Bula do Vedolizumabe

Vedolizumabe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com:

• Colite ulcerativa moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).
• Doença de Crohn moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).

Vedolizumabe é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao vedolizumabe ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Vedolizumabe é contraindicado na presença de infecções ativas graves, tais como tuberculose, septicemia, citomegalovírus, listerioses e infecções oportunistas, como leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).

O tratamento com Vedolizumabe deve ser iniciado e supervisionado por profissionais da saúde experientes no diagnóstico e no tratamento da Colite Ulcerativa ou da Doença de Crohn.

Método de Administração

Vedolizumabe deve ser administrado apenas por via intravenosa, após ser reconstituído e diluído. A infusão intravenosa deve ser administrada durante 30 minutos de duração. Não administrar por injeção intravenosa ou injeção em bolus.

O pó liofilizado do Vedolizumabe deve ser reconstituído em água estéril para injeção e diluído em 250 mL de solução injetável de 0,9% de cloreto de sódio antes da administração. Após a conclusão da infusão, lavar com 30 ml de 0,9% de solução injetável de cloreto de sódio. Os pacientes devem ser monitorados durante e após a infusão.

Após a reconstituição cada mL de Vedolizumabe contém 60 mg de Vedolizumabe.

Instruções para a reconstituição e a infusão

Vedolizumabe deve estar à temperatura ambiente (20-25oC) no momento da reconstituição.

1. Usar técnicas de assepsia ao preparar a solução de Vedolizumabe para a infusão intravenosa. Remover a tampa flip-off do frasco e passar um algodão embebido em álcool na tampa de borracha. Reconstituir o produto com 4,8 mL de água para injeção estéril, usando uma seringa com agulha de calibre 21-25.
2. Inserir a agulha no centro do batoque e direcionar o jato de líquido para a parede do frasco a fim de evitar a formação excessiva de espuma.
3. Girar o frasco cuidadosamente durante pelo menos 15 segundos. Não agitar vigorosamente ou inverter o frasco.
4. Deixar o frasco em repouso por até 20 minutos a fim de permitir a reconstituição e deixar a espuma assentar. O frasco pode ser girado e inspecionado quanto a dissolução durante este tempo. Se a dissolução não estiver completa depois de 20 minutos, aguardar mais 10 minutos para dissolução. Não use se o medicamento não se dissolver dentro de 30 minutos.
5. Inspecionar a solução reconstituída visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração. A solução deve ser límpida ou opalescente, incolor a amarelo claro e livre de partículas visíveis. A solução reconstituída com cor não característica ou contendo partículas não deve ser administrada.
6. Antes de aspirar a solução reconstituída do frasco, inverter o frasco cuidadosamente três vezes.
7. Aspirar 5 mL (300 mg) do Vedolizumabe reconstituído usando uma seringa de calibre 21-25.
8. Adicionar 5 mL (300 mg) do Vedolizumabe reconstituído em bolsa de infusão contendo 250 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% estéril e misturar cuidadosamente (os 5 mL da solução de cloreto de sódio 0,9% não devem ser retirados da bolsa de infusão antes da adição do Vedolizumabe). Não adicionar outros medicamentos à solução de infusão preparada ou ao equipo de infusão intravenosa. Administrar a solução para infusão durante 30 minutos.

Vedolizumabe não contém conservantes. Uma vez reconstituído, a solução para infusão deve ser usada o quanto antes. No entanto, se necessário a solução para infusão pode ser armazenada por até 24 horas: este período pode incluir até 12 horas a 20°C-25°C; qualquer período adicional deve ser a 2°C-8°C. Não congelar a solução reconstituída ou diluída. Não guardar qualquer quantidade não utilizada da solução para infusão para reutilização.

Cada frasco contém somente uma dose.

Qualquer material ou resíduos não utilizados devem ser descartados de acordo com os procedimentos locais.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Posologia

Colite Ulcerativa

A dose recomendada é 300 mg de Vedolizumabe, administrada por infusão intravenosa nas Semanas 0, 2 e 6 e depois a cada oito semanas.

