Bula do Venetoclax

Venetoclax em monoterapia está indicado para o tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) em pacientes adultos:

• Na presença de deleção 17p e/ou mutações no TP53 e que receberam tratamento prévio com inibidor de receptor de célula B (BCRi), ou que a critério médico, não sejam elegíveis ao inibidor de receptor de célula B.
• Na ausência de deleção 17p e/ou mutações no TP53 e que receberam tratamento prévio com imuno-quimioterapia e inibidor de receptor de célula B.

O uso concomitante de Venetoclax e um inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início do tratamento e durante a fase de escalonamento de dose.

Venetoclax deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, até que seja observada a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável do paciente. Instruir o paciente para a administração dos comprimidos de Venetoclax com água e durante as refeições, preferencialmente sempre no mesmo horário do dia. Venetoclax deve ser ingerido inteiro, não podendo ser mastigado, esmagado ou partido antes da ingestão.

Para ajudar a evitar a Síndrome da Lise Tumoral (SLT), é muito importante manter-se hidratado. O paciente deve beber de 06 a 08 copos (aproximadamente 1,5 a 2 Litros) de água durante todos os dias de tratamento, especialmente nos dois dias anteriores do início do tratamento da sua primeira dose de Venetoclax, e a cada vez que a dose for aumentada.

Beba bastante água durante a administração de Venetoclax, isso ajuda a reduzir o risco da Síndrome da Lise Tumoral (SLT). Durante as primeiras 04 semanas de tratamento, um guia calendário é disponibilizado para auxiliá-lo a acompanhar a quantidade de medicamento (concentração e número de comprimidos) e a quantidade de água que você deve tomar nos dias determinados. Preencha a data da tomada de dose no calendário de cada semana mantendo assim um acompanhamento de sua dose e da quantidade de água a ser ingerida (06 a 08 copos ou 1,5 a 2L) nos dias marcados com “Beba água”.

O paciente não deve comer ou tomar suco de toranja (grapefruit), laranja azeda (inclusive geleia) e carambola enquanto estiver utilizando Venetoclax.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia do Venetoclax

---

A dose inicial de Venetoclax comprimidos revestidos é de 20 mg (dois comprimidos de 10 mg), uma vez ao dia, por sete dias (Semana 01). A dose de Venetoclax deve ser administrada de acordo com o escalonamento de dose semanal durante o primeiro mês de tratamento até uma dose diária recomendada de manutenção de 400 mg (quatro comprimidos de 100 mg) a partir da Semana 05, conforme apresentado na tabela a seguir. O escalonamento de dose em cinco semanas, no primeiro mês de tratamento é desenhado para reduzir gradualmente a carga tumoral (diminuição do volume) e o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT).

Tabela 02. Escalonamento de Dose durante o primeiro mês de tratamento

Semana	Dose Diária de Venetoclax
01	20 mg (02 comprimidos de 10 mg)
02	50 mg (01 comprimidos de 50 mg)
03	100 mg (01 comprimidos de 100 mg)
04	200 mg (02 comprimidos de 100 mg)
A partir da Semana 05	400mg (04 comprimidos de 100 mg)

Esquecimento da Dose

Se o paciente esquecer de tomar uma dose de Venetoclax no período de 8 horas do horário em que normalmente toma, deverá tomá-la assim que possível, retomando o tratamento normalmente, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.

Se o paciente esquecer de tomar uma dose por mais de 08 horas do horário em que normalmente toma, não deverá tomar a dose esquecida, retomando o esquema deadministração no dia seguinte, de acordo com o escalonamento de dose e o horário habitual.

Se o paciente vomitar após a tomada da dose, não deverá ser tomada uma dose adicional no dia. A próxima dose prescrita deverá ser tomada no horário habitual.

Avaliação do Risco de Síndrome da Lise Tumoral (SLT)

Venetoclax pode causar uma redução rápida do tumor e, com isso, apresentar um risco de SLT nas primeiras cinco semanas, durante o escalonamento da dose no primeiro mês de tratamento. Podem ocorrer alterações nos eletrólitos, consistentes com SLT, que requerem um gerenciamento rápido, já nas primeiras 6-8 horas após a primeira dose do produto e a cada aumento de dose.

O risco de SLT é contínuo e baseado em múltiplos fatores, incluindo comorbidades.

