Victoza 6mg/mL, caixa com 2 carpules com 3mL de solução de uso subcutâneo + 2 sistemas de aplicação

Não use Victoza^® se você for alérgico (hipersensível) à liraglutida ou a qualquer outro componente de Victoza^®.

Leia estas instruções cuidadosamente antes de usar seu sistema de aplicação Victoza^®.

Seu sistema de aplicação Victoza^® vem com 18 mg de liraglutida. Você pode selecionar doses de 0,6 mg, 1,2 mg e 1,8 mg.

Victoza^® pode ser administrado com agulhas de até 8 mm de comprimento. Seu sistema de aplicação foi desenvolvido para ser utilizado com agulhas descartáveis NovoFine^®.

Sistema de Aplicação Victoza^®

Agulha (exemplo)

Preparação do sistema de aplicação

1. Verifique o nome e a cor do rótulo do seu sistema de aplicação para garantir que contenha liraglutida. O uso do medicamento errado pode provocar problemas graves. Tire a tampa do sistema de aplicação.
   
2. Remova o selo de proteção de uma agulha descartável nova. Rosqueie a agulha no sistema de aplicação de forma reta e firmemente.
   
3. Tire e guarde a tampa externa da agulha.
   
4. Tire e descarte a tampa interna da agulha.
   

• Sempre use uma agulha nova para cada aplicação. Isso reduz o risco de contaminação, infecção, vazamento de liraglutida, entupimento da agulha e dose incorreta.
• Tome cuidado para não entortar ou danificar a agulha.
• Nunca tente recolocar a tampa interna da agulha após removê-la. Você pode se ferir com a agulha.

Cuidados com o sistema de aplicação

• Não tente consertar ou desmontar o sistema de aplicação.
• Mantenha o sistema de aplicação longe de pó, sujeira e todos os tipos de líquidos.
• Limpe o sistema de aplicação com um pano umedecido com sabão neutro.
• Não tente lavar, molhar ou lubrificar o sistema de aplicação – isso pode danificá-lo.

Informações importantes

• Não compartilhe seu sistema de aplicação ou agulhas com outras pessoas.
• Mantenha o sistema de aplicação fora do alcance de outras pessoas, especialmente das crianças.

Para cada sistema de aplicação, verifique o fluxo

Antes de aplicar a injeção com um sistema de aplicação novo, sempre verifique o fluxo. Caso seu sistema de aplicação já esteja em uso, vá para o passo H “Seleção da dose”.

1. Gire o seletor de dose até que o símbolo de verificação de fluxo fique alinhado com o indicador.
   
2. Segure o sistema de aplicação com a agulha apontada para cima. Bata de leve no carpule com seu dedo algumas vezes. Se houver bolhas de ar, isto fará com que estas se acumulem na parte de cima do carpule.
   
3. Mantenha a agulha apontada para cima e aperte o botão de aplicação até que 0 mg fique alinhado com o indicador.
   
4. Uma gota de liraglutida deve aparecer na ponta da agulha. Se nenhuma gota aparecer, repita os passos E a G por até quatro vezes.
5. Caso ainda não apareça nenhuma gota de liraglutida, troque a agulha e repita os passos E a G mais uma vez.
6. Não utilize o sistema de aplicação se a gota de liraglutida não aparecer. Isso indica que o sistema de aplicação está danificado e você deve usar um novo.

• Se você deixou seu sistema de aplicação cair em uma superfície dura ou suspeita que haja algo errado com ele, sempre coloque uma agulha descartável nova e verifique o fluxo antes de aplicar a injeção.

Seleção da dose

1. Sempre verifique se o indicador está alinhado com 0 mg.
2. Gire o seletor de dose até que a dose desejada fique alinhada com o indicador (0,6 mg, 1,2 mg ou 1,8 mg).
   
3. Se você selecionou uma dose errada por engano, simplesmente mude-a, girando o seletor de dose para trás ou para frente, até que a dose certa fique alinhada com o indicador.
4. Tome cuidado para não apertar o botão de aplicação ao girar o seletor de dose para trás, pois a liraglutida pode sair do sistema de aplicação.
5. Se o seletor de dose parar antes da dose necessária se alinhar com o indicador, não há liraglutida suficiente para uma dose inteira.

Então, você pode:

Dividir sua dose em 2 aplicações

1. Gire o seletor de dose até 0,6 mg ou 1,2 mg ficar alinhado com o indicador e aplique a injeção. Então prepare um novo sistema de aplicação para a injeção, começando pelo passo A, e injete o número de mg que falta para completar sua dose.
2. Você somente deverá dividir sua dose entre seu sistema de aplicação atual e o novo caso tenha sido treinado ou aconselhado pelo seu profissional de saúde. Utilize uma calculadora para planejar as doses. Se você dividir sua dose de forma incorreta, você poderá injetar uma dose menor ou maior de liraglutida.

Injetar a dose completa com um novo sistema de aplicação

1. Se o seletor de dose parar antes que a dose de 0,6 mg esteja alinhada ao indicador, prepare um novo sistema de aplicação, começando pelo passo A, e aplique a dose completa com o novo sistema de aplicação.

• Não tente selecionar doses diferentes de 0,6 mg, 1,2 mg ou 1,8 mg. Os números no mostrador devem ficar exatamente alinhados com o indicador para assegurar que você receba a dose correta. O seletor de dose faz um clique quando gira. Você não deve usar estes cliques para selecionar sua dose. Não use a escala do carpule para medir a quantidade de liraglutida a ser aplicada – esta não é precisa o suficiente.

Injeção da dose

Insira a agulha na sua pele usando a técnica de injeção mostrada por seu médico ou enfermeiro. Depois siga as instruções a seguir:

1. Pressione o botão de aplicação até que 0 mg fique alinhado com o indicador. Tenha cuidado para não encostar seus outros dedos no mostrador ou pressionar o seletor de dose lateralmente quando você estiver injetando, pois isso pode interromper a injeção.
2. Mantenha o botão de aplicação pressionado para que a agulha fique sob a pele durante pelo menos seis segundos. Isto assegura que você receba sua dose completa.
   
3. Retire a agulha.
4. Depois disso, pode aparecer uma gota de liraglutida na ponta da agulha. Isto é normal e não afeta a dose que você acabou de aplicar.
   
5. Apoie a tampa externa da agulha sobre uma superfície reta e conduza o sistema de aplicação até a tampa, sem tocar na agulha ou na tampa externa da agulha.
   
6. Quando a agulha estiver coberta, empurre a tampa externa da agulha, com cuidado, completamente para dentro. Então desrosque a agulha. Descarte a agulha com cuidado e recoloque a tampa do sistema de aplicação.
7. Quando o sistema de aplicação estiver vazio, descarte-o com cuidado, sem uma agulha rosqueada. Descarte o sistema de aplicação e a agulha de acordo com o item “Descarte” do item “Como devo armazenar o Victoza?”.
   

• Sempre remova a agulha após cada aplicação, e guarde seu sistema de aplicação sem uma agulha rosqueada.
• Isto reduz o risco de contaminação, infecção, vazamento de liraglutida, entupimento da agulha e dose incorreta.
• Cuidadores dos pacientes devem ter muita cautela ao manusear agulhas usadas para prevenir ferimentos e infecção cruzada.

Sempre use Victoza^® exatamente como seu médico orientou. Fale com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico em caso de dúvidas.

Adultos

• A dose inicial é de 0,6 mg uma vez ao dia por pelo menos uma semana.
• Seu médico lhe dirá quando aumentar a dose para 1,2 mg uma vez ao dia.
• Seu médico pode lhe pedir que aumente a dose para 1,8 mg uma vez ao dia, se sua glicemia não estiver adequadamente controlada com uma dose de 1,2 mg.

População pediátrica

• A dose inicial é de 0,6 mg uma vez ao dia por pelo menos uma semana.
• Seu médico pode lhe pedir que aumente a dose para 1,2 mg uma vez ao dia se, após pelo menos uma semana de tratamento com a dose de 0,6 mg por dia, houver a necessidade de um controle glicêmico adicional.
• Seu médico pode lhe pedir que aumente a dose para 1,8 mg uma vez ao dia se, após pelo menos uma semana de tratamento com a dose de 1,2 mg por dia, ainda for necessário um controle glicêmico adicional.