A continuação do tratamento em pacientes com Colite Ulcerativa deve ser reconsiderada com cuidado se não houver evidência de benefício terapêutico em 10 semanas.

Alguns pacientes que experimentaram redução da resposta podem se beneficiar de um aumento na frequência do tratamento para 300 mg de Vedolizumabe a cada quatro semanas.

Em pacientes que responderem ao tratamento com Vedolizumabe, o uso de corticosteroides pode ser reduzido e/ou interrompido à critério médico.

Reinício do tratamento

Se o tratamento for interrompido e houver necessidade de reiniciar o tratamento com Vedolizumabe, a administração a cada 4 semanas pode ser considerada.

Em estudos clínicos o período de interrupção do tratamento se estendeu por até um ano. A eficácia foi recuperada com o reinício do tratamento, sem nenhum aumento evidente dos eventos adversos ou das reações relacionadas à infusão.

Doença de Crohn

A dose recomendada é 300 mg de Vedolizumabe, administrada por infusão intravenosa nas Semanas 0, 2 e 6 e depois a cada oito semanas.

Os pacientes com Doença de Crohn que não apresentarem resposta podem se beneficiar de uma dose de Vedolizumabe na Semana 10. Nos pacientes que responderem, continuar o tratamento a cada oito semanas a partir da Semana 14.

O tratamento de pacientes com Doença de Crohn não deve ser continuado se não houver evidência de benefício terapêutico na Semana 14.

Alguns pacientes que experimentaram redução da resposta podem se beneficiar de um aumento na frequência do tratamento para 300 mg de Vedolizumabe a cada quatro semanas.

Em pacientes que responderem ao tratamento com Vedolizumabe, o uso de corticosteroides pode ser reduzido e/ou interrompido à critério médico.

Reinício do tratamento

Se o tratamento for interrompido e houver necessidade de reiniciar o tratamento com Vedolizumabe, a administração a cada 4 semanas pode ser considerada.

Em estudos clínicos o período de interrupção do tratamento se estendeu por até um ano.

A eficácia foi recuperada com o reinício do tratamento, sem nenhum aumento evidente dos eventos adversos ou das reações relacionadas à infusão.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do Vedolizumabe não foram estabelecidas em crianças com idade de 0 a 17 anos. Não há dados disponíveis.

Pacientes idosos

Não é necessário ajustar a dose para pacientes idosos. As análises da farmacocinética da população não mostraram efeito da idade.

Pacientes com comprometimento renal ou hepático

Vedolizumabe não foi estudado nestas populações de pacientes e, portanto, não é possível recomendar uma dose.

Não foram conduzidos estudos de interação.

O Vedolizumabe foi estudado em pacientes adultos com Colite Ulcerativa e Doença de Crohn com administração concomitante de corticosteroides, imunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato) e aminosalicilatos.

As análises da farmacocinética da população sugerem que a administração concomitante de tais agentes não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética do Vedolizumabe.

O efeito do Vedolizumabe na farmacocinética dos medicamentos comumente coadministrados não foi estudado.

Vacinações

As vacinas vivas, em particular vacinas vivas orais, devem ser usadas com cautela durante o tratamento com Vedolizumabe.

Resultados de Eficácia

Colite ulcerativa

A eficácia e a segurança do vedolizumabe para o tratamento de pacientes adultos com colite ulcerativa moderada a grave na fase ativa (escore de Mayo de 6 a 12, com subescore por endoscopia ≥2) foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou desfechos de eficácia na Semana 6 e na Semana 52 (GEMINI I).

Os pacientes incluídos no estudo haviam falhado a pelo menos um tratamento convencional incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou o antagonista de TNF-α infliximabe (incluindo pacientes sem resposta primária). Doses concomitantes estáveis de aminosalicilatos orais, corticosteroides e/ou imunomoduladores foram permitidas.