Pacientes com uma alta carga tumoral (por exemplo, qualquer linfonodo com diâmetro maior ou igual a 5 cm ou uma contagem absoluta de linfócitos alta [CAL ≥ 25x109/L]) tem um risco elevado de SLT quando o tratamento com Venetoclax é iniciado. A função renal reduzida (clearance de creatinina [CrCl]<80 mL/min) aumenta ainda mais este risco. O risco pode diminuir com a diminuição da carga tumoral durante o tratamento com Venetoclax.

Devem ser realizadas avaliações da carga tumoral, incluindo avaliação radiográfica (por exemplo, tomografia computadorizada). Avaliações da composição sanguínea (potássio, ácido úrico, fósforo, cálcio e creatinina) devem ser realizadas em todos os pacientes, como também a correção de anormalidades preexistentes antes do início do tratamento com Venetoclax.

Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral

As medidas profiláticas listadas a seguir devem ser seguidas. Caso haja um aumento geral
do risco, devem-se empregar medidas mais intensas (incluindo hospitalização).

Hidratação

Garantir hidratação adequada antes do início do tratamento com Venetoclax e durante o escalonamento de dose, especialmente no primeiro dia de cada escalonamento de dose. A administração intravenosa de fluídos é indicada baseando-se no risco geral de SLT ou para pacientes que não mantem uma hidratação oral adequada.

Agentes anti-hiperuricêmicos

Administrar agentes que reduzem o ácido úrico (por exemplo, alopurinol) em pacientes que apresentarem altos níveis de ácido úrico ou risco de SLT. Iniciar o tratamento entre 2 e 3 dias antes do início da terapia com Venetoclax e considerar a continuação durante o escalonamento de dose.

Avaliações laboratoriais

Pré-dosagem

Para todos os pacientes, monitorar a composição sanguínea antes do início do tratamento com Venetoclax para avaliar a função renal e para corrigir anormalidades pre-existentes. Verificar a composição sanguínea antes do início de cada escalonamento de dose de Venetoclax.

Pós-dosagem

ara pacientes com risco de SLT, monitorar a composição sanguínea nas 06-08 horas e 24 horas após o início do uso de Venetoclax. Corrigir prontamente as anormalidades de eletrólitos e não administrar a próxima dose até que os resultados da composição sanguínea de 24 horas seja avaliada. Seguir o mesmo cronograma de monitoramento no início da dose de 50 mg e, em seguida, para os pacientes que continuam em risco, em doses subsequentes de escalonamento. Os exames de sangue devem ser realizados durante as primeiras 05 semanas de tratamento para oacompanhamento dos eventos adversos.

Hospitalização

Com base na avaliação médica, alguns pacientes, especialmente os que apresentam um risco maior de SLT, podem exigir hospitalização na primeira dose de Venetoclax para medidas profiláticas mais intensivas e monitoramento após as primeiras 24 horas. Considerar a hospitalização também paracada escalonamento de dose subsequente baseando-se na reavaliação do risco.

Alteração da Dose Baseada na Toxicidade

Pode ser necessária a interrupção e/ou redução da dose. Para pacientes que tiveram uma interrupção da dose por mais de uma semana durante as primeiras 05 semanas de escalonamento de dose ou por mais de duas semanas após completar a fase de escalonamento de dose, o risco da Síndrome de Lise Tumoral (SLT) deverá ser avaliado novamente para determinar se a reintrodução será com uma dose reduzida (por exemplo,por todas ou por algumas etapas de escalonamento de dose).

Alteração da Dose pela Síndrome da Lise Tumoral (SLT)

Se o paciente apresentar alterações na composição sanguínea que sugerem a SLT, interromper a dose do dia seguinte. Se as alterações forem resolvidas dentro de 24-48 horas da última dose, retome o tratamento com Venetoclax com a mesma dose.

Para eventos de SLT clínicos ou alterações na composição sanguínea que exigem mais de 48 horas para resolução, reiniciar o tratamento com uma dose reduzida. Aoretomar o tratamento com Venetoclax, após a interrupção devido à SLT, siga as instruções em “Profilaxia para a Síndrome da Lise Tumoral”

Alteração da Dose por outras toxicidades

Interromper o tratamento com Venetoclax por qualquer toxicidade nãohematológica de grau 3 ou 4, febre ou infecção por neutropenia de grau 3 ou 4, toxicidade hematológica de grau 4, exceto linfopenia. Para reduzir o risco de infecção associado com neutropenia, pode ser coadministrado à Venetoclax um fator estimulador de colônia degranulócitos (G-CSE), se clinicamente indicado.Uma vez que a toxicidade diminua para grau 01 ou para o nível basal, a terapia com Venetoclax pode ser retomada com a mesma dose.

