de sulfato de larotrectinibe).

Excipientes: água purificada, hidroxipropil betaciclodextrina, Ora-Sweet^® (água purificada, sacarose, glicerina, sorbitol, flavorizante, ácido cítrico, fosfato de sódio, metilparabeno e sorbato de potássio), citrato de sódio di-hidratado, flavorizantes 231a12 e 231a39 (glicerina, flavorizantes naturais), flavorizante 936.0504U (propilenoglicol, flavorizante natural) e flavorizante Fonatech^® (propilenoglicol, glicerina e flavorizante natural).

Não há nenhum antídoto conhecido para Vitrakvi™ (larotrectinibe). O tratamento da superdose com Vitrakvi™ (larotrectinibe) deve ser constituído de medidas gerais de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você esteja utilizando, principalmente os listados abaixo, incluindo medicamentos com ou sem prescrição, vitaminas e suplementos fitoterápicos. Alguns medicamentos podem afetar a ação do Vitrakvi™ (larotrectinibe) ou Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode afetar a ação de outros medicamentos e causar efeitos adversos sérios.

Medicamentos que podem aumentar as concentrações de larotrectinibe no sangue e aumentar o risco de efeitos adversos:

• Medicamentos para tratamento de infecções fúngicas e bacterianas: itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina e troleandomicina;
• Medicamentos para tratamento da Aids: atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir;
• Medicamento para tratamento da depressão: nefazodona.

A ingestão concomitante de toranja ou suco de toranja (“grapefruit”) também pode aumentar as concentrações de larotrectinibe no sangue.

Medicamentos que podem reduzir as concentrações de larotrectinibe no sangue e fazer com que Vitrakvi™ (larotrectinibe) seja menos efetivo:

• Medicamentos para tratamento de convulsões: fenitoína, carbamazepina e fenobarbital;
• Medicamento fitoterápico utilizado para tratamento da depressão: erva de São João;
• Medicamentos para tratamento de infecções bacterianas: rifabutina e rifampicina.

Medicamentos cujas concentrações no sangue podem ser diminuídas pelo larotrectinibe e se tornarem menos efetivos:

• Medicamento para dor (narcótico): alfentanil;
• Medicamentos para prevenção de rejeição de órgãos após transplante: ciclosporina, sirolimo e tacrolimo;
• Medicamento para tratamento de ritmo cardíaco anormal: quinidina;
• Medicamentos para enxaqueca ou crise de dor de cabeça forte e recorrente: di-hidroergotamina e ergotamina;
• Medicamento para tratamento de dor crônica: fentanila;
• Medicamento antipsicóticos utilizado para controle de tiques motores e verbais: pimozida.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Visão geral dos estudos

A eficácia e a segurança de Larotrectinibe foram demonstradas em três estudos clínicos abertos, multicêntricos, braço único, em pacientes adultos e pediátricos com câncer (Tabela 1).

Nos estudos 1 e 3 (“SCOUT”) foi permitida a inclusão de pacientes com e sem fusão do gene NTRK documentada. Os pacientes recrutados no estudo 2 (“NAVIGATE”) deveriam apresentar câncer com a fusão TRK. Na análise primária de eficácia foram incluídos os pacientes com câncer com evidência de fusão TRK sequencialmente recrutados nos três estudos que apresentavam doença mensurável e que receberam pelo menos uma dose de larotrectinibe (conjunto de análise primária (PAS)). Estes pacientes teriam que ter recebido a terapia padrão anterior apropriada para o seu tipo de tumor e estágio da doença ou que, na opinião do Investigador, teriam que ser submetidos a uma cirurgia radical (como a amputação de membros, ressecção facial ou procedimento causando paralisia) ou que provavelmente não tolerariam ou obteriam benefícios clinicamente significativos das terapias padrão disponíveis no cenário de doença avançada.