Para a avaliação dos desfechos na Semana 6, 374 pacientes foram randomizados em forma duplo-cega (3:2) para receber 300 mg de vedolizumabe ou placebo na Semana 0 e Semana 2. O desfecho primário foi a proporção de pacientes com resposta clínica (definida como redução ≥3 pontos no escore completo de Mayo e ≥30% em relação ao momento basal, com redução concomitante de ≥1 ponto no subescore de hemorragia retal ou ≤1 ponto no subescore absoluto de hemorragia retal) na Semana 6. A Tabela 1 mostra os resultados dos desfechos primário e secundário avaliados.

Tabela 1: Resultados de Eficácia do GEMINI I na Semana 6

Desfecho	Placebo N=149	Vedolizumabe N=225
Resposta clínica	26%	47%*
Remissão clínica §	5%	17%†
Cicatrização da mucosa ¶	25%	41%‡

*p<0,0001.
†p≤0,001.
‡p<0,05.
§ Remissão clínica: Escore completo de Mayo ≤ 2 pontos e nenhum subescore individual >1 ponto .
¶ Cicatrização da mucosa: subescore de Mayo ≤ 1 ponto por endoscopia.

O efeito benéfico do vedolizumabe na resposta clínica, remissão e cicatrização da mucosa foi observado em pacientes sem exposição anterior a antagonista de TNF-α, assim como naqueles pacientes que haviam falhado ao tratamento anterior com antagonista de TNF-α.

No GEMINI I duas coortes de pacientes receberam vedolizumabe na semana 0 e semana 2: os pacientes da coorte 1 foram randomizados para receber tratamento duplo-cego com 300 mg de vedolizumabe ou placebo e os pacientes da coorte 2 foram tratados de forma aberta com 300 mg de vedolizumabe.

Para avaliar a eficácia na semana 52, 373 pacientes da coorte 1 e 2 que foram tratados com vedolizumabe e alcançaram resposta clínica na Semana 6 foram randomizados de forma duplo-cega (1:1:1) para um dos seguintes regimes, com início na Semana 6: 300 mg de vedolizumabe a cada oito semanas, 300 mg de vedolizumabe a cada quatro semanas ou placebo a cada quatro semanas.

Com início na Semana 6, os pacientes que haviam alcançado resposta clínica e estavam recebendo corticosteroides deveriam iniciar um regime de redução da dose do corticosteroide. O desfecho primário foi a proporção de pacientes em remissão clínica na semana 52. A Tabela 2 mostra os resultados dos desfechos primário e secundário avaliados.

Tabela 2: Resultados de Eficácia do GEMINI I na Semana 52

VDZ Q8S = vedolizumabe a cada 8 semanas; VDZ Q4S= vedolizumabe a cada 4 semanas.
*O grupo placebo inclui aqueles indivíduos que receberam vedolizumabe na Semana 0 e Semana 2, e foram randomizados para receber placebo da Semana 6 até a Semana 52.
†p<0,0001.
‡ p<0,001.
§ p<0,05.
¶ Resposta clínica durável: resposta clínica nas Semanas 6 e 52.
# Remissão clínica durável: remissão clínica nas Semanas 6 e 52.
♠ Remissão clínica livre de corticosteroide: pacientes que estavam usando corticosteroides orais no momento basal que haviam descontinuado os corticosteroides, com início na Semana 6, e estavam em remissão clínica na Semana 52. O número de pacientes foi 72 para placebo, 70 para vedolizumabe a cada oito semanas e 73 para vedolizumabe a cada quatro semanas.

Análises exploratórias fornecem dados adicionais das principais subpopulações estudadas. Aproximadamente um terço dos pacientes havia falhado ao tratamento anterior com antagonista de TNF-α.

Entre estes pacientes, 37% recebendo vedolizumabe a cada oito semanas, 35% recebendo vedolizumabe a cada quatro semanas e 5% recebendo placebo alcançaram remissão clínica na Semana 52. Melhoras na resposta clínica durável (47%, 43%, 16%), cicatrização da mucosa (42%, 48%, 8%), remissão clínica durável (21%, 13%, 3%) e remissão clínica livre de corticosteroide (23%, 32%, 4%) foram observadas na população com falha anterior a antagonista de TNF-α tratada com vedolizumabe a cada oito semanas, vedolizumabe a cada quatro semanas e placebo, respectivamente.

