Bula do Vectibix

Vectibix é indicado para o tratamento de câncer colorretal metastático (câncer intestinal) em pacientes adultos com um certo tipo de tumor conhecido como “Tumor RAS tipo selvagem”. Vectibix é indicado isolado ou em combinação com quimioterapia à base de irinotecano ou oxaliplatina.

Vectibix contém o princípio ativo panitumumabe, que pertence a um grupo de medicamentos chamado anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se agregam (ligam-se) especificamente a outras proteínas específicas no corpo.

O panitumumabe reconhece e se liga especificamente a uma proteína conhecida como receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), encontrado na superfície de algumas células cancerígenas. Quando os fatores de crescimento (outras proteínas do corpo) se ligam ao EGFR, a célula cancerígena é estimulada a crescer e se dividir. O panitumumabe se liga ao EGFR e evita que as células cancerígenas recebam as mensagens que necessitam para crescer e se dividirem.

Não utilize Vectibix:

• Se tiver apresentado uma reação alérgica grave ou de risco à vida (hipersensibilidade) a panitumumabe ou qualquer outro ingrediente de Vectibix;
• Se teve anteriormente ou tiver evidência de pneumonite intersticial (inchaço dos pulmões que causa tosse e dificuldade respiratória) ou fibrose pulmonar (cicatrização ou espessamento do tecido pulmonar com dificuldade respiratória);
• Em combinação com quimioterapia à base de oxaliplatina, se seus testes RAS demonstrarem que você possui tumor RAS mutado, ou se o status de seu tumor RAS for desconhecido. Consulte um médico se você não estiver certo sobre o status de seu tumor RAS.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos, devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.

Vectibix será administrado em uma unidade de saúde, sob a supervisão de um médico com experiência no uso de medicamentos contra o câncer.

A dose recomendada de Vectibix é de 6 mg/kg (miligramas por quilograma de peso corporal) administrada uma vez a cada duas semanas. O tratamento será geralmente administrado durante um período de aproximadamente 60 minutos.

Vectibix é destinado apenas para uso único. Antes da infusão, Vectibix deve ser diluído em cloreto de sódio a 0,9% por um profissional de saúde utilizando técnica asséptica. O frasco não seve ser sacudido ou agitado vigorosamente. Vectibix deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve ser incolor e pode conter partículas proteináceas, amorfas, translúcidas a brancas visíveis (as quais serão removidas por filtração em linha). Não administrar Vectibix se sua aparência não estiver conforme descrição acima.

Vectibix deve ser administrado por via intravenosa (em uma veia) com uma bomba de infusão (um dispositivo que permite uma infusão lenta). É importante utilizar um filtro apropriado.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se perder uma dose, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Antes de iniciar o tratamento com Vectibix, seu médico irá verificar seus níveis sanguíneos em relação a várias substâncias, como o magnésio e outros níveis de eletrólitos, como o cálcio e o potássio presentes em seu sangue. Se estes níveis estiverem muito baixos, o seu médico poderá prescrever suplementos apropriados.

Com base em sua idade (mais que 65 anos) ou em sua saúde geral, seu médico irá discutir com você sobre sua capacidade de tolerância ao Vectibix juntamente com sua quimioterapia.

Durante o tratamento com Vectibix

Você pode apresentar reações na pele ou inchaço severo e dano tecidual, e se estas se agravarem ou se tornarem intoleráveis, informe seu médico ou enfermeiro imediatamente. Se você apresentar uma reação cutânea grave, seu médico poderá recomendar um ajuste na dose de Vectibix. Se você desenvolver infecção grave ou febre devido às reações cutâneas, seu médico poderá interromper o tratamento com Vectibix.

Recomenda-se que limite sua exposição ao sol durante o tratamento com Vectibixe se apresentar reações na pele, considerando que a luz solar pode agravá-las. Utilize protetor solar e um chapéu em caso de exposição ao sol. Seu médico poderá solicitar que utilize hidratante, protetor solar (FPS > 15), corticosteróide tópico, e/ou antibióticos orais que podem ajudar no manejo de toxicidades dermatológicas possivelmente associadas ao uso de Vectibix.

Seu médico verificará os níveis sanguíneos de magnésio e cálcio periodicamente durante o tratamento, e até 8 semanas após o término do tratamento. Se os níveis forem muito baixos, seu médico poderá prescrever suplementos adequados.