Não mude sua dose a não ser que seu médico lhe diga para fazer isso.

Victoza^® é uma injeção para ser aplicada sob a pele (via subcutânea). Não injete em uma veia ou músculo. Os melhores locais para você se aplicar são a frente das coxas, a frente da cintura (abdome), ou a parte superior do braço.

Você pode aplicar Victoza^® a qualquer momento do dia, independentemente das refeições. Quando você determinar o melhor horário do dia, é preferível que você aplique Victoza^® por volta do mesmo horário todos os dias.

Antes de utilizar o sistema de aplicação pela primeira vez, seu médico ou enfermeiro lhe mostrará como usá-lo.

Grupos específicos de pacientes

Idosos (> 65 anos)

• Não é necessário ajuste da dose com base na idade.

Pacientes com insuficiência renal

• Para pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave, não é necessário ajuste de dose. Não há experiência terapêutica em pacientes com doença renal terminal e, portanto, Victoza^® não é recomendado para uso nesses pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática

• Não é recomendado o ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Victoza^® não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Crianças e adolescentes

• Não é necessário ajuste de dose para adolescentes e crianças acima de 10 anos de idade e pesando acima de 40 kg. Não há dados disponíveis para crianças abaixo de 10 anos de idade, ou crianças acima de 10 anos, mas que pesem menos de 40 kg. Em crianças e adolescentes, Victoza^® pode ser adicionado ao tratamento existente com metformina, ou metformina em combinação com insulina basal. Quando Victoza^® é adicionado ao tratamento com insulina basal, deve ser considerada a redução da dose de insulina para minimizar o risco de hipoglicemia. A automonitoração da glicemia não é necessária para ajustar a dose de Victoza^®. Porém, ao iniciar o tratamento com Victoza^® em combinação com insulina basal, a automonitoração da glicemia pode se tornar necessária para ajustar a dose da insulina.

Se você parar de usar Victoza^®

Não pare de usar Victoza^® sem conversar com seu médico. Se parar de usá-lo, seu nível de açúcar no sangue pode aumentar.

Se você tiver dúvidas sobre como usar este medicamento, pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer uma dose, use Victoza^® assim que se lembrar.

Porém, se houver passado mais de 12 horas desde quando você deveria ter usado Victoza^®, pule a dose esquecida. Então, aplique a próxima dose no dia seguinte normalmente.

Não aplique uma dose extra ou aumente a dose no dia seguinte para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Leia esta bula cuidadosamente antes de iniciar o uso deste medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula. Você pode precisar lê-la novamente.
• Em caso de dúvidas, pergunte para seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.
• Este medicamento foi prescrito somente para você. Não compartilhe com terceiros, isso pode prejudicá-los, mesmo que os sintomas sejam os mesmos que os seus.
• Se você tiver qualquer efeito colateral, converse com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. Isso inclui qualquer possível efeito colateral não mencionado nesta bula.

Converse com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico:

• Antes de usar Victoza^®;
• Se você já teve ou tem doença no pâncreas.

Victoza^® não deve ser usado se você tem diabetes tipo 1 (seu organismo não produz nenhuma insulina) ou cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes, que consiste em alto nível de açúcar no sangue e aumento de esforço para respirar). Victoza^® não é uma insulina, portanto, não deve ser usado como um substituto para insulina.

O uso de Victoza^® não é recomendado se você estiver em diálise.

O uso de Victoza^® não é recomendado se você tem insuficiência hepática grave.

O uso de Victoza^® não é recomendado se você tem insuficiência cardíaca grave.

Victoza^® não é recomendado se você tem problema estomacal ou intestinal grave que resulte no atraso do esvaziamento estomacal (chamado de gastroparesia), ou se tem doença inflamatória intestinal.

Se você tiver sintomas de pancreatite aguda, como dor abdominal intensa e persistente, você deve consultar seu médico imediatamente.

Se você tiver doença da tireoide incluindo nódulos na tireoide e aumento da glândula tireoide, consulte seu médico.

Quando iniciar o tratamento com Victoza^®, em alguns casos, você pode apresentar perda de fluidos/desidratação, por exemplo, em caso de vômito, náusea e diarreia. É importante evitar a desidratação bebendo bastante líquido. Converse com seu médico se você tiver dúvidas.

Crianças e adolescentes

Victoza^® pode ser usado em adolescentes e crianças acima de 10 anos de idade e pesando acima de 40 kg. Não há informações disponíveis em crianças e adolescentes abaixo de 10 anos de idade, ou crianças acima de 10 anos mas que pesem menos de 40 kg.

Dirigindo e operando máquinas

Baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia) pode reduzir sua capacidade de concentração.

Evite dirigir ou operar máquinas se você apresentar sinais de hipoglicemia. Veja o item “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Victoza?” para entender os sinais de alerta de baixo nível de açúcar no sangue. Consulte seu médico para maiores informações.

Gravidez e Amamentação

Converse com seu médico se estiver grávida, se acha que pode estar grávida, ou se está planejando engravidar. Victoza^® não deve ser usado durante a gravidez pois não se sabe se Victoza^® pode causar danos ao feto.

Não se sabe se Victoza^® passa para o leite materno. Portanto, não use Victoza^® se estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Informações importantes sobre alguns dos componentes de Victoza^®

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose. Isto significa que ele é essencialmente “livre de sódio”.

Como todos os medicamentos, Victoza^® pode provocar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Efeitos colaterais sérios

• Reação comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas):
  • Hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue). Os sinais de alerta para hipoglicemia podem aparecer repentinamente e podem incluir: suor frio, pele fria e pálida, dor de cabeça, batimento cardíaco rápido, enjoo, muita fome, alterações na visão, sonolência, fraqueza, nervosismo, ansiedade, confusão, dificuldade de concentração, tremor. Seu médico lhe avisará como tratar o nível baixo de açúcar no sangue e o que fazer se você observar estes sinais de alerta. É mais provável isto acontecer se você também estiver usando uma sulfonilureia ou uma insulina. Seu médico poderá reduzir a dose destes medicamentos antes de você iniciar o uso de Victoza^®.
• Reações raras (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):
  • Um tipo de reação alérgica grave (reação anafilática) com sintomas adicionais como dificuldade de respiração, inchaço da garganta e da face, batimento cardíaco rápido, dentre outros. Se você apresentar estes sintomas, você deve procurar socorro médico imediatamente e informar seu médico o mais rápido possível.
  • Obstrução do intestino: uma grave forma de constipação com sintomas adicionais como dor de estômago, inchaço abdominal, vômito, dentre outros.
• Reação muito rara (pode afetar até 1 em 10.000 pessoas):
  • Casos de inflamação do pâncreas (pancreatite). A pancreatite pode ser uma condição séria e de potencial risco à vida. Pare de usar Victoza^® e procure um médico imediatamente se você notar qualquer um dos seguintes efeitos colaterais graves: dor forte e persistente na região abdominal (área do estômago) que pode ser estendida para as costas, assim como náusea e vômitos. Isso pode ser um sinal de pâncreas inflamado (pancreatite).