Os pacientes que falharam em demonstrar resposta na Semana 6 permaneceram no estudo e receberam vedolizumabe a cada quatro semanas. Resposta clínica, com base nos escores parciais de Mayo, foi alcançada na Semana 10 e Semana 14 por uma proporção maior de pacientes tratados com vedolizumabe (32% e 39%, respectivamente) comparados aos pacientes que receberam placebo (15% e 21%, respectivamente).

Os pacientes que apresentaram perda da resposta ao vedolizumabe quando tratados a cada oito semanas poderiam entrar em um estudo aberto de extensão e receber vedolizumabe a cada quatro semanas. Remissão clínica foi alcançada por 25% destes pacientes na Semana 28 e Semana 52.

Os pacientes que alcançaram uma resposta clínica depois de receber vedolizumabe na Semana 0 e Semana 2 e foram randomizados para placebo (por 6 a 52 semanas) e apresentaram perda da resposta poderiam entrar no estudo aberto de extensão e receber vedolizumabe a cada quatro semanas. Remissão clínica foi alcançada por 45% destes pacientes em 28 semanas e 36% em 52 semanas.

Neste estudo aberto de extensão, os benefícios do tratamento com vedolizumabe, avaliados pelos escore parcial de Mayo, remissão clínica e resposta clínica foram observados por até 124 semanas.

A qualidade de vida associada à saúde (HRQOL) foi avaliada pelo Questionário da Doença Inflamatória Intestinal (IBDQ), um instrumento específico de doença, e pelo SF-36 e EQ-5D, que são medidas gerais. A análise exploratória mostra que houve melhora clinicamente significativa para os grupos vedolizumabe e a melhora era significantemente maior, em comparação com o grupo placebo na Semana 6 e na Semana 52, nos escores do EQ-5D e EQ-5D VAS, todas subescalas do IBDQ (sintomas intestinais, função sistêmica, função emocional e função social) e em todas as subescalas do SF-36, incluindo o Resumo do Componente Físico (RCF) e o Resumo do Componente Mental (RCM).

Doença de Crohn

A eficácia e a segurança do vedolizumabe para o tratamento de pacientes adultos com Doença de Crohn moderadamente a gravemente ativa (escore do Índice de Atividade da doença de Crohn [IADC] de 220 a 450) foram avaliados em dois estudos (GEMINI II e III). Os pacientes incluídos haviam falhado a pelo menos um tratamento convencional, incluindo corticosteroides, imunomoduladores e/ou antagonistas de TNF-α (incluindo aqueles sem resposta primária). Doses concomitantes estáveis de corticosteroides orais, imunomoduladores e antibióticos eram permitidas.

O estudo GEMINI II era um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de avaliação de desfechos de eficácia na Semana 6 e Semana 52. Os pacientes (n=368) foram randomizados de forma duplocega (3:2) para receber duas doses de 300 mg de vedolizumabe ou placebo, na Semana 0 e Semana 2.

Os dois desfechos primários eram a proporção de pacientes em remissão clínica (definida como escore do IADC ≤ 150 pontos) na Semana 6 e a proporção de pacientes com melhora da resposta clínica (definida como redução ≥100 pontos no escore do IADC em relação ao momento basal) na Semana 6 (Tabela 3).

O estudo GEMINI II possuía duas coortes de pacientes que receberam vedolizumabe na semana 0 e 2: os pacientes da coorte 1 foram randomizados para receber 300 mg de vedolizumabe ou placebo de forma duplocega e os pacientes da coorte 2 foram tratados de forma aberta com 300 mg de vedolizumabe.