A identificação das fusões de genes NTRK baseou-se em ensaios moleculares realizados rotineiramente no Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) ou outros laboratórios certificados semelhantes. Cinquenta e cinco pacientes com câncer com a fusão TRK foram incluídos para a análise de eficácia agrupada nos estudos 1, 2 e 3. Destes 55 pacientes no PAS, 50 pacientes tiveram fusões do gene NTRK detectadas por sequenciamento de nova geração (NGS) e 5 pacientes tiveram fusões do gene NTRK detectadas por hibridização fluorescente in situ (FISH).

O desfecho primário de eficácia para esses estudos foi a taxa de resposta global (TRG), conforme determinado por um comitê de análise independente (IRC). A TRG foi definida como a proporção de pacientes com resposta completa (RC) confirmada ou resposta parcial (RP) confirmada com base em RECIST versão 1.1 para tumores sólidos.

Tabela 1 – Estudos clínicos que contribuem para o Conjunto de Análise Primária (PAS)

Estudo	Desenho do estudo e população de pacientes	N° de pacientes no PAS N = 55	Dose e formulação	Tipos de tumor no PAS
Estudo 1 NCT02122913	Estudo de Fase 1, aberto, de escalonamento da dose e de expansão; a fase de expansão exigiu tumores com fusão de genes NTRK	8	Doses até 200 mg, uma ou duas vezes ao dia; cápsulas de 25 mg , 100 mg ou solução oral de 100 mg/m2	Glândula salivar (n=3); GISTa (n=2); Pulmão (n=1); Sarcoma de tecidos moles (n=1); Tireoide (n = 1)
	Pacientes adultos (≥ 18 anos) com tumores sólidos avançados com fusão de genes NTRK
Estudo 2 “NAVIGATE” NCT02576431	Estudo aberto, de Fase 2, multinacional, com “cesta” de tumores	35	Cápsulas de 25 mg, 100 mg ou solução oral de 100 mg/m2 , duas vezes ao dia	Glândula salivar (n=9); Sarcoma (n=6); Tireoide (n=4)b; Colorretal (n=4); Melanoma (n=4); NSCLC (n=3); Biliar (n=2); Outrosc (n=3)
	Pacientes adultos e pediátricos (≥ 12 anos) com tumores sólidos avançados com fusão de genes NTRK
Estudo 3 “SCOUT” NCT02637687	Estudo aberto, de Fase 1/2 multinacional, de escalonamento de dose e expansão; a coorte de expansão da Fase 2 exigia que os tumores sólidos avançados tivessem fusão de genes NTRK, incluindo fibrossarcoma infantil localmente avançado	12	Cápsulas de 25 mg, 100 mg ou solução oral de 100 mg/m2 , duas vezes ao diad	Fibrossarcoma infantil (n=7); Sarcoma de tecidos moles (n=5)
	Pacientes pediátricos ≥ 1 mês a 21 anos com câncer avançado ou com tumores primários do SNC

^aGIST = tumor estromal gastrintestinal.
^bMetástases cerebrais observadas em um paciente de tireoide.
^cOutros tipos de tumor incluíram apêndice, mamas e pâncreas.
^dOs pacientes com menos de 1 m² iniciaram o tratamento com 75 mg (3 x cápsulas de 25 mg).

As características basais para os 55 pacientes com tumores sólidos com fusão gênica NTRK no PAS foram as seguintes: idade mediana de 45 anos (faixa 0,3-76 anos); 22% < 18 anos de idade e 78% ≥ 18 anos; 67% brancos e 53% do sexo masculino; e Escala de Performance ECOG 0 a 1 (93%) ou 2 (7%).

Noventa e oito por cento dos pacientes receberam tratamento prévio para seu câncer, definido como cirurgia, radioterapia ou terapia sistêmica. Entre estes, 82% receberam terapia sistêmica prévia com uma mediana de 2 regimes de tratamento sistêmico recebidos. Trinta e cinco por cento de todos os pacientes receberam 3 ou mais terapias sistêmicas prévias e 45% de todos os pacientes receberam 1 - 2 terapias sistêmicas prévias. Vinte por cento de todos os pacientes não haviam recebido terapia sistêmica anterior.