Outros efeitos colaterais

• Reações muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
  • Náusea (enjoo). Este sintoma normalmente desaparece com o tempo.
  • Diarreia. Este sintoma normalmente desaparece com o tempo.
• Reações comuns (pode afetar até 1 em 10 pessoas):
  • Redução do apetite.
  • Dor de cabeça.
  • Vômito: ao iniciar o tratamento com Victoza^®, você pode apresentar, em alguns casos, perda de fluidos/desidratação, por exemplo, em caso de vômito, náusea e diarreia. É importante evitar a desidratação bebendo bastante líquidos.
  • Indigestão.
  • Desconforto abdominal.
  • Gastrite (inflamação no estômago). Os sinais incluem dor no estômago, náusea e vômito.
  • Doença do refluxo gastroesofágico (DRGE). A azia é considerada um sinal.
  • Abdômen dolorido e inchado.
  • Constipação (prisão de ventre).
  • Flatulência (gases).
  • Reações no local da injeção (tais como hematoma, dor, irritação, coceira e erupção).
  • Frequência cardíaca aumentada.
  • Sensação de cansaço.
  • Aumento das enzimas pancreáticas (tais como lipase e amilase).
  • Bronquite.
  • Resfriado comum.
  • Tontura.
  • Dor de dente.
• Reações incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
  • Reações alérgicas como prurido (coceira) e urticária (um tipo de erupção de pele).
  • Mal-estar.
  • Desidratação, algumas vezes com diminuição da função renal.
  • Cálculos biliares.
  • Vesícula biliar inflamada.
  • Alteração no gosto de alimentos ou bebidas.
  • Atraso no esvaziamento do estômago.

Se você tiver qualquer efeito colateral, converse com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. Isso inclui qualquer efeito colateral não listado nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução injetável 6,0 mg/mL

• Em sistema de aplicação (multidose e descartável) preenchido com 3 mL cada.

O sistema de aplicação Victoza^® pode dispensar:

• 30 doses de 0,6 mg;
• 15 doses de 1,2 mg;
• 10 doses de 1,8 mg.

Embalagem com 2 sistemas de aplicação.

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos.

Cada mL da solução injetável contém:

6,0 mg de liraglutida.

Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, hidróxido de sódio (ajuste de pH), ácido clorídrico (ajuste de pH) e água para injetáveis.

Um sistema de aplicação preenchido contém 18 mg de liraglutida em 3 mL.

Se você usar mais Victoza^® do que o indicado, converse com seu médico imediatamente. Você pode precisar de tratamento médico. Você pode apresentar enjoo (náusea), vômito, diarreia ou baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia). Veja o item “Reação comum” do item “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Victoza?” para entender os sinais de alerta de baixo nível de açúcar no sangue.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se você estiver utilizando, utilizou recentemente ou possa vir a utilizar qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Em particular, informe seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se você estiver usando medicamentos que contêm as seguintes substâncias:

• Sulfonilureia (como glimepirida ou glibenclamida) ou insulina. Você pode ter hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue) se usar Victoza^® junto com uma sulfonilureia ou insulina já que as sulfonilureias e insulinas aumentam o risco de hipoglicemia. Quando você começar a usar estes medicamentos em conjunto, seu médico pode pedir que você reduza a dose da sulfonilureia ou insulina. Se estiver usando uma sulfonilureia (como glimepirida ou glibenclamida) ou insulina, seu médico pode pedir que você meça seu nível de açúcar no sangue. Isso irá ajudar seu médico a decidir se a dose da sulfonilureia ou insulina necessita ser alterada.
• Se você estiver utilizando insulina, seu médico lhe dirá como reduzir sua dose de insulina e recomendará que você monitore seu nível de açúcar no sangue com maior frequência, para evitar hiperglicemia (alto nível de açúcar no sangue) e cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes que ocorre quando o corpo é incapaz de quebrar a glicose, porque não há insulina suficiente).
• Varfarina ou outros anticoagulantes orais: um monitoramento mais frequente do seu sangue, para determinar a capacidade de coagulação, pode ser necessário.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e segurança de Liraglutida para controle crônico de peso juntamente com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física foram estudadas em quatro estudos clínicos fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, que incluíram um total de 5.358 pacientes adultos. Em todos os estudos indivíduos foram instruídos a seguir uma dieta com redução calórica (déficit de 500kcal/dia) e um programa de exercícios físicos durante a duração dos estudos.

Todos os estudos incluíram um período de quatro semanas de aumento da dose e avaliaram o efeito de Liraglutida uma vez ao dia. Os quatro estudos foram:

Estudo 1 (SCALE Obesidade & Pré-Diabetes – 1839)

Um total de 3.731 pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg / m²) ou sobrepeso (IMC ≥ 27 kg / m²) com dislipidemia e/ou hipertensão foram estratificados de acordo com o estado pré-diabetes na triagem e IMC basal (≥ 30 kg/m² ou <30 kg/m²). Todos os 3.731 pacientes foram randomizados para 56 semanas de tratamento e os 2.254 pacientes com pré-diabetes na triagem foram randomizados para 160 semanas de tratamento seguido de um período de acompanhamento observacional de 12 semanas sem medicamento/placebo. A intervenção no estilo de vida sob a forma de uma dieta de restrição energética e aconselhamento sobre exercício físico foi a terapia de base para todos os pacientes^1,2.

A parte de 56 semanas do estudo 1 avaliou a perda de peso corporal em todos os 3.731 pacientes randomizados (2.590 concluintes)¹ .

A parte de 160 semanas do estudo 1 avaliou o tempo até o início do diabetes tipo 2 em 2.254 pacientes randomizados com pré-diabetes (1.128 concluintes)² .

Estudo 2 (SCALE Diabetes – 1922)

Estudo de 56 semanas avaliando a redução de peso em 846 pacientes randomizados (628 concluintes) com obesidade ou sobrepeso e diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada (HbA_1c na faixa de 7-10%). O tratamento de base no início do estudo foi dieta e exercício, metformina, uma sulfonilureia, uma glitazona como agente único ou em qualquer combinação destes³ .

Estudo 3 (SCALE Apneia do sono – 3970)

Estudo de 32 semanas avaliando a gravidade da apneia do sono e redução de peso em 359 pacientes randomizados (276 concluintes) com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave⁴ .

Estudo 4 (SCALE Manutenção - 1923)

Estudo de 56 semanas avaliando manutenção e perda de peso em 422 pacientes randomizados (305 concluintes) com obesidade ou sobrepeso com hipertensão e/ou dislipidemia após perda de peso inicial ≥ 5% com dieta hipocalórica⁵ .

Nos estudos 1, 3 e 4 os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram excluídos^1,2,4,5.

Definição geral de pacientes com obesidade e sobrepeso adotada nos estudos:

• Obesidade IMC ≥ 30 kg/m²;
• Sobrepeso IMC ≥ 27kg/m² e <30 kg/m² com comorbidades (como dislipidemia ou hipertensão).

Peso corporal

Uma perda de peso superior foi obtida com Liraglutida em comparação ao placebo em pacientes com obesidade ou sobrepeso em todos os grupos estudados, incluindo aqueles com ou sem pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 2 e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave. Além disso, em todas as populações do estudo, proporções maiores de pacientes alcançaram uma perda de peso ≥ 5% e > 10% com Liraglutida do que com placebo (tabelas 2-9) ^1,2,3,4,5.

Também foi observada uma redução significativa do peso corporal no estudo 4, onde os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, em uma dieta de baixa caloria durante um período de 12 semanas antes do tratamento com Liraglutida. No estudo 4, mais pacientes mantiveram a perda de peso obtida antes do início do tratamento utilizando Liraglutida em comparação com placebo (81,4% e 48,9%, respectivamente)⁵ .

Dados específicos sobre perda de peso, respondedores precoces, tempo e distribuição cumulativa da variação de peso (%) para os estudos 1-4 são apresentados nas tabelas 2-9 e figuras 1-5^1,2,3,4,5.

No estudo 1, os pacientes tratados com Liraglutida atingiram perda de peso maior em comparação ao placebo. A perda de peso ocorreu principalmente no primeiro ano e foi sustentada durante as 160 semanas² .

No estudo 1, a porcentagem média de alteração no peso corporal e as proporções de pacientes atingindo uma perda de peso superior ou igual a 5% e superior a 10% a partir do basal até a semana 160 também foram significativas em comparação com placebo (vide tabela 4) ² .