Se a toxicidade reaparecer, e por qualquer ocorrência subsequente, siga as diretrizes deredução de dose da Tabela 03 quando o tratamento for retomado com Venetoclax após a sua resolução. Pode ocorrer uma redução de dose maior a critério do médico.

Para pacientes que necessitam de uma redução de dose menor que 100 mg por mais de duas semanas, considerar a interrupção do tratamento com Venetoclax.

Tabela 03. Redução de Dose pela Toxicidade durante o tratamento com Venetoclax

Dose na Interrupção	Dose de Retomadaa
400mg	300mg
300mg	200mg
200mg	100mg
100mg	50mg
50mg	20mg
20mg	10mg

^aContinue a dose de retomada por uma semana antes de aumentar a dose.

Alteração da Dose pelo uso de Inibidores da CYP3A

O uso concomitante de Venetoclax com inibidores fortes ou moderados da CYP3A aumentou a exposição de venetoclax (ex: C_max e AUC) podendo aumentar o risco de SLT no início ou durante a fase de escalonamento de dose. O uso concomitante de Venetoclax e um inibidor forte da CYP3A é contraindicado no início e durante a fase de escalonamento de dose. Se um inibidor moderado da CYP3A deve ser utilizado, as doses iniciais e de escalonamento devem ser reduzidas por pelo menos 50%. Monitorar de perto os pacientes para quaisquer sinais de toxicidade).

Para os pacientes que completaram a fase de escalonamento de dose e estão em uma dose diária constante de Venetoclax, reduzir a dose do medicamento por pelo menos 50% quando utilizado concomitantemente a inibidores moderados da CYP3A e por pelo menos 75% quando utilizado concomitantemente a inibidores fortes da CYP3A. Monitorar de perto os pacientes para quaisquer sinais de toxicidade. A mesma dose de Venetoclax deve ser retomada entre 2 e 3 dias após a interrupção do inibidor da CYP3A.

Venetoclax é predominantemente metabolizado pela CYP3A4.

Inibidores da CYP3A

A coadministração de cetoconazol aumentou a C_max de venetoclax em 130% e a AUC∞ em 540%.

A co-administração de ritonavir aumentou a C_max de venetoclax em 140% e a AUC em 690%.

O uso concomitante de Venetoclax com um forte inibidor da CYP3A (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) é contraindicado no início e durante a fase de escalonamento de dose.

O uso concomitante de inibidores moderados da CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, diltiazem , eritromicina, fluconazol, verapamil) com Venetoclax deve ser evitado no início e durante a fase de escalonamento de dose. Tratamentos alternativos devem ser considerados. Se um inibidor moderado da CYP3A deve ser usado, a iniciação e a fase de escalonamento de dose de Venetoclax devem ser reduzidas em no mínimo 50%. Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais de toxicidade ao Venetoclax.

Produtos a base de toranja (grapefruit), laranja azeda e carambola devem ser evitados durante o tratamento com Venetoclax, uma vez que contém inibidores da CYP3A.

Para os pacientes que completaram a fase de escalonamento de dose e estão na dose diária de manutenção, estes devem reduzir a dose de Venetoclax em no mínimo 50% quando um inibidor moderado da CYP3A for utilizado e em no mínimo 75% no caso de um inibidor forte da CYP3A. Retome a dose usual de Venetoclax de 2 a 3 dias após a descontinuação do uso dos inibidores da CYP3A.

Inibidores da OATP1B1/1B3 e P-gp

A coadministração de uma dose única de rifampicina, um inibidor da OATP1B1 e P-gp, aumenta a C_max de venetoclax em 106% e a AUC∞ em 78%.

Evite o uso concomitante de venetoclax com inibidores da P-gp gp (ex: amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipino, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor) no início e durante a fase de escalonamento. Se for necessário utilizar um inibidor da Pgp, monitore atentamente os sinais de toxicidades.