Os tipos mais comuns de tumor representados foram tumor de glândula salivar (22%), sarcoma de tecidos moles (20%), fibrossarcoma infantil (13%) e câncer de tireoide (9%).

Resultados de Eficácia

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Os resultados agrupados de estudo para resposta global estão apresentados na Tabela 2.

As medidas adicionais incluem a duração da resposta e o tempo para resposta.

Tabela 2 – Resultados agrupados de eficácia (resposta global)

Parâmetros de eficácia	Avaliação do investigador N = 55 % (n)	Avaliação do IRC N = 55 % (n)
Taxa de resposta global (TRG) [IC 95%]	80% (44) [67, 90]	75% (41) [61, 85]
Resposta completa (RC)	16% (9)	22% (12)
Resposta completa cirúrgicaa	2% (1)	2% (1)
Resposta parcial (RP)	62% (34)	51% (28)
Duração de resposta Mediana, meses [faixa]	NE [1,6+ a 33,2+]	NE [0,9+ a 33,2+]
Tempo para resposta Mediana, meses [25/75 percentis]	1,84 [1,71, 1,87]	1,84 [1,77, 2,23]

NE: não estimável; + denota em andamento.
^aPaciente pediátrico (6 meses de idade no recrutamento) com fibrossarcoma infantil não ressecável localmente avançado com resposta cirúrgica completa. O paciente descontinuou o larotrectinibe devido a esta resposta completa e permanece sem doença com acompanhamento em curso por mais de 6 meses.

As respostas foram observadas nos pacientes independentemente de sua idade, tipo de tumor, gene NTRK envolvido ou parceiro da fusão do gene NTRK. Na subpopulação pediátrica (n = 12), a TRG foi de 100%.

O tempo mediano em tratamento foi de 13,8 meses (faixa: 0,7 a 35,2 meses). Cinquenta e oito por cento dos pacientes receberam Larotrectinibe por 12 meses ou mais e 29% receberam Larotrectinibe por 18 meses ou mais, com acompanhamento em curso no momento da análise.

Durante o período de análise, a duração mediana de resposta não tinha sido alcançada, 71% dos pacientes tiveram respostas que estavam em curso com 84% das respostas com duração de 6 meses ou mais e 69% das respostas com duração de 12 meses ou mais. A mediana da sobrevida livre de progressão não tinha sido alcançada no período da análise.

Noventa por cento [95% CI: 83, 98] dos pacientes tratados estavam vivos após 1 ano do início do tratamento.

Observou-se uma redução no tamanho do tumor em 87% (n = 48) dos pacientes com fusões de genes NTRK, independentemente da idade, tratamento prévio, tipo de tumor, gene NTRK envolvido ou parceiro de fusão de genes NTRK. As alterações no tamanho de lesão alvo são ilustradas em um gráfico de cascata na Figura 1. A variação mediana no tamanho do tumor foi uma diminuição de 62%.

Figura 1 – Variação percentual máxima na carga tumoral por paciente – PAS (avaliação do IRC)^a

^aPacientes com doença mensurável e pelo menos uma avaliação pós-basal (n = 50).

Características Farmacológicas 

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Mecanismo de ação

O larotrectinibe é um inibidor potente e altamente seletivo da porção quinase do receptor de tropomiosina (TRK), com atividade contra a família TRK de proteínas TRKA, TRKB e TRKC. Rearranjos cromossômicos envolvendo os genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3 que codificam essas proteínas TRK resultam no surgimento de proteínas oncogênicas de fusão TRK, levando a um câncer com fusão TRK. Essas proteínas de fusão TRK ativam as vias de sinalização subsequentes e atuam como causa oncogênica primária de câncer.

Em estudos com enzima purificada e ensaios celulares, o larotrectinibe demonstrou potente atividade inibidora contra TRKA, TRKB e TRKC em concentrações baixas em nanomolares (CI₅₀ 1 a 59 nM). Em modelos de xenoenxerto de camundongo abrigando tumores com proteínas de fusão TRK, o larotrectinibe induziu significativa inibição de crescimento do tumor, dependente da dose.