Se houver diarreia severa, informe o médico ou enfermeiro, pois você pode perder muita água corporal (ficar desidratado) e isso pode causar danos renais.

Informe seu médico se você faz uso de lentes de contato e/ou se possui histórico de problemas oculares como por exemplo secura severa nos olhos, inflamação da parte frontal do olho (córnea) ou ulcerações envolvendo a parte frontal do olho.

Se desenvolver vermelhidão e dor aguda nos olhos ou agravamento destas, aumento de lacrimejamento, visão turva e/ou sensibilidade à luz, informe seu médico ou enfermeiro imediatamente, pois poderá precisar de tratamento urgente.

Uso durante a gravidez e amamentação

Vectibix não foi testado em mulheres grávidas. É importante informar o seu médico que está grávida, acha que pode estar grávida, ou está planejando engravidar. Vectibix pode afetar seu feto ou sua capacidade de manter a gravidez.

Se for uma mulher em idade fértil, deve utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Vectibix e por 2 meses após a última dose.

Não amamente seu bebê durante o tratamento com Vectibix e por 2 meses após a última dose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Fertilidade

É desconhecido se Vectibix afeta a fertilidade humana.

Uso em crianças

Não há experiência em crianças.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos, devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.

Uso em idosos

O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre pacientes de ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

Condução e uso de máquinas

Você deve falar com seu médico antes de dirigir ou utilizar máquinas, pois alguns efeitos colaterais podem prejudicar sua capacidade de fazê-lo com segurança.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes do Vectibix

Esse medicamento contém 3,45 mg de sódio (o principal componente do sal de mesa/de cozinha) em cada unidade de ml. Isso é equivalente a 0,17% da ingestão diária máxima de sódio recomendada para um adulto.

Como qualquer medicamento, Vectibix pode causar efeitos colaterais, embora possam não ocorrer em todas as pessoas.

Os efeitos adversos principais e mais graves do Vectibix estão listados abaixo:

Reações infusionais

Durante ou após o tratamento você poderá apresentar reação infusional. Estas reações poderão ser leves ou moderadas (probabilidade de ocorrer em aproximadamente 5 de cada 100 pacientes que usam Vectibix) ou severa (probabilidade de ocorrer em 1 a cada 100 pacientes que usam Vectibix). Os sintomas podem incluir dor de cabeça, erupções na pele, coceira ou urticária, rubor, inchaço (face, lábios, boca, ao redor dos olhos e área da garganta), batimento cardíaco rápido e irregular, pulso rápido, sudorese, naúsea, vômitos, tontura, dificuldade de respirar ou engolir, ou diminuição da pressão sanguínea, que pode ser severa ou com risco de vida e, muito raramente, pode levar à morte. Se você sentir qualquer um destes sintomas, você deve informar seu médico imediatamente. Seu médico pode decidir reduzir a taxa de infusão ou descontinuar o seu tratamento com Vectibix.

Reações alérgicas

Muito raramente, reações alérgicas graves (hipersensibilidade) envolvendo sintomas semelhantes à reações infusionais ocorreram mais de 24 horas depois do tratamento e resultaram em um desfecho fatal. Procure ajuda médica imediatamente se você sentir sintomas de reação alérgica ao Vectibix, incluindo mas não limitado à dificuldade de respirar, aperto no peito, sensação de asfixia, tontura, ou desmaios.

Reações na pele

Reações relacionadas à pele são prováveis de ocorrer em aproximadamente 94 de cada 100 pacientes que usam o Vectibix e são geralmente leves a moderadas. A erupção da pele comumente se assemelha à acne e frequentemente envolve a face, peito e costas, mas pode afetar qualquer área do corpo. Algumas erupções foram associadas com vermelhidão, coceira e descamação da pele, que pode se tornar severa. Em alguns casos, pode causar feridas infectadas que requerem tratamento médico e/ou cirúgico, ou causar severas infecções na pele que, em raros casos, pode ser fatal. Em raros casos pacientes podem apresentar formação de bolhas na pele, boca, olhos e genitais, o que pode indicar uma reação severa da pele chamada de “síndrome de Stevens-Johnson” ou bolhas na pele, o que pode indicar uma reação severa da pele chamada “necrólise epidérmica tóxica”. Se tiver bolhas, você deve notificar o seu médico imediatamente. Prolongada exposição ao sol pode piorar a erupção. Além disso, pele seca, fissuras (rachaduras na pele) nos dedos das mãos ou dos pés, infecção na pele ao redor da unha do pé ou da mão (paroníquia), ou inflamação foram reportadas. Geralmente, uma vez que o tratamento é interrompido ou descontinuado, as reações na pele serão resolvidas. O seu médico pode decidir tratar a erupção, ajustar a dose ou descontinuar o tratamento com o Vectibix.