Indutores da CYP3A

A coadministração de rifampicina uma vez ao dia, um forte indutor da CYP3A, diminuiu a C_max de venetoclax para 42% e a AUC∞ para 71%. O uso de Venetoclax com fortes indutores da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, Erva de São João) ou indutores moderados da CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila, nafcilina) deve ser evitado. Considerar tratamentos alternativos com menos indutores da CYP3A.

Azitromicina

O uso concomitante de venetoclax com azitromicina diminuiu a C_max de venetoclax em 25% e o AUC∞ em 35%. Não é necessário ajuste de dose quando o venetoclax é coadministrado com azitromicina.

Efeitos de Venetoclax em outros medicamentos

Varfarina

Em um estudo de interação medicamento-medicamento em pacientes saudáveis, uma administração única de venetoclax com varfarina resultou em um aumento de 18% para 28% na C_max e na AUC∞ da R-varfarina e S-varfarina. Uma vez que venetoclax não foi usado em estado estacionário, recomenda-se que a razão normalizada internacional (INR)seja cuidadosamente monitorada em pacientes recebendo varfarina.

Substratos de P-gp

A administração de uma única dose de 100 mg de Venetoclax com digoxina resultou em um aumento de 35% na C_max de digoxina e um aumento de 9% na AUC∞ de digoxina. Portanto, a coadministração de substratos P-gp de índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina, everolimo e sirolimo) com Venetoclax deve ser evitada. Se um substrato de P-gp de índice terapêutico estreito deve ser usado, ele deve ser tomado pelo menos 6 horas antes Venetoclax.

Resultados de Eficácia

---

Estudo M13-982

O estudo clínico M13-982¹ foi um estudo multicêntrico, aberto de braço único de 107 pacientes com LLC previamente tratados e com a deleção 17p. Dos pacientes, 65,4% eram do sexo masculino e 97,2% eram brancos. A idade média foi de 67 anos (variação: 37-85 anos), e o tempo médio desde o diagnóstico foi de 6,8 anos (variação: 0,1 a 32 anos; N=106). O número médio de tratamentos anteriores para LLC foi de 2 (intervalo: 1-10 tratamentos). No início do estudo, 53,3% dos pacientes tinham um ou mais nódulos ≥ 5 cm, e 50,5% dos pacientes apresentaram ALC ≥ 25 x 10⁹ / L. O estado de performance baseline do ECOG foi zero para 39,3%, um para 52,3%, e 2 para 8,4% dos pacientes.

Dos pacientes, 37,4% (34/91) eram refratários à fludarabina, 81,1% (30/37) apresentavam o gene IGHV não mutado, e 23,8% (19/80) tiveram deleção 11q.

Os pacientes receberam Venetoclax através de uma programação de escalonamento de dose semanal a partir de 20 mg e aumentando até 50 mg, 100 mg, 200
mg e, finalmente, 400 mg uma vez por dia. Os pacientes continuaram a receber 400 mg de Venetoclax por via oral, uma vez ao dia, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O tempo médio de tratamento no momento da avaliação foi de 12,1 meses (variação: 0-21,5 meses).

O desfecho primário de eficácia foi a taxa de resposta global (ORR) como avaliado por uma Comissão de Revisão Independente (IRC) usando o Workshop Internacional para Leucemia Linfocítica Crônica (IWCLL) atualizadas pelas diretrizes do Grupo de Trabalho patrocinado pela National Cancer Institute (NCI-WG) (2008). Os resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 01.

Tabela 01. Resultados de eficácia do Estudo M13-982

-	Avaliação IRC (n=107)a	Avaliação do investigador (n=107)a
ORR, % (95% CI)	79,4 (70,5; 86,6)	73,8 (64,4; 81,9)
CR + CRi (%)	7,5	15,9
nPR (%)	2,8	3,7
PR (%)	69,2	54,2
Dor, % (95% CI) Estimado de 12 meses	84,7 (74,5; 91,0)	89,1 (79,2; 94,4)

^a Um paciente não apresentava deleção 17p.
CI: intervalo de confiança.
CR: remissão completa.
CRi: remissão completa com recuperação incompleta da medula óssea.
DOR: duração da resposta.
IRC: Comitê de Revisão Independente.
nPR: remissão nodular parcial.
ORR: taxa de resposta global (CR + CRi + nPR + PR).
PR: remissão parcial.

