Bula do Vigabatrina

Vigabatrina é indicado como coadjuvante no tratamento de pacientes com epilepsias parciais resistentes, com ou sem generalização secundária, as quais não estão satisfatoriamente controladas por outros fármacos antiepilépticos ou quando outras combinações de fármacos não foram toleradas.

É indicado também em monoterapia no tratamento de espasmos infantis (Síndrome de West).

Vigabatrina é contraindicado para pacientes com história de hipersensibilidade à Vigabatrina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Uso adulto

Vigabatrina é administrado por via oral, uma ou duas vezes ao dia.

A dose inicial recomendada é de 1 g (2 comprimidos), que deve ser adicionada à droga antiepiléptica em uso pelo paciente. Se necessário, a posologia pode ser aumentada gradualmente em frações de 0,5 g semanalmente ou a intervalos maiores, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade. A máxima eficácia é geralmente obtida nas doses entre 2 e 3 g/dia.

Doses acima de 3 g/dia devem ser administradas somente em circunstâncias excepcionais com monitorização rigorosa dos eventos adversos.

Tomar os comprimidos com líquido, por via oral. Os comprimidos podem ser ingeridos antes ou após as refeições.

Uso pediátrico

A dose inicial recomendada é de 40 mg/kg/dia.

Doses de manutenção recomendadas:

Doses acima de 3 g/dia devem ser administradas somente em circunstâncias excepcionais com monitorização rigorosa dos eventos adversos.

Monoterapia de espasmos infantis (Síndrome de West)

A dose inicial recomendada é de 50 mg/kg/dia. Se necessário, esta dose pode ser fracionada por um período de uma semana alcançando no máximo 150 mg/kg/dia. A resposta ao tratamento usualmente ocorre em duas semanas. Doses maiores foram utilizadas em um número pequeno de pacientes.

Tomar os comprimidos com líquido, por via oral. Os comprimidos podem ser ingeridos antes ou após as refeições.

Como outros medicamentos antiepilépticos, a suspensão abrupta de Vigabatrina pode ocasionar convulsões em efeito rebote. Portanto, é recomendável que se descontinue o tratamento com redução gradual da posologia do medicamento por um período de 2 a 4 semanas.

Não há estudos dos efeitos de Vigabatrina administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais

Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal

Como Vigabatrina é eliminado por via renal, deve-se ter cuidado quando se administrar o fármaco a pacientes idosos com clearance de creatinina inferior a 60 mL/min. Devido à diminuição do clearance em pacientes idosos com função renal normal ou prejudicada, são necessárias precauções semelhantes. Ajuste posológico ou de frequência na administração deve ser considerado nestes pacientes. Tais pacientes podem responder a uma menor dose de manutenção. É recomendável que tais pacientes iniciem o tratamento com posologias menores. Tais pacientes devem ser monitorizados em relação a efeitos indesejáveis como sedação e confusão.

Medicamento-medicamento

Como Vigabatrina não é metabolizado no fígado, não se liga a proteínas, tampouco é indutor do sistema enzimático do citocromo P450, interações com outras drogas são pouco prováveis.

Durante a administração concomitante com Vigabatrina foi relatada diminuição dos níveis plasmáticos de fenitoína em alguns dos estudos clínicos realizados, porém não em outros. Nos estudos em que se observou redução nos níveis de fenitoína, as reduções médias foram de 16 a 33%. A natureza exata desta interação ainda não foi elucidada; no entanto, aparentemente, esta interação não é clinicamente relevante.

As concentrações plasmáticas de carbamazepina, fenobarbital, primidona e valproato de sódio também foram monitoradas durante estudos clínicos controlados e não foram detectadas interações clínicas significativas.

O uso concomitante de Vigabatrina e clonazepam podem exacerbar o efeito sedativo ou levar ao coma. A necessidade do uso concomitante deve ser cuidadosamente avaliada.