Para avaliar a eficácia na semana 52, 461 pacientes das coortes 1 e 2, que foram tratados com vedolizumabe e alcançaram resposta clínica (definida como redução ≥70 pontos no escore do IADC em relação ao momento basal) na Semana 6, foram randomizados de forma duplo-cega (1:1:1) para um dos seguintes regimes, com início na Semana 6: 300 mg de vedolizumabe a cada oito semanas, 300 mg de vedolizumabe a cada quatro semanas ou placebo a cada quatro semanas. Os pacientes que apresentavam resposta clínica na Semana 6 deveriam iniciar a redução do corticosteroide. O desfecho primário foi a proporção de pacientes em remissão clínica na Semana 52 (Tabela 4).

O estudo GEMINI III foi um segundo estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que avaliou a eficácia na Semana 6 e Semana 10 no subgrupo de pacientes definidos como tendo falhado a pelo menos um tratamento convencional e falhado ao tratamento com antagonistas de TNF-α (incluindo aqueles sem resposta primária), assim como a população global, que também incluiu pacientes que falharam a pelo menos um tratamento convencional e eram virgens de tratamento com antagonistas de TNF-α.

Os pacientes (N=416), o que incluiu aproximadamente 75% dos pacientes com falhas a antagonistas de TNF-α, foram randomizados de forma duplo-cega (1:1) para receber 300 mg de vedolizumabe ou placebo nas Semanas 0, 2 e 6. O desfecho primário era a proporção de pacientes em remissão clínica na Semana 6 na subpopulação de falha a antagonistas de TNF-α. Como anotado na Tabela 3, embora o desfecho primário não fosse atingido, as análises exploratórias mostram que foram observados resultados clinicamente significativos.

Tabela 3: Resultados de Eficácia para os Estudos GEMINI II e III na Semana 6 e Semana 10

Desfecho do estudo	Placebo	Vedolizumabe
Estudo GEMINI II
Remissão clínica, Semana 6
Global	7% (n=148)	15%* (n=220)
Falha a antagonista(s) de TNF-α	4% (n=70)	11% (n=105)
Virgem de antagonista de TNF-α	9% (n=76)	17% (n=109)
Melhora da resposta clínica, Semana 6
Global	26% (n=148)	31%† (n=220)
Falha a antagonista(s) de TNF-α	23% (n=70)	24% (n=105)
Variação da CRP sérica do momento basal para a Semana 6, mediana (mcg/mL)
Global‡	0,5 (n=147)	- 0,9 (n=220)
Estudo GEMINI III
Remissão clínica, Semana 6
Global‡	12% (n=207)	19%* (n=209)
Falha a antagonista(s) de TNF-α¶	12% (n=157)	15%§ (n=158)
Virgem de antagonista(s) de TNF-α	12% (n=50)	31% (n=51)
Remissão clínica, Semana 10
Global	13% (n=207)	29% (n=209)
Falha a antagonista de TNF-α ¶,‡	12% (n=157)	27% (n=158)
Remissão clínica sustentada #, ¶
Global	8% (n=207)	15% (n=209)
Falha a antagonista(s) de TNF-α ¶,‡	8% (n=157)	12% (n=158)
Virgem de antagonista(s) de TNF-α	8% (n=50)	26% (n=51)
Melhora da resposta clínica, Semana 6
Global	23% (n=207)	39% (n=209)
Falha a antagonista(s) de TNF-α‡	22% (n=157)	39% (n=158)
Virgem de antagonista(s) de TNF-α^	24% (n=50)	39% (n=51)

* p<0,05.
† Não estatisticamente significante.
‡ Desfecho secundário a ser visto como exploratório pelo procedimento do teste estatístico pré-especificado.
§ Não estatisticamente significante. Portanto, os outros desfechos não foram testados estatisticamente.
¶ n=157 para placebo e n=158 para vedolizumabe.
# Remissão clínica sustentada: remissão clínica nas Semanas 6 e 10.
^ Desfecho exploratório.