A doença residual mínima (MRD) foi avaliada por citometria de fluxo em 45 dos 107 pacientes que alcançaram a remissão completa (CR), a remissão completa com a recuperação incompleta da medula óssea (CRi), ou remissão parcial (PR) com a doença permanecendo limitada com o tratamento de Venetoclax. O ponto de corte para um estado negativo era uma célula de LLC por 104 leucócitos na amostra (isto é, um valor de MRD de <10^-4 foi considerado MRD negativo). Dezessete por cento (18/107) dos pacientes estavam com MRD negativo no sangue periférico, incluindo 06 pacientes que eram também MRD negativo na medula óssea.

Houve 73 pacientes que completaram a avaliação do estado de saúde global (GHS) e 76 pacientes que completaram as avaliações de Funcionamento emocional (FE) e Social (FS) no questionário EORTC QLQ-C30, tanto no baseline quanto na semana 24. Houve 74 e 77 pacientes, respectivamente, que completaram as avaliações do papel funcional (RF) e a da escala de sintomas de fadiga, tanto no baseline quanto na semana 24. Após o tratamento com Venetoclax, os pacientes apresentaram melhora no GHS (16%), FE (10,6%), FS(17,1%), RF (16,2%), e a pontuação de sintomas de fadiga (17,5%) na semana 24. As melhoras nestas medidas já foram observadas a partir da semana 04.

Estudo M14-032

O estudo M14-032^2,3 foi um estudo aberto, multicêntrico que avaliou a eficácia de Venetoclax em pacientes com LLC previamente tratados e que haviam progredido durante ou após o uso de ibrutinibe (Braço A) ou idelalisibe (Braço B). Os pacientes receberam uma dose diária de 400 mg de Venetoclax após a fase de escalonamento de dose. Os pacientes continuaram a receber Venetoclax 400 mg, uma vez ao dia, até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável fosse observada.

A eficácia foi avaliada por uma Comissão de Revisão Independente (IRC) utilizando o Workshop Internacional para Leucemia Linfocítica Crônica (IWCLL) atualizadas pelas diretrizes do Grupo de Trabalho patrocinado pela National Cancer Institute (NCI-WG). As avaliações de resposta foram realizadas na Semana 08, Semana 24 e posteriormente, a cada 12 semanas para os 64 pacientes da coorte principal, enquanto os pacientes recrutados na coorte de expansão tiveram avaliação da doença nas semanas 12 e 36.

Um total de 127 pacientes foram recrutados no estudo: 64 pacientes no coorte principal (43 previamente com ibrutinibe, 21 previamente com idelalisibe) e 63 pacientes no coorte de expansão (48 previamente com ibrutinibe, 15 previamente com idelalisibe). A idade média dos pacientes era 66 anos (intervalo: 28-85 anos), 70% eram do sexo masculino e 92% eram brancos. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 8,3 anos (intervalo: 0,3- 18,5 anos; N = 96). O número médio de tratamentos anteriores para LCC foi de 4 (intervalo: 1-15 tratamentos). No baseline, 41% dos pacientes tinham um ou mais nódulos ≥ 5 cm e 31% dos pacientes apresentavam CAL ≥25 x 109 / L.

Os dados de eficácia são apresentados com data de corte de 31 de janeiro de 2017. A eficácia avaliada pelo investigador (N = 108) incluiu todos os 64 pacientes na coorte principal com mais de 24 semanas de avaliação, 37 pacientes da coorte de expansão com 36 semanas de avaliação e 7 pacientes que haviam progredido antes da avaliação de 36 semanas. Os resultados de eficácia pelo IRC (N = 97) incluíram 64 pacientes da coorte principal e 33 pacientes da coorte de expansão.

Os resultados de eficácia para 108 pacientes avaliados pelo investigador e 97 pacientes avaliados pelo IRC são apresentados na Tabela 02.

Tabela 02. Resultados de Eficácia para Pacientes que apresentaram progressão com ibrutinibe ou idelalisibe por IRC no Estudo M14-032

-	Avaliação IRC (N=97)	Avaliação do Investigador (N=108)
ORR, n (%), (95% CI)	73,2, (63,2; 81,7)	65,7, (56; 74,6)
CR + CRi, n (%)	1	9,3
nPR, n (%)	0	1,9
PR, n (%)	72,2	54,6
Dor, % (95% CI), Estimado de 6 meses, Estimado de 12 meses	N=71, 96,8 (87,6; 99,2), NA	N=71, 95,5 (86,8; 98,5), 85,2 (72,0; 92,4)
Tempo para a primeira resposta, mediana, meses (intervalo)	2,5 (1,0-8,9)	2,5 (1,6; 14,9)

CI: intervalo de confiança.
CR: remissão completa.
CRi: remissão completa com recuperação incompleta da medula óssea.
DOR: duração da resposta.
IRC: Comitê de Revisão Independente.
nPR: remissão nodular parcial.
ORR: taxa de resposta global (CR + CRi + nPR + PR).
PR: remissão parcial.