Farmacodinâmica

Nenhum biomarcador farmacodinâmico relevante foi validado para prever o efeito clínico ou toxicidade do larotrectinibe.

Eletrofisiologia cardíaca

Em 36 voluntários sadios recebendo doses únicas, variando de 100 mg a 900 mg, Larotrectinibe não prolongou o intervalo QT em qualquer nível clinicamente relevante e não houve relação entre a exposição (Cmáx) e variações no intervalo QT.

Farmacocinética

Em pacientes com câncer que recebem Larotrectinibe cápsulas, os níveis plasmáticos máximos (C_máx) de larotrectinibe foram obtidos aproximadamente 1 hora após a dosagem. A meia-vida é de aproximadamente 3 horas e o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 8 dias. Na dose aprovada de 100 mg, administrada duas vezes ao dia, as médias aritméticas do estado de equilíbrio (± desvio padrão) de C_máx e AUC diária em adultos foram de 914 ± 445 ng/mL e 5410 ± 3810 ng*h/mL, respectivamente (n = 37).

Absorção

A biodisponibilidade média absoluta de larotrectinibe foi de 34% (faixa: 32% a 37%) após uma dose oral única de 100 mg. Larotrectinibe está disponível nas formas de cápsulas e solução oral. Em voluntários sadios, a biodisponibilidade de larotrectinibe na forma de solução oral foi semelhante à da cápsula, com C_máx 36% mais alta com a solução. A C_máx e a AUC na formulação de cápsula foram proporcionais à dose até 400 mg (4 vezes a dose aprovada) e foram ligeiramente maiores que o proporcional em doses de 600 a 900 mg.

A C_máx de larotrectinibe foi reduzida em 35% e não houve efeito sobre a AUC em voluntários sadios que receberam Larotrectinibe após uma refeição rica em gordura e calorias, em comparação com a C_máx e a AUC após jejum durante a noite.

Distribuição

O volume médio de distribuição (V_ss) de larotrectinibe em voluntários sadios foi de 48 L após a administração intravenosa de um microrastreador IV em conjunto com uma dose oral de 100 mg, indicando distribuição moderada do plasma para os tecidos. A ligação de larotrectinibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de aproximadamente 70% e foi independente da concentração do medicamento. A relação da concentração sangue para plasma foi de aproximadamente 0,9.

Eliminação

A meia-vida de larotrectinibe no plasma em pacientes com câncer que receberam 100 mg, duas vezes ao dia, de Larotrectinibe foi de aproximadamente 3 horas. A depuração média de larotrectinibe foi de aproximadamente 34 L/h após a administração intravenosa de um microrastreador IV em conjunto com uma dose oral de 100 mg de Larotrectinibe.

Metabolismo

In vitro, o larotrectinibe foi metabolizado predominantemente por CYP3A4/5. Após a administração oral de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe radiomarcado em voluntários sadios, larotrectinibe inalterado (33%) e um O-glicuronídeo que é formado após a perda da parte hidroxipirrolidina-ureia (44%) foram os principais componentes radioativos circulantes do medicamento.

Após a administração oral de 100 mg de larotrectinibe radiomarcado em voluntários sadios, 58% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e 39% foi recuperada na urina; quando uma dose de microrastreador IV foi administrada em conjunto com uma dose oral de 100 mg de larotrectinibe, 29% da dose IV foi recuperada na urina, indicando que a excreção renal direta representou 29% da depuração total.

Informações adicionais para populações especiais

Paciente idosos

A AUC em pacientes com mais de 65 ou 80 anos de idade foi semelhante à dos pacientes mais jovens.

Pacientes pediátricos

A exposição (C_máx e AUC diária) em pacientes pediátricos com a dose recomendada de 100 mg/m² dose máxima de 100 mg duas vezes ao dia, foi semelhante à de adultos que receberam a dose de 100 mg, duas vezes ao dia.