Perda de peso após 12 semanas de tratamento com Liraglutida

Paciente respondedores precoces foram definidos como aqueles que atingiram perda de peso ≥ 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção com Liraglutida (4 semanas na dose de titulação e 12 semanas na dose de manutenção). Na parte de 56 semanas do estudo 1, 67,5% dos pacientes atingiram uma perda de peso ≥ 5% após 12 semanas. No estudo 2, 50,4% dos pacientes atingiram uma perda de peso ≥ 5% após 12 semanas. Com o tratamento contínuo com Liraglutida, 86,2% destes respondedores precoces atingiram uma perda de peso ≥ 5% e 51% atingiram uma perda de peso ≥ 10% após um ano de tratamento. A média da perda de peso em pacientes respondedores precoces que completaram um ano de tratamento foi de 11,2% do peso corporal inicial. Para pacientes que atingiram uma perda de peso < 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção e completaram um ano de tratamento, a média da perda de peso foi de 3,8% após um ano.

Controle glicêmico

O tratamento com liraglutida melhorou significativamente os parâmetros glicêmicos nas subpopulações com normoglicemia, pré-diabetes e diabetes mellitus tipo 2 (tabelas 2-6) ^1,2,3.

Na parte de 56 semanas do estudo 1, menos pacientes tratados com Liraglutida desenvolveram diabetes mellitus tipo 2 em comparação com os pacientes tratados com placebo (0,2% vs. 1,1%).

Mais pacientes com pré-diabetes no início tiveram o pré-diabetes revertido em comparação com os pacientes tratados com placebo (69,2% vs. 32,7%)¹ .

Na parte de 160 semanas do estudo 1, o desfecho de eficácia primário foi a proporção de pacientes com início de diabetes mellitus tipo 2 avaliados no início. Na semana 160, durante o tratamento, 3% dos pacientes tratados com Liraglutida e 11% dos pacientes tratados com placebo foram diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2. O tempo estimado para início do diabetes mellitus tipo 2 nos pacientes tratados com liraglutida 3,0 mg foi 2,7 vezes maior (com um intervalo de confiança de 95% [1,9; 3,9]), e a razão de risco para desenvolver diabetes mellitus tipo 2 foi de 0,2 para liraglutida versus placebo. Mais pacientes no grupo tratado com liraglutida 3,0 mg (65,9%) do que no grupo placebo (36,3%) regrediram seu pré-diabetes para normoglicemia na semana 160 (odds ratio 3,6 [IC95%, 3,0 a 4,4], P < 0,001)² .

No estudo 2, 69,2% dos pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida atingiram uma meta de HbA_1c <7% (ADA) comparados a 27,2% para placebo, e 56,5% dos pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida atingiram uma meta de HbA1c ≤ 6,5% (IDF) em comparação com 15,0% para placebo³ .

Fatores de risco cardiometabólicos

Liraglutida melhorou significativamente a pressão arterial sistólica, a circunferência abdominal e os lipídios em jejum em comparação com o placebo (tabelas 2-6) ^1,2,3.

Índice de Apneia-Hipopneia (IAH)

O tratamento com Liraglutida reduziu significativamente a gravidade da apneia obstrutiva do sono, avaliada pela mudança em relação ao valor basal no Índice de Apneia-Hipopneia (IAH) comparado ao placebo (tabela 8) ⁴ .

Estudo 1

Controle do peso em pacientes com obesidade ou sobrepeso com ou sem pré-diabetes

O efeito sobre o peso em um ano é apresentado na tabela 2. Foi atingida maior redução de peso com Liraglutida em comparação com placebo na semana 56. Uma proporção maior dos pacientes randomizados para Liraglutida do que para placebo atingiram perda de peso ≥ 5% e >10% por volta da semana 56. O efeito na perda de peso foi semelhante nos pacientes com pré-diabetes em comparação com os pacientes sem pré-diabetes no basal¹ .

A evolução da perda de peso (%) ao longo do tempo com Liraglutida e placebo até a semana 56 é ilustrada na figura 1 e a distribuição cumulativa empírica das alterações no peso corporal (%) após um ano de tratamento é apresentada na figura 2. A redução na HbA_1c em um ano foi maior nos pacientes com pré-diabetes tratados com Liraglutida em comparação com placebo. Após um ano em Liraglutida, 69,2% dos pacientes com pré-diabetes no início do tratamento reverteram o pré-diabetes em comparação a 32,7% para os pacientes tratados com placebo. A proporção de pacientes que desenvolveram diabetes mellitus tipo 2 durante o período de um ano foi de 0,2% para pacientes com Liraglutida, comparado com 1,1% com placebo¹ .

Tabela 2. Estudo 1: Mudanças a partir do basal no peso corporal na semana 56

-	Liraglutida N =2437	Placebo N = 1225
Perda de peso (kg)
Média basal (DP)	106,3 (21,2)	106,3 (21,7)
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada)	-8,4	-2,8
Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)	-5,6* (6,0; 5,1)	-
Perda de peso (%)
Alteração percentual em relação ao valor basal (média ajustada)	-8,0	-2,6
Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)	-5,4* (5,8; 5,0)	-
% de Pacientes com perda de peso corporal ≥ 5%	63,5%	26,6%
Razão de probabilidade (de perder ≥ 5% do PC com Liraglutida) (IC 95%)	4,8* (4,1; 5,6)	-
% de Pacientes com >10% de peso corporal	32,8%	10,1%
Razão de probabilidade (de perder >10% do PC com Liraglutida) (IC 95%)	4,3* (3,5; 5,3)	-

Análise completa. Para peso corporal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas de tratamento. Para as proporções de pacientes perdendo ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001 IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Figura 1 - Alteração no peso corporal (%) por tempo em relação ao valor basal no Estudo 1 (0-56 semanas)

Valores observados para pacientes que completaram cada visita agendada.

Figura 2 - Distribuição cumulativa de alteração no peso corporal (%) após 56 semanas no estudo 1

Figura 3 - Alteração no peso corporal (%) em relação ao valor basal por tempo no estudo 1 (0-160 semanas)

O número na parte inferior do gráfico corresponde ao número de indivíduos avaliados no tempo indicado.

Efeito de Liraglutida nos parâmetros cardiometabólicos e antropométricos

As alterações na HbA_1c, glicemia de jejum, pressão arterial, frequência cardíaca e lipídios no tratamento com Liraglutida são demonstradas nas tabelas 3 e 4¹ .

Tabela 3. Estudo 1: Alterações a partir do basal nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na semana 56​​​​​​​

-	Liraglutida N=2437 (pacientes com pré diabetes no valor basal N=1495)		Placebo N=1225 (pacientes com pré-diabetes no valor basal N=746)		Liraglutida menos placebo (LSMean)
-	Valor basal	Alteração em relação ao valor basal (LSMean)	Valor basal	Alteração em relação ao valor basal (LSMean)
HbA1c (%)	5,6	-0,3	5,6	-0,1	-0,23** (-0,25; -0,21)
HbA1c (%) em pacientes com pré-diabetes no valor basal	5,8	-0,3	5,8	-0,1	-0,3*
Glicemia de jejum (mg/dL)	95,9	-7,0	95,5	-0,1	-6,9*
Glicemia de jejum (mg/dL) em pacientes com pré-diabetes no valor basal	99,1	-8,2	98,4	-0,1	-8,1*
Pressão arterial sistólica (mmHg)	123,0	-4,3	123,3	-1,5	-2,8* (-3,6; -2,1)
Pressão arterial diastólica (mmHg)	78,7	-2,7	78,9	-1,8	-0,9* (-1,4; -0,4)
Frequência cardíaca (bpm)	71,4	2,6	71,3	0,1	2,5*
Circunferência da cintura (cm)	115,0	-8,2	114,5	-4,0	-4,2* (-4,7; -3,7)
-	Valor basal	% de Alteração em relação ao valor basal (LSMean)	Valor basal	% de Alteração em relação ao valor basal (LSMean)	Diferença relativa de Liraglutida/placebo (LSMean) (%)
Colesterol total (mg/dL)	193,8	-3,2	194,4	-0,9	-2,3* (-3,3; -1,3)
Colesterol LDL (mg/dL)	111,8	-3,1	112,3	-0,7	-2,4* (-4,0; -0,9)
Colesterol HDL (mg/dL)	51,4	2,3	50,9	0,5	1,9* (0,7; 3,0)
Triglicerídeos (mg/dL)	126,3	-13,6	129,3	-4,8	-9,3* (-11,5; -7,0)