A duração média do tratamento com Venetoclax para 127 pacientes com avaliação do investigador foi de 10,2 meses (intervalo: 0,1 a 25,6 meses). A duração média do tratamento com Venetoclax para 97 pacientes com avaliação do IRC foi de 12,3 meses (intervalo: 0,1 a 25,6 meses). A taxa de DRM negativo no sangue periférico para todos os 127 pacientes foi de 30% (29/127), incluindo 5 pacientes que alcançaram DRM negativo na medula óssea.

Referências Bibliográficas
^1.Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, openlabel, phase 2 study.Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):768-778.
^2.Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):65-75.
^3.Coutre S, Choi M, Furman RR, et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood. 2018 Apr 12;131(15):1704-1711.

Características Farmacológicas

---

O ativo de Venetoclax é um sólido amarelo claro a amarelo escuro com fórmula empírica C45H50ClN7O7S e peso molecular de 868,44. Venetoclax tem solubilidade muito baixa em água.

O nome químico de Venetoclax é definido como 4-(4-{[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-em-1-il]metil}piperazina-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-iloxi)benzamida) e possui a seguinte estrutura química.

Mecanismo de ação

Venetoclax é um potente, seletivo e oralmente biodisponível inibidor de pequena molécula da célula de linfoma B (Bcl-2), uma proteína antiapoptótica. A superexpressão da Bcl-2 tem sido demonstrada em várias doenças malignas hematológicas e tumores sólidos, e tem sido implicada como um fator de resistência para determinados agentes terapêuticos. Venetoclax se liga diretamente ao canal de ligação-BH3 da Bcl-2, deslocando a proteína pro-apoptótica BH3 motif-containing como BIM, para iniciar a permeabilização da membrana mitocondrial externa (MOMP), a ativação de caspase e, a morte celular programada. Em estudos não clínicos, Venetoclax demonstrou atividade citotóxica em uma grande variedade de células B e outras doenças malignas hematológicas.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito no intervalo QTc de doses múltiplas de Venetoclax de até 1200 mg uma vez por dia foi avaliado em um estudo aberto de braço único de 176 pacientes com LLC ou Linfoma não-Hodgkin (NHL) tratados previamente. Venetoclax não teve efeito sobre o intervalo QTc e não houve relação entre a exposição de Venetoclax e mudanças no intervalo QTc

Farmacocinética

Absorção

Após múltiplas administrações orais, a concentração plasmática máxima de Venetoclax foi atingida em 5-8 horas após a dose. A AUC no estado estacionário de Venetoclax aumentou proporcionalmente no intervalo de doses de 150-800mg. Em condições de refeição com baixo teor de gordura, a média (± desvio padrão) da C_max no estado estacionário foi de 2,1 ± 1,1 μg / mL e AUC24 foi de 32,8 ± 16,9 μg • h/mL na dose de 400 mg uma vez por dia.

Efeito dos Alimentos

A administração com uma refeição de baixo teor de gordura aumentou a exposição de Venetoclax em cerca de 3,4 vezes e a administração com uma refeição rica em gorduras aumentou a exposição de Venetoclax de 5,1 para 5,3 vezes em comparação com condições de jejum. Venetoclax deve ser administrado durante as refeições.

Distribuição

Venetoclax é fortemente ligado às proteínas do plasma humano com fração livre no plasma <0,01 em uma faixa de concentração de 1-30 mM (0,87-26 ug / mL). A proporção média de sangue para plasma foi de 0,57. A estimativa da população para o volume aparente de distribuição (Vdss / F) de Venetoclax variou de 256 – 321 L em pacientes.

Metabolismo

Estudos in vitro demonstraram que Venetoclax é predominantemente metabolizado pelo CYP3A4.O M27 foi identificado como o principal metabólito no plasma, com uma atividade inibidora da Bcl-2, de pelo menos 58 vezes menor do que Venetoclax in vitro.