Idade, gênero, raça e peso corporal

O gênero, a raça e o peso corporal em adultos não tiveram efeito clinicamente importante sobre a exposição sistêmica de larotrectinibe com base em análises farmacocinéticas populacionais.

Insuficiência renal

Um estudo farmacocinético foi conduzido com pacientes com doenças renais em estágio terminal que necessitam de diálise e com pacientes-controle saudáveis com função renal normal, compatível com a idade, índice de massa corporal e gênero. Foi administrada em todos os pacientes uma dose única de 100 mg de larotrectinibe. Foi observado um aumento do C_máx e AUC_0-inf de larotrectinibe em 1,25 e 1,46 vezes, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal quando comparados com pacientes com função renal normal.

Insuficiência hepática

Um estudo farmacocinético foi conduzido com pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), moderada (Child Pugh B) e grave (Child Pugh C) e com pacientes sadios com função hepática normal, compatível com a idade, índice de massa corporal e gênero.

Foi administrada em todos os pacientes uma dose única de 100 mg de larotrectinibe. Foi observado um aumento de AUC_0-inf em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave de 1,3, 2 e 3,2 vezes, respectivamente, quando comparados com pacientes com função hepática normal. Foi observado um leve aumento do Cmax de 1,1, 1,1 e 1,5 vezes, respectivamente.

Estudos de interação medicamentosa

Efeitos de outros medicamentos no larotrectinibe

Efeitos de inibidores fortes do CYP3A no larotrectinibe

Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é um substrato do CYP3A. Os dados clínicos de voluntários sadios indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe com 200 mg de itraconazol (um forte inibidor da CYP3A), uma vez ao dia, durante 7 dias aumentou a C_máx e a AUC de larotrectinibe em 2,8 vezes e 4,3 vezes, respectivamente. Os efeitos de inibidores fracos e moderados do CYP3A não foram determinados.

Efeitos de indutores fortes do CYP3A no larotrectinibe

Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é um substrato do CYP3A. Os dados clínicos de voluntários sadios indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe com 600 mg de rifampicina (um forte indutor da CYP3A), duas vezes ao dia, durante 11 dias reduziu a C_máx e a AUC de larotrectinibe em 81% e 71%, respectivamente. Os efeitos de indutores fracos e moderados do CYP3A não foram determinados.

Efeitos de inibidores fortes da glicoproteína P no larotrectinibe

Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). Os dados clínicos de voluntários sadios indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe com uma dose única de 600 mg de rifampicina (inibidor de P-gp) aumentou a C_máx e a AUC de larotrectinibe em 1,8 vez e 1,7 vez, respectivamente.

Efeitos de agentes que elevam o pH gástrico no larotrectinibe

O larotrectinibe tem solubilidade dependente do pH. Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é totalmente solúvel no volume do trato gastrintestinal, independentemente do pH, e é improvável que seja afetado por agentes que elevam o pH.

Efeitos de inibidores de transportadores

In vitro, o larotrectinibe é um substrato para glicoproteína P (MDR1) e BCRP, e a sua farmacocinética pode ser afetada por inibidores desses transportadores. O larotrectinibe não é um substrato para os transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 ou OATP1B3.

Efeitos do larotrectinibe em outros medicamentos

Substratos de CYP3A

In vitro, o larotrectinibe é um fraco inibidor e indutor de CYP3A4.

No entanto, os dados clínicos de voluntários sadios indicam que a coadministração de Larotrectinibe (100 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) aumentou a C_máx e a AUC de midazolam oral em 1,7 vez em comparação ao midazolam sozinho, sugerindo que o larotrectinibe é um inibidor fraco do CYP3A.

Substratos de outros CYP

Estudos in vitro indicam que são improváveis as ocorrências de interações clínicas medicamentosas como resultado de inibição ou indução do metabolismo de substratos mediada por larotrectinibe para CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.