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão sanguínea e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas de tratamento. Para lipídeos, os valores basais são médias geométricas, as alterações a partir do basal na semana 56 são alterações relativas e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,05.
**p<0,0001 IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Tabela 4 Alterações médias no peso corporal, parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos em 160 semanas no Estudo 1​​​​​​​

-	Liraglutida (N=1472)		Placebo (N=738)		Liraglutida vs placebo
Perda de peso	-		-		-
Basal Kg (SD)	107,6 (21,6)		108,0 (21,8)		-
Alteração média na semana 160, % (95% CI)	-6,2		-1,8		-4,3** (-4,9; -3,7)
Alteração média na semana 160, Kg (95% CI)	-6,5		-2,0		-4,6** (-5,3; -3,9)
Proporção de pacientes com perda de peso corporal ≥ 5% na semana 160, % (95% CI)	49,6		23,4		3,2** (2,6; 3,9)
Proporção de pacientes com perda de peso corporal ≥ 10% na semana 160, % (95% CI)	24,4		9,5		3,1** (2,3; 4,1)
Fatores glicêmicos e cardiometabólicos	Basal	Alteração	Basal	Alteração	-
HbA1c, %	5,8	-0,4	5,7	-0,1	-0,21** (-0,24; -0,18)
GPJ, mg/dL	99,0	-7,2	99,0	0,72	-7,2** (-9,0; -7,2)
Pressão arterial sistólica, mmHg	124,8	-3,2	125,0	-0,4	-2,8** (-3,8; -1,8)
Pressão arterial diastólica, mmHg	79,4	-2,4	79,8	-1,7	-0,6 (-1,3; 0,1)
Circunferência abdominal (cm)	116,6	-6,9	116,7	-3,4	-3,5** (-4,2; -2,8)
Lipideos
Colesterol total, mg/dL	193,3	-2,9%	197,2	-1,2%	-69,6* (-127,6; -7,7)
LDL colesterol, mg/dL	112,1	-4,6%	116,0	-2,6%	-77,3 (-166,3; 15,5)
HDL colesterol, mg/dL	50,3	4,9%	50,3	3,9%	38,7 (-23,2; 104,4)
Triglicerides, mg/dL	132,9	-11,7%	132,9	-5,91	549,2** (-832,6; -256,9)

Análise completa para peso corporal, HbA1c, GPJ, pressão sanguínea e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 160 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 160 são diferenças estimadas de tratamento. Para as proporções de pacientes perdendo ≥ 5 /> 10%de peso corporal, odds ratios estimados são apresentados. Para lipídeos, os valores basais são médias geométricas, as alterações a partir do basal na semana 160 são alterações relativas e os contrastes de tratamento na semana 160 são diferenças relativas de tratamento. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,05.
** p <0,0001 IC = intervalo de confiança.
GPJ = glicose plasmática de jejum.
DP = desvio padrão.

Estudo 2

Controle do peso em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, com obesidade ou sobrepeso

Redução de peso estatisticamente superior foi atingida nos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida em comparação com placebo após 56 semanas de tratamento, vide tabela 5.

Uma proporção superior e estatisticamente significante dos pacientes randomizados para Liraglutida atingiu perda de peso ≥5% e >10% após um ano em comparação ao grupo placebo. A evolução da perda de peso ao longo do tempo com Liraglutida e placebo em um ano é ilustrada na figura 4³.

Tabela 5. Estudo 2: Mudanças a partir do basal no peso corporal na semana 56​​​​​​​

-	Liraglutida N = 412	Placebo N = 211
Perda de peso (kg)
Média no valor basal (DP)	105,6 (21,9)	106,7 (21,2)
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada)	-6,2	-2,2
Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)	-4,1* (5,0; 3,1)	-
Perda de peso (%)
Alteração percentual em relação ao valor basal (média ajustada)	-5,9	-2,0
Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)	-4,0* (4,8; 3,1)	-
% de pacientes com perda de peso corporal ≥ 5%	49,8%	13,5%
Razão de probabilidade (de perder ≥5% do PC com Liraglutida) (IC 95%)	6,4* (4,1; 10,0)	-
% de pacientes com peso corporal >10%	22,9%	4,2%
Razão de probabilidade (de perder >10% do PC com Liraglutida) (IC 95%)	6,8* (3,4; 13,8)	-

Análise completa. Para peso corporal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Figura 4 - Alteração em relação ao valor basal (%) no peso corporal durante o estudo 2

Efeito de Liraglutida nos parâmetros cardiometabólicos e antropométricos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

As alterações na HbA_1c, glicemia de jejum, pressão arterial, frequência cardíaca e lipídios no tratamento com Liraglutida são apresentadas na tabela 6³ .

Tabela 6. Alterações médias nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na semana 56 no Estudo 2​​​​​​​

-	Liraglutida N=412		Placebo N=211		Liraglutida/placebo (LSMean)
-	Valor basal	Alteração em relação ao valor basal (LSMean)	Valor basal	Alteração em relação ao valor basal (LSMean)
HbA1c (%)	7,9	-1,3	7,9	-0,4	-0,9* (-1,1; -0,8)
Glicemia de jejum (mg/dL)	158,5	-34,1	155,5	-2,2	31,9* (-2,1; -1,4)
Pressão arterial sistólica (mmHg)	128,9	-3,0	129,2	-0,4	-2,6* (-4,6; -0,6)
Pressão arterial diastólica (mmHg)	79,0	-1,0	79,3	-0,6	-0,4 (-1,7; 1,0)
Frequência cardíaca (bpm)	74,0	2,0	74,0	-1,5	3,4*
Circunferência da cintura (cm)	118,1	-6,0	117,3	-2,8	-3,2** (-4,2; -2,2)
-	Valor basal	% de Alteração em relação ao valor basal (LSMean)	Valor basal	% de Alteração em relação ao valor basal (LSMean)	Diferença relativa Liraglutida /placebo (LSMean) (%)
Colesterol total (mg/dL)	171,0	-1,4	169,4	2,3	-3,6* (-6,3; -0,8)
Colesterol LDL (mg/dL)	86,4	0,8	85,2	3,1	-2,2 (-7,0; 2,8)
Colesterol HDL (mg/dL)	45,2	4,8	45,4	2,0	2,8* (0,2; 5,3)
Triglicerídeos (mg/dL)	162,0	-14,6	158,0	-1,1	-13,7** (-19,5; -7,4)

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão arterial e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para lipídeos, os valores iniciais são geométricos, as alterações da linha de base na semana 56 são mudanças relativas e os contrastes do tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. Os valores pós-linha de base perdidos foram imputados usando a última observação transportada.
* p <0,05.
** p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
GPJ = glicose plasmática em jejum.
DP = desvio padrão.

Estudo 3

Controle do peso em pacientes com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave

A tabela 7 fornece os resultados para a perda de peso em seis meses no Estudo 3. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave foi atingida com Liraglutida em comparação ao placebo após seis meses. Uma porção estatística e significativamente maior dos pacientes randomizados para Liraglutida do que para placebo atingiram perda de peso ≥5% e >10% após seis meses⁴ .

Liraglutida reduziu a gravidade da apneia obstrutiva do sono conforme avaliado pela alteração em relação ao valor basal no índice de apneia-hipopneia em comparação com placebo, vide tabela 8⁴ .