Eliminação

A estimativa da população para a meia-vida de eliminação da fase terminal de Venetoclax foi de aproximadamente 26 horas. Após uma única administração oral de 200 mg de Venetoclax radiomarcado (14C) em indivíduos saudáveis, > 99,9% da dose foi recuperada nas fezes e <0,1% da dose administrada foi excretada na urina em 9 dias. O Venetoclax inalterado representou 20,8% na dose radioativa administrada e excretada nas fezes. A farmacocinética de Venetoclax não muda ao longo do tempo.

Populações especiais

Idade, Raça, Gênero e Peso

Baseando-se na análise farmacocinética populacional, idade, raça, gênero e peso não afetaram a liberação de Venetoclax.

Uso pediátrico

A farmacocinética de Venetoclax não foi avaliada em pacientes < 18 anos.

Insuficiência renal

Com base em uma análise farmacocinética da população, que incluiu 211 pacientes com insuficiência renal leve (CrCl ≥ 60 e < 90 mL/min), 83 pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl ≥30 e <60 mL / min) e 210 pacientes com função renal normal (CrCl ≥90 mL / min), as exposições de Venetoclax em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada foram semelhantes àqueles com função renal normal. A farmacocinética de Venetoclax não foi estudada em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl <30 mL / min) ou indivíduos em diálise.

Insuficiência hepática

Com base em uma análise farmacocinética da população que incluiu 69 pacientes com insuficiência hepática leve, 7 pacientes com insuficiência hepática moderada e 429 pacientes com função hepática normal, as exposições de Venetoclax foram semelhantes em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada e função hepática normal. A insuficiência hepática leve foi definida como bilirrubina total normal total e aspartato transaminase (AST) >que o limite superior normal (ULN) ou bilirrubina total > 1,0 a 1,5 vezes de ULN, insuficiência hepática moderada como bilirrubina total > 1,5 a 3,0 vezes da ULN, e insuficiência hepática grave como bilirrubina total > 3,0 ULN. A farmacocinética de Venetoclax não foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática grave.

Interação medicamentosa

Inibidores da CYP3A

A coadministração de 400mg de cetoconazol uma vez ao dia, um forte inibidor da CYP3A, P-gp e inibidor da BCRP, por 07 dias em 11 pacientes com linfoma não-Hodgkin tratados previamente aumentou a C_max de Venetoclax em 130 % e AUC∞ em 540%.

A coadministração de 50 mg de ritonavir uma vez ao dia, um forte inibidor da CYP3A, Pgp e inibidor da OATP1/B3B1, por 14 dias em 6 pacientes sádios aumentou a C_max de Venetoclax em 140% e AUC∞ em 690%.

Indutores da CYP3A

A coadministração de 600 mg de rifampicina uma vez ao dia, um forte indutor da CYP3A, por 13 dias em 10 indivíduos saudáveis diminuiu a C_max de Venetoclax em 42% e AUC∞ em 71%.

Inibidores da OATP1B1/1B3 e P-gp

A coadministração de 600 mg de rifampicina em dose única, um inibidor da OATP1B1/1B3 e P-gp, em 11 indivíduos saudáveis aumentou a C_max de Venetoclax em 106% e AUC∞ em 78%.

Azitromicina

A co-administração de 500 mg de azitromicina, no primeiro dia seguida de 250 mg de azitromicina durante 4 dias em 12 indivíduos saudávei diminuiu a C_max de Venetoclax em 25% e a AUC∞ em 35%.

Agentes redutores da acidez gástrica

Com base na análise farmacocinética populacional, agentes redutores da acidez gástrica (por exemplo, inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor H2 e antiácidos) não afetou a biodisponibilidade de Venetoclax.

Varfarina

Em um estudo de interação medicamento-medicamento em três voluntários saudáveis, a administração de 400 mg de Venetoclax em dose única com 5 mg de varfarina resultou em um aumento de 18% para 28% na C_max e AUC∞ da R-varfarina e S-varfarina.

Digoxina

Em um estudo de interação medicamento-mediamento em 10 voluntários saudáveis, a administração de uma dose única de 100 mg de Venetoclax com 0,5 mg de digoxina, um substrato da P-gp, resultou em um aumento de 35% na C_max da digoxina e um aumento de 9% na AUC∞ da digoxina.