Substratos de transportadores

Estudos in vitro em concentrações clinicamente relevantes indicam que larotrectinibe não inibe os transportadores BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 e MATE2-K, e é improvável que ele afete a depuração de substratos desses transportadores.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogênese e Mutagênese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com larotrectinibe.

O larotrectinibe não foi mutagênico em ensaios de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames) com ou sem ativação metabólica e ensaios de mutagênese de mamíferos in vitro com ou sem ativação metabólica. In vivo, o resultado de larotrectinibe no teste de micronúcleos em camundongo foi negativo.

Não foram realizados estudos de fertilidade com larotrectinibe. Em um estudo de toxicidade, de 3 meses, com doses repetidas em ratos, o larotrectinibe não teve efeitos sobre a espermatogênese a 75 mg/kg/dia.

Além disso, larotrectinibe não teve efeito histológico no aparelho reprodutor masculino de ratos e macacos com 75 e 100 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses resultaram em exposições sistêmicas de aproximadamente 7 e 14 vezes a exposição humana (AUC0-24), respectivamente, na dose recomendada.

Em um estudo de doses repetidas de 1 mês em ratos, observou-se diminuição de peso uterino e atrofia uterina com 200 mg/kg/dia. Também se observou menos corpos lúteos e aumento na incidência de anestro com 60 e 200 mg/kg/dia. Essas doses se correlacionaram com exposições sistêmicas de aproximadamente 8 e 37 vezes a exposição humana (AUC0-24), respectivamente, na dose recomendada.

Em estudos de 1 e 3 meses, com repetição de dose, em macacos, não houve achados nos órgãos reprodutores femininos. A dose alta no estudo de 3 meses em macaco resultou em exposições sistêmicas de aproximadamente 14 vezes a exposição humana (AUC0-24) na dose recomendada.

Em um estudo de toxicologia juvenil em que o larotrectinibe foi administrado em ratos do 7º ao 70º dia pós-natal, um estudo de acasalamento foi conduzido 28 dias após o último dia de administração. Não foram observados efeitos toxicológicos relevantes na reprodução.

Os parâmetros reprodutivos reduzidos com a dose média de 2/6 mg/kg, duas vezes ao dia, e com a dose alta de 7,5/22,5 mg/kg, duas vezes ao dia (reduções em fertilidade masculina e feminina, e nos índices de copulação masculina e concepção feminina) estavam dentro da faixa do controle histórico e não foram observados efeitos sobre outros parâmetros que incluíram histopatologia de órgãos reprodutores, intervalos de pré-coito, durações de ciclo estral e espermatogênese. Nos níveis de dose média e alta, as exposições sistêmicas foram aproximadamente 0,5 e 3,3 vezes a exposição humana pediátrica (AUC0-24) no fim do tratamento.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Exclusivo Cápsula 25 mg: O medicamento deve ser mantido em local fresco e seco, longe de fontes de calor e não deve ser colocado na geladeira (refrigerado).

Exclusivo Cápsula 100 mg: O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Exclusivo Solução oral: Conservar sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Não congelar. Após aberto, válido por 30 dias.

Características organolépticas

Cápsula de 25 mg

Cápsula opaca branca de gelatina dura, tamanho 2, com impressão em azul da cruz Bayer e “25 mg” no corpo da cápsula.

Cápsula de 100 mg

Cápsula opaca branca de gelatina dura, tamanho 0, com impressão em azul da cruz Bayer e “100 mg” no corpo da cápsula.

Solução oral

Solução de cor amarela a laranja.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S
Cápsula	1.7056.0117
Solução oral	1.7056.0116

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP Nº 16.532

Fabricado e embalado (embalagem primária) por:
Penn Pharmaceutical Services Limited
Tredegar – Reino Unido

Embalado (embalagem secundária) por:
Orion Corporation
Salo - Finlândia

Importado por:
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Rua Domingos Jorge, 1.100
CEP: 04779-900
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Venda sob prescrição médica.