Outros efeitos adversos incluem:

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Baixo número de glóbulos vermelhos (anemia); baixos níveis de potássio no sangue (hipocalemia); baixos níveis de magnésio no sangue (hipomagnesemia);
• Inflamação dos olhos (conjuntivite);
• Erupção local ou generalizada que pode ser irregular (com ou sem manchas), causar coceira, vermelhidão ou ser escamosa;
• Perda de cabelo (alopecia); úlcera na boca e feridas (estomatite); inflamação da boca (inflamação da mucosa);
• Diarreias; náuseas; vômitos; dor abdominal; constipação; diminuição de apetite; diminuição do peso;
• Cansaço extremo (fadiga); febre ou temperatura elevada (pirexia); falta ou perda de força (astenia); acúmulo de fluidos nas extremidades (edema periférico);
• Dor nas costas;
• Dificuldade para dormir (insônia);
• Tosse; dispneia (dificuldades para respirar).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Baixo número de glóbulos brancos (leucopenia); baixos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia); baixos níveis de fosfato no sangue (hipofosfatemia); alto nível de glicose no sangue (hiperglicemia);
• Crescimento dos cílios; fluxo de lágrimas (aumento do lacrimejamento); vermelhidão dos olhos (hiperemia ocular); olhos secos; coceira nos olhos (prurido nos olhos); irritação nos olhos; inflamação das pálpebras (blefarite);
• Úlceras na pele; crosta de ferida; excesso de crescimento de pêlos (hipertricose); vermelhidão e inchaço das palmas das mãos ou solas dos pés (síndrome mão-pé); excesso de suor (hiperidrose); reação na pele (dermatite);
• Infecção disseminada abaixo da pele (celulite); inflamação do folículo piloso (foliculite); infecção localizada; erupção cutânea com bolhas cheias de pus (erupção pustular); infecção do trato urinário;
• Doença das unhas; quebra das unhas (onicoclase);
• Desidratação;
• Boca seca; indigestão (dispepsia); sangramento retal (hemorragia retal); inflamação dos lábios (queilite); azia (refluxo gastroesofágico);
• Dor no peito; dor; calafrios; dor nas extremidades; reação imune (hipersensibilidade); frequência cardíaca acelerada (taquicardia);
• Coágulo de sangue no pulmão (embolia pulmonar) cujos sintomas podem ser início repentino de falta de ar ou dor no peito; sangramento do nariz (epistaxe); coágulo sanguíneo em veia profunda (trombose venosa profunda); pressão arterial elevada (hipertensão); rubor;
• Dor de cabeça; vertigem; ansiedade.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Coloração azulada da pele e membranas mucosas (cianose);
• Inflamação da parte frontal do olho (córnea)(ceratite);
• Irritação das pálpebras; lábios rachados e/ou lábios secos; infecção dos olhos; infecção das pálpebras; secura nasal; desprendimento das unhas (onicólise); unha encravada; crescimento piloso excessivo (hirsutismo).
• Inflamação dos pulmões (doença intersticial pulmonar).

Desconhecidas: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis

• Uma condição grave de ulceração da parte frontal do olho (córnea) que requer tratamento urgente (ceratite ulcerativa);
• Uma condição grave de ulceração de espessura total da parte frontal do olho (pela córnea) que requer tratamento urgente (perfuração da córnea);
• Morte de células da pele (necrose da pele);
• Reação severa da pele com bolhas na pele, boca, olhos e genitais (síndrome de Stevens-Johnson);
• Reação severa da pele com bolhas na pele (necrólise epidérmica tóxica).

Informe seu médico se algum desses efeitos colaterais se agravarem, ou se perceber quaisquer efeitos colaterais não listados nesta bula.

Atenção: No caso de eventos adversos, notifique, por meio do Sistema VigiMed , disponível no portal da Anvisa.

Solução para diluição para infusão 20 mg/mL

Frascos de 5 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada mL contém:

20 mg de panitumumabe.