Medicamento-exames laboratoriais e não laboratoriais

A Vigabatrina pode levar a uma diminuição da mensuração da atividade plasmática da alanina aminotransferase (ALT) e, em menor escala, da aspartato aminotransferase (AST). A magnitude da supressão para a ALT tem sido relatada variando entre 30-100%. Sendo assim, estes testes hepáticos podem ser não confiáveis quantitativamente aos pacientes que fazem uso de Vigabatrina.

A Vigabatrina pode aumentar a quantidade de aminoácidos na urina, possivelmente levando a um teste falso-positivo para determinadas doenças metabólicas genéticas raras (ex. alfa aminoadípico acidúria). Especula-se que este efeito ocorra devido à inibição de outras transaminases pela Vigabatrina; entretanto, este efeito não tem importância clínica relevante, a não ser pelo fato de potencialmente levar a resultados falso-positivos em testes laboratoriais.

Resultados de Eficácia

Espasmos Infantis

Wohlrab G. et al, 1998, estudaram 28 pacientes tratados com doses de Vigabatrina variando entre 65 a 150 mg/dia. Após duas semanas, 14 pacientes responderam ao tratamento (ausência de espasmos ou de hipsarritmia no EEG). Após acompanhamento de 6 meses até 5 anos, 12 pacientes não tiveram recaída do quadro de espasmos.

Siemes H. et al, 1998, conduziram um estudo no qual a Vigabatrina foi adicionada ao tratamento de 23 pacientes com espasmos infantis. Após 3 meses de tratamento, 11 pacientes não apresentavam espasmos. Três pacientes continuaram usando Vigabatrina por até 2 anos e seis meses.

Covanis A. et al, 1998, realizaram um estudo no qual a Vigabatrina foi utilizada em monoterapia em 29 crianças com espasmos infantis. Quarenta e cinco por cento (45%) dos pacientes atingiram o controle sem recaída subsequente.

Tratamento adjuvante de crises parciais complexas refratárias em adultos

Sivenius J. et al, 1991, conduziram um estudo no qual 75 pacientes com crises parciais complexas foram tratados com Vigabatrina (adicionada ao tratamento). A frequência das crises diminuiu de 12,5 para 3,3 em 54 pacientes. Ao final de 5 anos, 19 pacientes tiveram uma redução de 50% na frequência das crises.

No estudo conduzido por Tartara A et al, 1989, a Vigabatrina foi adicionada ao tratamento de 25 pacientes epilépticos. Houve redução de 50% na frequência das crises e o benefício do tratamento foi observado por um período mediano de 22 meses.

O uso da Vigabatrina foi estudado em 39 pacientes com epilepsia parcial complexa (n = 30) ou generalizada (n = 9). Houve redução de 50% nas crises em 43% dos pacientes com crises parciais e 33% dos pacientes com crises generalizadas. O benefício do tratamento manteve-se durante os 7 meses de tratamento. (Matilainen R et al, 1988).

Munford JP & Dam M, 1989 realizaram a metanálise de 9 estudos controlados com placebo em pacientes com epilepsia resistente ao tratamento. 337 pacientes foram avaliados para eficácia e nestes, houve redução média de 25% na frequência das crises.

Ring HÁ et al, 1990, realizou um estudo no qual 33 pacientes adultos com epilepsia refratária ao tratamento tiveram a Vigabatrina adicionada ao tratamento. Houve redução de 48.2% na frequência das crises na primeira fase e na fase controlada com placebo, a redução da frequência das crises com Vigabatrina foi de 54,7%, enquanto o grupo placebo apresentou aumento na frequência de 18,6%.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A Vigabatrina é um anticonvulsivante eficaz em uma variedade de modelos experimentais de epilepsia e tem seu mecanismo de ação claramente definido. O mecanismo de ação é atribuído à inibição dose-dependente da enzima GABAtransaminase (GABA-T) e consequente aumento dos níveis do inibidor da neurotransmissão GABA (ácido gamaaminobutírico).