Tabela 7. Estudo 3: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 32​​​​​​​

-	Liraglutida N = 180	Placebo N = 179
Perda de peso (kg)
Média basal (DP)	116,5 (23,0)	118,7 (25,4)
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada)	-6,8	-1,8
Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)	-4,9* (6,2; 3,7)	-
Perda de peso (%)
Alteração percentual em relação ao valor basal (média ajustada)	-5,7	-1,6
Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)	-4,2* (5,2; 3,1)	-
% de pacientes com perda de peso corporal ≥5%	46,4	18,1
Razão de probabilidade (de perder ≥5% do PC com Liraglutida) (IC 95%)	3,9* (2,4; 6,4)	-
% de Pacientes com >10% de peso corporal	22,4	1,5
Razão de probabilidade (de perder >10% do PC com Liraglutida) (IC 95%)	19,0* (5,7; 63,1)	-

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Tabela 8. Estudo 3: Mudanças no Índice de Apneia Hipopneia (IAH) a partir do basal na semana 32​​​​​​​

-	Liraglutida N = 180	Placebo N = 179
Índice de apneia-hipopneia (AHI) (eventos/hora)
Média basal (DP)	49,0	49,3
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada) (EP)	-12,2	-6,1
Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)	-6,1* (11,0; 1,2)	-

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Estudo 4

Redução de peso em pacientes com obesidade ou com sobrepeso e pelo menos uma comorbidade após uma perda de peso inicial ≥5% induzida por dieta hipocalórica

Durante o período de “run-in” de três meses, os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, correspondendo a 6,3 kg em dieta hipocalórica antes do tratamento com Liraglutida. Após a randomização, uma perda de peso adicional de 6,1% (5,7 kg) foi atingida no grupo tratado com Liraglutida em comparação com uma perda de peso adicional de 0,1% (0,2 kg) para o grupo placebo. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade ou sobrepeso foi atingida com Liraglutida em comparação com placebo, após um ano em comparação com o valor basal (semana 0), vide tabela 8. Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes randomizados para Liraglutida do que para placebo atingiu perda de peso ≥5% e >10% em um ano de tratamento. A porcentagem de pacientes que mantiveram a perda de peso corporal do “run-in” após um ano foi 81,4% e 48,9% para Liraglutida e placebo, respectivamente⁵.

Antes da semana “0”, os pacientes foram tratados apenas com uma dieta hipocalórica e exercícios.

Na semana “0”, os pacientes foram randomizados para receber Liraglutida ou placebo. A evolução da perda de peso com Liraglutida e placebo a partir da triagem (semana 12) e até um ano de tratamento é ilustrada na figura 5⁵.

Tabela 9. Estudo 4: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 56​​​​​​​

-	Liraglutida N = 207	Placebo N = 206
Perda de peso (kg)
Média basal (DP)	100,7 (20,8)	98,9 (21,2 -0,2)
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada)	-6,0	-0,2
Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)	-5,9* (-7,3; -4,4)	-
Perda de peso (%)
Alteração percentual em relação ao valor basal (média ajustada)	-6,3	-0,2
Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)	-6,1* (-7,5; -4,6)	-
% de pacientes com perda de peso corporal ≥5%	50,7%	21,3%
% de pacientes com perda de peso corporal ≥5% Razão de probabilidade (de perder ≥5% do PC com Liraglutida) (IC 95%)	3,8* (2,4; 6,0)	-
% de pacientes com de peso corporal >10%	27,4%	6,8%
Razão de probabilidade (de perder >10% do PC com Liraglutida) (IC 95%)	5,1* (2,7; 9,7)	-

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Figura 5 - Alteração a partir da randomização (semana 0) no peso corporal (%) durante o estudo 4

Valores observados para pacientes que completaram cada visita agendada.

Antes da semana 0 os pacientes eram tratados somente com dieta hipocalórica e exercícios. Na semana 0 os pacientes foram randomizados para receber Liraglutida ou placebo⁵.

Insulina em jejum

A média de insulina em jejum no valor basal variou de 65 a 117 pmol/L nos estudos 1 e 4 e foi ligeiramente maior no estudo 2 nos indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (125 pmol/L). A média de insulina em jejum foi reduzida com Liraglutida vs. placebo no estudo 1 e estudo 4 (p≤0,05) com diferença relativa do tratamento (Liraglutida/placebo) de -8,4% e -12,2%, respectivamente.

Pacientes que atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses

Pacientes que atingiram uma perda de peso de ≥5% após quatro meses (um mês de aumento da dose e três meses com a dose de tratamento) foram definidos como respondedores precoces. No Estudo 1, 67,5% atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses. A alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de -11,5% após um ano de tratamento com Liraglutida¹. No Estudo 2, 50,4% atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses e a alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de -9,3% após um ano de tratamento com Liraglutida³.

Imunogenicidade

Compatível com as propriedades potencialmente imunogênicas de proteínas e peptídeos farmacêuticos, os pacientes podem desenvolver anticorpos anti-liraglutida após o tratamento com Liraglutida. Nos estudos clínicos, 2,5% dos pacientes tratados com Liraglutida desenvolveram anticorpos anti-liraglutida. A formação de anticorpos não foi associada à eficácia reduzida de Liraglutida.

Avaliação cardiovascular

Os eventos adversos cardiovasculares maiores (MACEs, do inglês, Major Adverse Cardiovascular Events) foram avaliados e definidos como infarto do miocárdio não-fatal, acidente vascular cerebral não-fatal e morte cardiovascular. A partir de 5 estudos clínicos de fase 2 e fase 3 duplocegos controlados com Liraglutida houve 6 MACEs para os pacientes tratados com Liraglutida e 10 MACEs para os pacientes tratados com placebo. A razão de risco (HR, do inglês, hazard ratio) e IC de 95% é 0,33 [0,12; 0,90] para Liraglutida versus placebo. Foi observado um aumento médio da frequência cardíaca a partir do basal de 2,5 batimentos por minuto (variando entre os estudos de 1,6 a 3,6 batimentos por minuto) com Liraglutida em estudos clínicos de fase 3. A frequência cardíaca atingiu o pico após aproximadamente 6 semanas. A alteração na frequência cardíaca foi reversível após a descontinuação da liraglutida^1,3,4,5,6.

O estudo do efeito e ação da liraglutida na avaliação dos desfechos cardiovasculares no diabetes (LEADER, do inglês, Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcomes) incluiu 9.340 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados, sendo que a maioria desses pacientes apresentavam doença cardiovascular estabelecida. Os pacientes foram randomizados para liraglutida (4.668 pacientes) em uma dose diária de 1,8 mg ou placebo (4.672 pacientes), ambos em adição ao tratamento padrão⁷.

A exposição teve duração entre 3,5 e 5 anos. A idade média foi de 64 anos de idade e o IMC médio foi de 32,5 kg/m². A média basal de HbA1c foi de 8,7 e houve melhora após 3 anos de 1,2% em pacientes expostos a liraglutida e 0,8% em pacientes expostos ao placebo. O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer evento adverso cardiovascular maior (MACE): morte cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal ou acidente vascular cerebral não-fatal⁷.

A liraglutida reduziu significativamente a taxa de eventos adversos cardiovasculares maiores (desfechos primários, MACEs) versus placebo (3,41 versus 3,90 por 100 pacientes-ano de observação nos grupos liraglutida e placebo, respectivamente) com uma redução de risco de 13%, HR 0,87, [0,78, 0,97] [95% IC]) (p=0,005) (vide figura 6)⁷.

Figura 6 – Curva de Kaplan Meier do tempo para o primeiro MACE – população FAS​​​​​​​

FAS: conjunto de análise completa.

A liraglutida também reduziu significativamente o risco de MACE expandido (MACE primário, angina pectoris instável levando a hospitalização, revascularização coronariana, ou hospitalização devido à insuficiência cardíaca) e outros desfechos secundários (vide figura 7)⁷.

Figura 7 - Gráfico Forest de análise individual dos tipos de eventos cardiovasculares – população FAS

Medicação concomitante

Liraglutida apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos antihipertensivos e hipolipemiantes após um ano de tratamento e, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Liraglutida também apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos antidiabéticos orais após um ano de tratamento.

Resultados de qualidade de vida relatados pelos pacientes

Liraglutida melhorou vários resultados relacionados à qualidade de vida relatados pelos pacientes, em comparação com o placebo. Foram observadas melhoras significativas na pontuação total de IWQoL-Lite (estudos 1 e 2) e em todos os domínios do SF-36 (estudo 1), indicando efeitos favoráveis na função física e saúde mental.