Excipientes: cloreto de sódio, acetato de sódio triidratado, ácido acético glacial, água para injetáveis.

Sintomas

Doses até 9 mg/kg foram testadas em estudos clínicos. Houve relatos de sobredose com doses até, aproximadamente, duas vezes da dose terapêutica recomendada (12 mg/kg). Os eventos adversos observados incluem toxicidade cutânea, diarréia, desidratação e fadiga (cansaço extremo) e foram consistentes com o perfil de segurança na dose recomendada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Vectibix não deve ser administrado em combinação com quimioterapia contendo IFL [5-fluoruracila (500 mg/m2 ) em bolus, leucovorina (20 mg/m2 ) e irinotecano (125 mg/m2 )] ou quimioterapia contendo bevacizumabe. Vectibix não deve ser administrado em combinaçao com quimioterapia contendo oxaliplatina em pacientes com câncer colorretal metastático com tumores RAS mutados ou em pacientes cujo status do RAS seja desconhecido.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica em monoterapia

Estudou-se a eficácia de Panitumumabe como monoterapia em pacientes com CCRm com progressão da doença durante ou após a quimioterapia anterior, em estudos abertos com braço único (585 pacientes) e em dois estudos randomizados, controlados versus melhor terapia de suporte (463 pacientes) e versus cetuximabe (1.010 pacientes).

Foi conduzido um estudo multinacional, randomizado, controlado em 463 pacientes com carcinoma do cólon ou reto metastático com expressão de EGFR após falha confirmada de regimes contendo oxaliplatina e irinotecano. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber Panitumumabe em dose de 6 mg/kg administrada uma vez a cada duas semanas, além da melhor terapia de suporte (BSC, Best Supportive Care) (não incluindo quimioterapia) ou BSC isolado. Os pacientes foram tratados até que ocorresse a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Na ocasião da progressão da doença, pacientes em BSC isolado eram elegíveis a um crossover para um estudo de acompanhamento e receberam Panitumumabe em dose de 6 mg/kg administrada uma vez a cada duas semanas.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS, Progression-Free Survival). O estudo foi analisado de forma retrospectiva de acordo com o estado de KRAS (homólogo do oncogene viral 2 do sarcoma murino de Kirsten) (éxon 2) tipo selvagem em comparação com estado de KRAS (éxon 2) mutado. Foram analisadas amostras de tumor obtidas a partir de ressecção primária de câncer colorretal para a presença das sete mutações ativas mais frequentes nos códons 12 e 13 do gene KRAS. 427 (92%) pacientes foram avaliados para estado de KRAS, dos quais 184 apresentavam mutações. Os resultados de eficácia de uma análise de ajuste para possível viés de avaliação não prevista são mostrados na tabela abaixo. Não foi observada diferença na sobrevida global (OS, Overall Survival), em nenhum dos grupos.

-	População com KRAS (éxon 2) tipo selvagem		População com KRAS (éxon 2) mutado
	Panitumumabe com BSC (n = 124)	BSC (n = 119)	Panitumumabe com BSC (n = 84)	BSC (n = 100)
ORR n (%)	17%	0%	0%	0%
Taxa de resposta (avaliação pelo investigador)a (IC 95%)	22% (14, 32)		0% (0, 4)
Doença Estável	34%	12%	12%	8%
PFS	-	-	-	-
Razão de risco (IC 95%)	0,49 (0,37, 0,65), p < 0,0001		1,07 (0,77, 1,48), p = 0,6880
Mediana (semanas)	16,0	8,0	8,0	8,0

ORR = Taxa de resposta objetiva.
IC = Intervalo de confiança.
^aEm pacientes cruzados para Panitumumabe após progressão com BSC isolado (IC 95%).

Em uma análise exploratória de um banco de amostras tumorais deste estudo, 11 de 72 pacientes (15%) com tumores RAS selvagem recebendo Panitumumabe tiveram uma resposta objetiva em comparação com somente 1 de 95 dos pacientes (1%) com status de tumor RAS mutado. Além disso, o tratamento com Panitumumabe foi associado com melhora na PFS comparado ao BSC em pacientes com tumores RAS selvagem (Razão de risco = 0,38 [IC 95%: 0,27, 0,56]), mas não em pacientes com tumores portadores de mutação RAS (Razão de risco = 0,98 [IC 95%: 0,73, 1,31]).