Tabela 4: Resultados de Eficácia do GEMINI II na Semana 52

VDZ Q8S = vedolizumabe a cada 8 semanas; VDZ Q4S= vedolizumabe a cada 4 semanas.
*O grupo placebo inclui aqueles indivíduos que receberam vedolizumabe na Semana 0 e Semana 2, e foram randomizados para receber placebo da Semana 6 até a Semana 52.
^† p<0.001 ‡ p<0.05.
^§ Remissão clínica livre de corticosteroide: pacientes que estavam usando corticosteroides orais no momento basal que haviam descontinuado os corticosteroides, com início na Semana 6, e estavam em remissão clínica na Semana 52. O número de pacientes era: 82 para placebo, 82 para vedolizumabe a cada oito semanas e 80 para vedolizumabe a cada quatro semanas.
^¶ Remissão clínica durável: remissão clínica em ≥80% das visitas do estudo, incluindo a visita final (Semana 52).

As análises exploratórias examinaram os efeitos dos corticosteroides e imunomoduladores concomitantes na indução da remissão com o vedolizumabe. O tratamento combinado, mais notavelmente com corticosteroides concomitantes, pareceu ser mais efetivo na indução da remissão na Doença de Crohn do que o vedolizumabe isolado ou com imunomoduladores, que mostrou uma diferença pequena na taxa de remissão em relação ao placebo.

No GEMINI II, a taxa de remissão na Semana 6 foi de 10% (diferença de 2% em relação ao placebo, IC 95%: -6, 10), quando administrado sem corticosteroides comparada a 20% (diferença de 14% em relação ao placebo, IC 95%: -1, 29) quando administrado com corticosteroides concomitantes. No GEMINI III, as taxas de remissão clínica na Semana 6 e na Semana 10 foram 18% (diferença de 3% em relação ao placebo, IC 95%: -7, 13) e 22% (diferença de 8% em relação ao placebo, IC 95%: -3, 19) quando administrado sem corticosteroides comparado a 20% (diferença de 11% em relação ao placebo, IC 95%: 2, 20) e 35% (diferença de 23% em relação ao placebo, IC 95%: 12, 33) respectivamente, quando administrado com corticosteroides concomitantes.

Estes efeitos foram observados quer os imunomoduladores fossem ou não administrados concomitantemente.

As análises exploratórias fornecem dados adicionais das principais subpopulações estudadas. No GEMINI II, aproximadamente metade dos pacientes haviam falhado anteriormente ao tratamento com antagonistas de TNF- α.

Entre estes pacientes, 28% que estavam recebendo vedolizumabe a cada oito semanas, 27% recebendo vedolizumabe a cada quatro semanas e 13% recebendo placebo alcançaram remissão clínica na Semana 52. Melhora da resposta clínica foi alcançada em 29%, 38% e 21%, respectivamente, e remissão clínica livre de corticosteroides foi alcançada em 24%, 16% e 0%, respectivamente.

No GEMINI II, os pacientes que falharam em demonstrar resposta na Semana 6 foram mantidos no estudo e receberam vedolizumabe a cada quatro semanas. Melhora da resposta clínica foi observada na Semana 10 e Semana 14 para proporções maiores de pacientes tratados com vedolizumabe (16% e 22%, respectivamente) comparado com os pacientes tratados com placebo (7% e 12%, respectivamente).

Não houve diferença clinicamente significativa na remissão clínica entre os grupos de tratamento nestes tempos. As análises da remissão clínica da Semana 52 em pacientes que não haviam respondido ao tratamento na Semana 6, mas que alcançaram resposta na Semana 10 ou Semana 14, indicam que os pacientes com doença de Crohn que não apresentam resposta podem se beneficiar de uma dose de vedolizumabe na Semana 10.

Os pacientes que apresentavam perda da resposta ao vedolizumabe quando tratados a cada oito semanas no GEMINI II, podiam entrar no estudo aberto de extensão e receberam vedolizumabe a cada quatro semanas. Nestes pacientes foi observada remissão clínica em 23% dos pacientes na Semana 28 e 32% dos pacientes na Semana 52.

Os pacientes que alcançaram resposta clínica depois de receber vedolizumabe na Semana 0 e 2 e que foram randomizados para placebo (por 6 a 52 semanas) e perderam a resposta podiam entrar no estudo aberto de extensão e receber vedolizumabe a cada quatro semanas. Nestes pacientes, remissão clínica foi alcançada em 46% dos pacientes em 28 semanas e 41% dos pacientes em 52 semanas. Neste estudo aberto de extensão, remissão clínica e resposta clínica foram observadas nos pacientes por até 124 semanas.