População pediátrica

Em um estudo duplo-cego comparando eficácia e segurança de Liraglutida versus placebo para perda de peso em pacientes adolescentes a partir de 12 anos e acima de 60 kg com obesidade, Liraglutida foi superior ao placebo em redução de peso (avaliado através do desvio padrão (DP) do IMC (IMCDP)) após 56 semanas de tratamento (tabela 10).

Uma proporção maior de pacientes atingiu redução de IMC ≥5% e ≥10% com liraglutida do que com placebo, assim como uma redução maior no IMC médio e peso corporal (tabela 10). Após 26 semanas de acompanhamento sem o medicamento do estudo, reganho de peso foi observado no grupo que havia aplicado liraglutida versus placebo (tabela 10).

Tabela 10. Estudo 4180: Alterações a partir do basal no peso corporal e IMC na semana 56 e alteração no IMC-DP da semana 56 até a semana 82

-	Liraglutida (N=125)	Placebo (N=126)	Liraglutida vs. placebo
IMC-DP
Basal, IMC-DP	3,14 (0.65)	3,20 (0,77)	-
Média de alteração na semana 56 (95% IC)	-0,23	-0,00	-0,22* (-0,37; -0,08)
Semana 56, IMC-DP	2,88 (0.94)	3,14 (0,98)	-
Média de alteração da semana 56 à semana 82, IMC-DP (95% IC)	0,22	0,07	0,15** (0,07; 0,23)
Peso corporal
Basal, kg (DP)	99,3 (19.7)	102,2 (21,6)	-
Média de alteração na semana 56, % (95% IC)	-2,65	2,37	-5,01** (-7,63; -2,39)
Média de alteração na semana 56, kg (95% IC)	-2,26	2,25	-4,50** (-7,17; -1,84)
IMC
Basal, kg/m2 (DP)	35,3 (5.1)	35,8 (5,7)	-
Média de alteração na semana 56, kg/m2 (95% IC)	-1,39	0,19	-1,58** (-2,47; -0,69)
Proporção de pacientes com redução ≥5% no IMC basal na semana 56, % (95% IC)	43,25	18,73	3,31** (1,78; 6,16)
Proporção de pacientes com redução ≥10% no IMC basal na semana 56, % (95% IC)	26,08	8,11	4,00** (1,81; 8,83)

Análise completa. Para IMC-DP, peso corporal e IMC, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para IMC-DP, os valores na semana 56 são médias, as mudanças da semana 56 à semana 82 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 82 são diferenças estimadas no tratamento. Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /≥ 10% do IMC basal, os odds ratios estimados são apresentados. Observações ausentes foram imputadas do braço do placebo com base em um salto à referência de abordagem de imputação múltipla (x100).
* p <0,01, **p<0,001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Com base na tolerabilidade, 103 pacientes (82,4%) foram escalonados e permaneceram na dose de 3,0 mg, 11 pacientes (8,8%) foram escalonados e permaneceram na dose de 2,4 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,8 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,2 mg e 3 pacientes (2,4%) permaneceram na dose de 0,6 mg.

Referências:

1. Pi-Sunyer, X., et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 373(1): 11-22, 2015.
2. Le Roux C. et al - 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet Published Online February 22, 2017.
3. Davies, M.J., et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 314(7): 687-699, 2015.
4. Blackman, A., et al. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond) 40(8): 1310-9, 2016.
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8. Kelly AS, Auerbach P, Barrientos-Perez M, Gies I, Hale PM, Marcus C, Mastrandrea LD, Prabhu N, Arslanian S; NN8022-4180 Trial Investigators. A Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2117-2128. doi: 10.1056/NEJMoa1916038. Epub 2020 Mar 31.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Liraglutida é um agonista do receptor do Peptídeo Glucagon símile 1 humano (GLP-1) acilado, com 97% de homologia na sequência de aminoácidos ao GLP-1 humano endógeno. A liraglutida se liga e ativa o receptor de GLP-1 (GLP-1R).

O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e do consumo de calorias e o receptor de GLP-1 está presente em várias regiões do cérebro envolvidas na regulação do apetite. Os receptores de GLP-1 também são expressos em locais específicos no coração, na vasculatura, sistema imune e rins. Em modelos de camundongos com aterosclerose, a liraglutida preveniu a progressão de placa aórtica e reduziu a inflamação na placa. Adicionalmente, a liraglutida teve efeito benéfico nos lipídios plasmáticos. A liraglutida não reduziu o tamanho de placas previamente estabelecidas. O mecanismo de ação da liraglutida em humanos é reduzir o peso corporal principalmente através da perda de massa gorda. O peso corporal é reduzido devido à redução do consumo calórico. A liraglutida não aumenta o gasto energético em 24 horas. A liraglutida afeta os quatro principais componentes do apetite (plenitude, saciedade, fome e consumo prospectivo de alimento). A liraglutida regula o apetite através do aumento da sensação de saciedade e redução da sensação de fome, reduzindo consequentemente a ingestão alimentar. A liraglutida estimula a secreção de insulina, reduz a secreção inapropriadamente alta de glucagon e melhora a função das células beta de forma dependente de glicose, o que resulta em redução da glicemia de jejum e pós-prandial. O mecanismo de redução da glicemia também envolve uma diminuição da velocidade do esvaziamento gástrico.

Em estudos em animais, a administração periférica de liraglutida levou à absorção em regiões cerebrais específicas, incluindo o hipotálamo, onde a liraglutida, através da ativação específica do GLP-1R, aumentou a saciedade e diminuiu os sinais de fome, levando assim ao menor peso corporal.

Liraglutida é estável contra degradação metabólica e possui meia-vida plasmática de 13 horas após a administração subcutânea. O perfil farmacocinético de liraglutida, que a torna adequada para administração uma vez ao dia, é resultado de uma autoassociação que atrasa a absorção, ligação às proteínas plasmáticas e estabilidade contra degradação metabólica pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e endopeptidase neutra (NEP).

Efeitos Farmacodinâmicos

Em estudos clínicos de longo prazo envolvendo pacientes com obesidade e sobrepeso, Liraglutida em conjunto com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física diminuiu significativamente o peso corporal.

Distribuição da perda de peso

Em um sub-estudo de 113 pacientes com obesidade (IMC 30-40kg/m²) e não-diabéticos, a análise por DEXA e TC foram realizadas antes e após 20 semanas de tratamento em 15 pacientes em uso de Liraglutida e 14 pacientes em uso de placebo. Neste sub-estudo, a perda de peso foi predominantemente de massa gordurosa ao invés de massa corporal magra para ambos os grupos de tratamento. A área média de tecido adiposo visceral e subcutâneo foi reduzida após 20 semanas de tratamento em comparação com o valor basal. Além disso, as reduções relativas em gordura visceral foram maiores do que para a gordura subcutânea com liraglutida.

Efeito nas sensações de apetite, consumo calórico e gasto energético, esvaziamento gástrico e glicemia de jejum e pós-prandial

Foi conduzido um estudo clínico farmacológico de cinco semanas com 49 pacientes com obesidade (IMC 30-40 kg/m²) não-diabéticos para investigar os efeitos farmacodinâmicos da liraglutida.

Sensações de apetite, consumo calórico e gasto energético

As sensações de apetite foram avaliadas antes e até cinco horas após uma refeição de desjejum padronizada e o consumo calórico “ad libitum” foi avaliado no almoço subsequente. Liraglutida aumentou as taxas de saciedade e plenitude pós-prandial, diminuiu as taxas de consumo prospectivo de alimento e diminuiu o consumo calórico “ad libitum” em comparação com placebo.

Não foi observado aumento no gasto energético de 24 horas conforme avaliado em uma câmara respiratória. O efeito da indução de perda de peso da liraglutida é considerado mediado pela regulação do apetite e do consumo calórico.

Esvaziamento gástrico

Liraglutida causou uma diminuição na velocidade do esvaziamento gástrico durante a primeira hora após a refeição, reduzindo assim a taxa e o nível total de glicose pós-prandial que surgiu na circulação.