Farmacocinética

Absorção

A Vigabatrina é um composto hidrossolúvel e é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Em voluntários sadios, picos de concentração ocorreram nas primeiras duas horas após a administração. A alimentação diminui a razão da absorção de Vigabatrina, porém não interfere em sua biodisponibilidade.

Distribuição

O fármaco difunde-se amplamente no organismo, com um volume aparente de distribuição discretamente superior à água corpórea total. As concentrações plasmáticas e liquórica são linearmente relacionadas à dose administrada dentro dos limites posológicos recomendados.

Não há correlação direta entre concentração plasmática e eficácia da Vigabatrina. A duração de seus efeitos está relacionada à velocidade de ressíntese da enzima ao invés da concentração plasmática da droga.

Metabolismo

A Vigabatrina não induz as enzimas hepáticas do citocromo P450, nem é extensivamente metabolizada e não se liga as proteínas plasmáticas.

Eliminação

A Vigabatrina é eliminada do plasma com uma meia-vida terminal de 5 a 8 horas, sendo aproximadamente 70% de uma dose oral única recuperados na urina, como droga não-metabolizada, nas primeiras 24 horas após a administração.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos de segurança animal realizados em ratos, camundongos, cães e macacos indicaram que a Vigabatrina não produz reações adversas significantes a nível hepático, renal, pulmonar, cardíaco ou gastrintestinal.

Foi observada microscopicamente degeneração retinal (retinotoxicidade relacionada à Vigabatrina) em ratos albinos tratados com altas doses de Vigabatrina por dieta ou gavagem (100 mg e 300 mg/kg/dia); não foi observado nos animais tratados com o R-enantiômero inativo, porém foi observado em animais tratados com 150 mg/kg/dia de S-enantiômero ativo. Não foi observada degeneração em ratos, cães e macacos pigmentados.

As alterações retinais em ratos albinos foram caracterizadas como desorganização focal ou multi-focal da camada nuclear externa com deslocamento do núcleo para área de bastonetes e cones. Estas lesões foram observadas em 80 a 100 % dos animais tratados com dose de 300 mg/Kg/dia oralmente. A aparência histológica destas lesões foi semelhante à encontrada em ratos albinos após excessiva exposição à luz.

Observou-se microvacuolização da substância branca no cérebro de ratos e cães em doses de 30 - 50 mg/kg/dia e em camundongos nas doses iguais ou superiores a 100 mg/kg/dia.

Tal efeito é ocasionado por uma separação da camada lamelar externa das fibras mielinizadas, uma alteração característica de edema intramielínico. Tanto em ratos como em cães (camundongos não foram testados), o edema intramielínico foi reversível com a interrupção do tratamento com Vigabatrina.

Entretanto, foram observadas, em roedores, alterações residuais constituídas de edema axonal e corpúsculos mineralizados.

Em macacos, não foram notadas lesões após 6 anos de tratamento com doses de 50 e 100 mg/kg/dia. Em macacos recebendo 300 mg/kg/dia durante 16 meses foi notada microvacuolização mínima com diferenças duvidosas entre animais tratados e do grupo controle.

Em cães, os resultados de um estudo eletrofisiológico indicaram que o edema intramielínico está associado a um aumento da latência do potencial evocado SEP e do VEP, os quais são reversíveis quando se suspende o tratamento. Edema intramielínico também foi correlacionado com o aumento dos sinais das imagens de ressonância magnética em cães.

Carcinogenicidade

Os resultados de dois estudos de carcinogenicidade indicaram que a Vigabatrina não é um agente carcinogênico potencial, nem afeta negativamente a expectativa de vida nas duas espécies estudadas (rato e camundongo).

Mutagenicidade

Ensaios em células microbianas e mamíferas não revelaram evidência de mutagenicidade da Vigabatrina nos testes de Ames Salmonella/microsome plate test; ensaios para mutação genética de células mamíferas CHO/HGPRT; mutação pontual e ensaio de conversão genética em leveduras e ensaios de micronúcleos de medula óssea de camundongos.

Vigabatrina pode ser ingerido antes ou depois das refeições.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sabril^®.