Estudos in vitro

Os estudos in vitro indicaram que Venetoclax não é um inibidor ou indutor da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

O Venetoclax é um inibidor fraco da UGT1A1 in vitro mas, não é previsto causar uma inibição clinicamente relevante da UGT1A1. O Venetoclax não é um inibidor da UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. O Venetoclax é um substrato de P-gp e BCRP, bem como um inibidor da P-gp e BCRP e fraco inibidor da OATP1B1 in vitro. Não é esperado que Venetoclax iniba OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade. Mutagênese e Alterações na Fertilidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Venetoclax. Venetoclax não foi mutagênico em um ensaio in vitro de mutagenicidade bacteriana (Ames), não induziu anormalidades numéricas ou estruturais em um ensaio in vitro de anormalidade cromossômicas utilizando linfócitos periféricos de sangue humano, e não foi clastogênico em um ensaio in vivo de micronúcleos da medula óssea de ratos em doses de até 835 mg /kg. O metabolito M27 foi negativo para a atividade genotóxica nos ensaios in vitro de Ames e de alterações cromossômicas e em camundongos tiveram efeitos semelhantes ao Venetoclax (diminuição de linfócitos e massa de hemácias), mas de menor magnitude, consistente com sua baixa potência farmacológica in vitro.

Estudos de desenvolvimento embrionário precoce e de fertilidade foram realizados em camundongos machos e fêmeas. Estes estudos avaliaram o acasalamento, a fertilização e o desenvolvimento embrionário por meio de implantação. Não houve efeitos de Venetoclax nos ciclos estrais, de acasalamento, fertilidade, corpo lúteo, implantes uterinos ou embriões vivos por ninhada em doses de até 600 mg/kg/dia (em camundongos machos e fêmeas, com aproximadamente 2,8 e 3,2 vezes da exposição AUC humana na dose recomendada, respectivamente). No entanto, um risco para a fertilidade masculina humana existe com base na toxicidade testicular (perda de células germinativas) observada em cães em todas as doses examinadas (exposições de 0,5 a 18 vezes da exposição AUC humana na dose recomendada). A reversibilidade deste achado não foi demonstrada.

Toxicidade e/ou Farmacologia Animal

Além da perda de células germinativas testiculares, outras toxicidades foram observadas em estudos em animais com Venetoclax que incluíram reduções dose-dependentes de linfócitos e massa de glóbulos vermelhos. Ambos os efeitos foram reversíveis após a interrupção da administração de Venetoclax, com recuperação dos linfócitos ocorrendo em 18 semanas após o tratamento. As células-B e células-T foram afetadas, mas as perdas mais significativas ocorreram com células-B. A diminuição de linfócitos não foi associada com infecções oportunistas.

Venetoclax também causou necrose de única célula em vários tecidos, incluindo a vesícula biliar e pâncreas exócrino, sem evidência de ruptura da integridade do tecido ou disfunção dos órgãos; estes achados foram de mínimos a leves em magnitude. Após um período de dose de quatro semanas e subsequente período de recuperação de quatro semanas, a necrose mínima de única célula ainda estava presente em alguns tecidos e a reversibilidade não foi avaliada por com períodos mais longos de dosagem ou de recuperação.

Além disso, depois de aproximadamente três meses de administração diária em cães, Venetoclax causou descoloração branca e progressiva do pêlo, devido à perda de pigmento melanina no cabelo. Não foram observadas alterações na qualidade do revestimento do pêlo ou da pele, nem em outros tecidos pigmentados examinados (por exemplo, a íris e o fundo ocular do olho). A reversibilidade das alterações do pêlo não tem sido avaliada em cães.

Em ratos fêmeas grávidas, a exposição sistêmica materna (AUC) ao Venetoclax foi aproximadamente 14 vezes superior à exposição em humanos na dose de 400 mg. Níveis mensuráveis de radioatividade nos tecidos fetais (fígado, trato GI) foram > 15 vezes menores que os níveis maternos nos mesmos tecidos. A radioatividade derivada de Venetoclax não foi detectada no sangue fetal, cérebro, olhos, coração, rim, pulmão, músculo ou medula espinhal.

Venetoclax foi administrado (dose única; 150 mg / kg por via oral) em ratos lactentes 8-10 dias de parto. O Venetoclax identificado no leite foi 1,6 vezes menor do que no plasma. A droga principal (Venetoclax) representou a maior parte do total de material relacionado ao medicamento no leite, com níveis vestigiais de três metabólitos.