As análises exploratórias mostraram melhora clinicamente significativa para os grupos do vedolizumabe a cada quatro semanas e a cada oito semanas no GEMINI II e a melhora foi significantemente maior em comparação ao grupo placebo, do momento basal para a Semana 52, nos escores do EQ-5D e EQ-5D VAS, no escore total do IBDQ e nas subescalas do IBDQ de sintomas intestinais e função sistêmica.

Características Faramacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O vedolizumabe é um medicamento biológico imunossupressor seletivo para o intestino. É um anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente à integrina α4β7, a qual é expressada, de preferência, em linfócitos T auxiliares (T helper) alojados no intestino.

Ao se ligar à integrina α4β7 em determinados linfócitos, o vedolizumabe inibe a adesão destas células à molécula-1 de adesão da célula de adressina da mucosa (MAdCAM-1), mas não à molécula-1 de adesão da célula vascular (VCAM-1). A MAdCAM-1 é expressada principalmente nas células endoteliais do intestino e representa um papel crítico no alojamento de linfócitos T nos tecidos do trato gastrointestinal.

O vedolizumabe não se liga nem inibe a função das integrinas α4β1 e αEβ7.

A integrina α4β7 é expressada em um subconjunto discreto de linfócitos T auxiliares de memória, os quais migram, de preferência, para o trato gastrointestinal e causam uma inflamação que é característica da Colite Ulcerativa e da Doença de Crohn, que são condições inflamatórias crônicas, imunologicamente mediadas, do trato gastrointestinal.

O vedolizumabe reduz a inflamação gastrointestinal em pacientes com Colite Ulcerativa. A inibição da interação da α4β7 com a MAdCAM-1 pelo vedolizumabe impede a transmigração dos linfócitos T auxiliares de memória alojados no intestino através do endotélio vascular para o tecido do parênquima em primatas não humanos e induziu um aumento reversível de 3 vezes destas células no sangue periférico.

O precursor murino do vedolizumabe aliviou a inflamação gastrointestinal em sagui cabeça-de-algodão com colite, um modelo de Colite Ulcerativa.

Em indivíduos sadios, pacientes com Colite Ulcerativa ou pacientes com Doença de Crohn, o vedolizumabe não aumenta os neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfócitos B auxiliares (B helper) e linfócitos T citotóxicos, linfócitos T auxiliares de memória totais, monócitos ou células matadoras naturais (natural killer), no sangue periférico, sem observação de leucocitose.

O vedolizumabe não afetou a vigilância imunológica e a inflamação do sistema nervoso central em encefalomielite autoimune experimental em primatas não humanos, um modelo de esclerose múltipla.

O vedolizumabe não afetou as respostas imunológicas ao desafio antigênico na derme e no músculo. Por outro lado, o vedolizumabe inibiu uma resposta imunológica a um desafio antigênico gastrointestinal em voluntários humanos sadios.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos clínicos com vedolizumabe, em doses variando de 2 a 10 mg/kg, >95% de saturação dos receptores de α4β7 em subgrupos de linfócitos circulantes envolvidos na vigilância imunológica do intestino foi observada em pacientes.

O vedolizumabe não afetou o tráfego de CD4+ e CD8+ para o sistema nervoso central, conforme evidenciado pela falta de variação na razão de CD4+/CD8+ no líquido cerebroespinhal antes e depois da administração do vedolizumabe em voluntários humanos sadios. Estes dados são consistentes com investigações em primatas não humanos, que não detectaram efeitos na vigilância imunológica do sistema nervoso central.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de dose única e doses múltiplas de vedolizumabe foi estudada em indivíduos sadios e em pacientes com Colite Ulcerativa e Doença de Crohn moderadamente a gravemente ativas.