Glicose, insulina e glucagon em jejum e pós-prandial

As concentrações de glicose, insulina e glucagon em jejum e pós-prandial foram avaliadas antes e até cinco horas após uma refeição padronizado. Em comparação com placebo, Liraglutida reduziu a glicose em jejum e glicose pós-prandial (AUC_0-60 min) na primeira hora após a refeição e também reduziu a AUC da glicose em 5 horas e glicose incremental (AUC_0-300 min). Além disso, Liraglutida diminuiu o glucagon pós-prandial (AUC_0-300 min), insulina pós-prandial (AUC0-60 min) e insulina incremental (iAUC_0-60 min) após a refeição em comparação com placebo.

As concentrações de glicose e insulina em jejum e incrementais também foram avaliadas durante um teste oral de tolerância à glicose de 75-g (TOTG) antes e depois de 56 semanas de tratamento em 3.731 pacientes com sobrepeso ou obesidade com ou sem pré-diabetes. Em comparação com placebo, Liraglutida reduziu as concentrações de glicose em jejum e incremental. O efeito foi mais evidente em pacientes com pré-diabetes. Além disso, Liraglutida reduziu a insulina de jejum e aumentou as concentrações de insulina incremental em comparação com placebo. Comparado com os níveis basais, a AUC da semana 160 pós-teste de glicose plasmática foi reduzida com liraglutida 3,0 mg, durante o tratamento, mas permaneceu inalterado com placebo. Adicionalmente, a AUC da insulina pós-teste manteve-se relativamente estável com liraglutida 3,0 mg durante o período de tratamento de 160 semanas, ao mesmo tempo que diminuiu no grupo placebo. Os efeitos estimados do tratamento foram todos estatisticamente significativos a favor da liraglutida 3,0 mg.

Efeitos no incremento de glicose em jejum e pós-prandial em pacientes com sobrepeso ou obesidade e diabetes mellitus tipo 2

Liraglutida reduziu a glicemia de jejum e incremento de glicose pós-prandial (90 minutos após a refeição, média de 3 refeições diárias), em comparação com placebo.

Função das células beta

Estudos clínicos de até um ano com Liraglutida em pacientes com sobrepeso ou obesidade com e sem diabetes mellitus demonstraram melhora sustentada na função das células beta, utilizando-se medidas como o modelo de avaliação de homeostase para função de células beta (HOMA-B) e a proporção pró-insulina/insulina.

Eletrofisiologia cardíaca (QTc)

O efeito de liraglutida na repolarização cardíaca foi testado em um estudo de QTc. Liraglutida nas concentrações em estado de equilíbrio com doses diárias de até 1,8 mg não produziu prolongamento do QTc. A exposição de liraglutida para pacientes com sobrepeso e obesidade tratados com Liraglutida é comparável à exposição avaliada no estudo de QTc com voluntários saudáveis.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção de liraglutida após a administração subcutânea foi lenta, atingindo a concentração máxima aproximadamente 11 horas após a administração. A concentração média de liraglutida no estado de equilíbrio (AUCτ/₂₄) atingiu aproximadamente 31 nmol/L em indivíduos com obesidade (IMC 30-40 kg/m²) após a administração de liraglutida 3,0 mg. A exposição de liraglutida aumentou proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,6 mg até 3,0 mg. A biodisponibilidade absoluta de liraglutida após a administração subcutânea é de aproximadamente 55%.

Distribuição

O volume médio aparente de distribuição após a administração subcutânea de liraglutida 3,0 mg é de 20-25L (para uma pessoa com peso aproximado de 100 kg). A liraglutida liga-se amplamente às proteínas plasmáticas (>98%).

Metabolismo/Biotransformação

Durante 24 horas após a administração de uma dose única de [3H]-liraglutida a indivíduos saudáveis, o principal componente no plasma foi a liraglutida inalterada. Dois metabólitos plasmáticos secundários foram detectados (≤ 9% e ≤ 5% de exposição plasmática total ao radioisótopo).

Eliminação

A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante às proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido identificado como via principal de eliminação. Após uma dose de [³H]-liraglutida, liraglutida intacta não foi detectada na urina ou fezes. Apenas uma pequena parte da radioatividade administrada foi excretada na forma de metabólitos relacionados à liraglutida na urina ou fezes (6% e 5%, respectivamente). A radioatividade na urina e fezes foi excretada principalmente durante os primeiros 6-8 dias e correspondeu a três metabólitos menores, respectivamente.

A depuração média após a administração subcutânea de liraglutida 3,0 mg é de aproximadamente 0,9-1,4 L/h com meia-vida de eliminação de aproximadamente 13 horas.

Populações especiais

Idosos:

Não é necessário ajuste na dose com base na idade. A idade não apresentou efeito clinicamente relevante na farmacocinética de liraglutida 3,0 mg, com base na análise farmacocinética populacional de pacientes com sobrepeso ou obesidade (18 a 82 anos).

Gênero:

Com base nos resultados das análises farmacocinéticas populacionais, as mulheres apresentam depuração 24% menor de Liraglutida ajustada ao peso, em comparação aos homens.

Com base nos dados de resposta à exposição, nenhum ajuste na dose é necessário com base no gênero.

Etnia:

A origem étnica não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de liraglutida 3,0 mg com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, que incluiu pacientes com sobrepeso ou obesidade de grupos de brancos, negros, asiáticos e hispânicos/não hispânicos.

Peso corporal:

A exposição de liraglutida diminui com um aumento no peso corporal basal. A dose diária de 3,0 mg de liraglutida forneceu exposição sistêmica adequada ao longo da faixa de peso corporal de 60-234 kg, avaliada para resposta à exposição no estudo clínico. A exposição à liraglutida não foi estudada em indivíduos com peso corporal >234 kg.

Pacientes com insuficiência hepática:

A farmacocinética de liraglutida foi avaliada em pacientes com graus variados de comprometimento hepático em um estudo de dose única. A exposição à liraglutida foi reduzida em 23% e 13% nos pacientes com comprometimento hepático leve e moderado, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A exposição foi significativamente menor (44%) nos pacientes com comprometimento hepático grave (pontuação de Child Pugh >9).

Pacientes com insuficiência renal:

A exposição à liraglutida foi reduzida nos pacientes com comprometimento renal em comparação com os indivíduos com função renal normal. A exposição à liraglutida foi reduzida em 33%, 14%, 27% e 26%, respectivamente, em pacientes com comprometimento renal leve (depuração de creatinina, CrCl 50-80 mL/min), moderado (CrCl 30-50 mL/min) e grave (CrCl <30 mL/min) e em nefropatia em estágio terminal que requer diálise.

População pediátrica:

As propriedades farmacocinéticas para liraglutida 3,0 mg foram avaliadas em estudos clínicos em pacientes adolescentes com obesidade com idade entre 12 anos e 18 anos e acima de 60 kg (134 pacientes, peso corporal 62-178 kg). A exposição à liraglutida em adolescentes (com idade entre 12 e 18 anos) foi similar à de adultos com obesidade.

Dados de segurança pré-clínico

Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais aos humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.

Tumores de células C não-letais na tireoide foram observados em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos. Em ratos, não foi observado um nível no qual não foram observados efeitos adversos (NOAEL). Estes tumores não foram observados em macacos tratados por 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico específico, mediado pelo receptor de GLP-1 ao qual os roedores são particularmente sensíveis. Não foi observado nenhum outro tumor relacionado ao tratamento.

Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos em relação à fertilidade, mas um aumento discreto nas mortes embrionárias precoces, quando doses maiores foram administradas. A administração de liraglutida durante a gestação média causou redução no peso materno e crescimento fetal com efeitos equivocados nas costelas de ratos e variação esqueletal em coelhos.

O crescimento neonatal foi reduzido em ratos durante a exposição à liraglutida e persistiu no período pós-desmame no grupo de dose elevada. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados ao consumo reduzido de calorias das fêmeas prenhes ou se são um efeito direto de GLP-1 no recém-nascido.

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M.S - 1.1766.0028

Farm. Resp.:
Laura F. O. Azevedo
CRF/SP n° 100487

Fabricado por:
Novo Nordisk A/S
Bagsvaerd, Dinamarca
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