Em pacientes que receberam 300 mg de vedolizumabe na forma de infusão intravenosa de 30 minutos nas Semana 0 e 2, as concentrações séricas mínimas na Semana 6 foram 27,9 mcg/mL (DP±15,51) em Colite Ulcerativa e 26,8 mcg/mL (DP±17,45) em Doença de Crohn. Com início na Semana 6, os pacientes receberam 300 mg de vedolizumabe a cada oito ou quatro semanas.

Em pacientes com Colite Ulcerativa, as concentrações séricas mínimas médias no estado de equilíbrio foram 11,2 mcg/mL (DP±7,24) e 38,3 mcg/mL (DP±24,43), respectivamente. Nos pacientes com Doença de Crohn as concentrações séricas mínimas médias no estado de equilíbrio foram 13,0 mcg/mL (DP±9,08) e 34,8 mcg/mL (DP±22,55), respectivamente.

Distribuição

As análises da farmacocinética da população indicam que o volume de distribuição do vedolizumabe é aproximadamente 5 L. A ligação do vedolizumabe às proteínas plasmáticas não foi avaliada. O vedolizumabe é um anticorpo monoclonal terapêutico e sua ligação às proteínas plasmáticas não é esperada.

O vedolizumabe não cruza a barreira hematoencefálica após a administração intravenosa. O vedolizumabe na dose de 450 mg por via intravenosa, não foi detectado no líquido cerebroespinhal de indivíduos sadios.

Eliminação

As análises da farmacocinética da população indicam que o vedolizumabe tem depuração total do organismo de aproximadamente 0,157 L/dia e meia-vida no soro de 25 dias. A via exata de eliminação do vedolizumabe não é conhecida.

As análises da farmacocinética da população sugerem que albumina baixa, maior peso corporal, tratamento anterior com drogas anti-TNF-α e presença de anticorpo antivedolizumabe podem aumentar a depuração do vedolizumabe, a magnitude de seus efeitos não é considerada clinicamente relevante.

Linearidade

O vedolizumabe exibiu farmacocinética linear em concentrações séricas acima de 1 mcg/mL.

Populações especiais

A idade não tem impacto na depuração do vedolizumabe em pacientes com Colite Ulcerativa e Doença de Crohn, com base nas análises da farmacocinética da população. Não foram conduzidos estudos formais para examinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do vedolizumabe.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para os seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, assim como em estudos da reprodução e de toxicologia do desenvolvimento.

Estudos a longo prazo do vedolizumabe em animais para avaliar o seu potencial carcinogênico não foram conduzidos pois não existem modelos farmacologicamente responsivos a anticorpos monoclonais. Em uma espécie farmacologicamente responsiva (macacos cynomolgus) não houve evidência de hiperplasia celular ou imunomodulação sistêmica que pudesse estar potencialmente associada com oncogênese em estudos de toxicologia de 13 semanas e 26 semanas. Além disso, não foram encontrados efeitos do vedolizumabe na taxa de proliferação ou citotoxicidade de uma linhagem de células tumorais humanas expressando a integrina α4β7 in vitro.

Não foram realizados estudos específicos de fertilidade com o vedolizumabe em animais. Não é possível tirar conclusões definitivas dos órgãos reprodutores masculinos no estudo de toxicidade de dose repetida, mas considerando a falta de ligação do vedolizumabe ao tecido reprodutor masculino no macaco e no homem, e a fertilidade masculina intacta observada no camundongo com a integra β7 desativada, não se espera que o vedolizumabe afete a fertilidade masculina.

A administração do vedolizumabe em macacas cynomolgus grávidas durante a maior parte da gestação não resultou em evidência de efeitos na teratogenicidade, no desenvolvimento pré-natal ou pós-natal nos filhotes até 6 meses de idade. Níveis baixos (<300 mcg/L) de vedolizumabe foram detectados 28 dias após o parto no leite de 3 de 11 macacas cynomolgus tratadas com 100 mg/kg de vedolizumabe, administrado a cada duas semanas e não nos animais que receberam 10 mg/kg. Não se sabe se o vedolizumabe é excretado no leite humano.

Colite Ulcerativa, Doença de Crohn