A eficácia do Panitumumabe foi também avaliada em um estudo aberto em pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem. Um total de 1.010 pacientes refratários à quimioterapia foram randomizados 1:1 para receber Panitumumabe ou cetuximabe para testar se Panitumumabe é não inferior ao cetuximabe. O desfecho primário foi OS. Os desfechos secundários foram PFS e taxa de resposta objetiva (ORR, Objective Response Rate).

Os resultados de eficácia do estudo estão apresentados na tabela abaixo:

População com KRAS (éxon 2) tipo selvagem	Panitumumabe (n = 499)	Cetuximabe (n = 500)
OS
Mediana (meses) (IC 95%)	10,4 (9,4, 11,6)	10,0 (9,3, 11,0)
Razão de risco (IC 95%)	0,97 (0,84, 1,11)
PFS
Medians (meses) (IC 95%)	4,1 (3,2, 4,8)	4,4 (3,2, 4,8)
Razão de risco (IC 95%)	1,00 (0,88, 1,14)
ORR
n (%) (IC 95%)	22% (18%, 26%)	20% (16%, 24%)
Razão de chance (odds ratio) (IC 95%)	1,15 (0,83, 1,58)

Em geral, o perfil de segurança do panitumumabe foi similar ao do cetuximabe, em particular em relação à toxicidade cutânea. No entanto, reações à infusão foram mais frequentes com cetuximabe (13% versus 3%) mas distúrbios eletrolíticos foram mais frequentes com panitumumabe, especialmente hipomagnesemia (29% versus 19%).

Eficácia clínica em combinação com quimioterapia

Entre os pacientes com CRCm RAS tipo selvagem, PFS, OS e ORR foram melhorados para os pacientes que receberam panitumumabe mais quimioterapia com FOLOX (oxaliplatina, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina) ou FOLFIRI (irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina) comparado aos pacientes que receberam apenas quimioterapia isolada. Pacientes com mutações de RAS adicionais além das KRAS (éxon 2) não se beneficiaram da adição de panitumumabe com FOLFIRI e no grupo que recebeu combinação com FOLFOX foi observado um efeito prejudicial com a adição de panitumumabe. Mutações BRAF no éxon 15 foram considerados prognóstico de pior evolução. Mutações BRAF não foram preditivas de resposta ao tratamento de panitumumabe em combinação com FOLFOX ou FOLFIRI.

Combinação de primeira linha com FOLFOX

A eficácia de Panitumumabe em combinação com oxaliplatina, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (FOLFOX) foi avaliada em um estudo randomizado controlado com 1.183 pacientes com CCRm, com o desfecho primário de PFS. Outros desfechos importantes incluíram a OS, ORR, tempo de resposta, tempo de progressão (TTP, Time To Progression) e duração da resposta. O estudo foi analisado prospectivamente para o estado do KRAS do tumor (éxon 2), o qual foi avaliável em 93% dos pacientes.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 641 pacientes dos 656 pacientes com CCRm com KRAS tipo selvagem (éxon 2) foi realizada. O objetivo primário desta análise foi examinar o efeito do tratamento com panitumumabe em combinação com FOLFOX comparado com FOLFOX isolado em pacientes que eram do tipo selvagem para RAS (KRAS e NRAS (homólogo do oncogene viral RAS do Neuroblastoma) éxons 2, 3 e 4) ou do tipo selvagem para RAS e BRAF (KRAS e NRAS éxons 2, 3 e 4 e BRAF éxon 15). Nesta análise, amostras de tumores de pacientes com o estado de KRAS tipo selvagem éxon 2 (códons 12/13) foram testadas utilizando sequenciamento bidirecional Sanger e análise Surveyor® /WAVE® em paralelo para mutações RAS adicionais no KRAS éxon 3 (códon 61) e éxon 4 (códons 117/146) e NRAS éxon 2 (códons 12/13), éxon 3 (códon 61) e éxon 4 (códons 117/146) e BRAF éxon 15 (códon 600). Nas análises, a incidência destas mutações RAS adicionais na população KRAS tipo selvagem (éxon 2) foi aproximadamente de 16%.

Resultados em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e CCRm com RAS mutado são apresentados na tabela abaixo:

-	Panitumumabe com FOLFOX (meses) (IC 95%)	FOLFOX (meses) (IC 95%)	Diferença (meses)	Razão de risco (IC 95%)
População com RAS tipo selvagem
PFS	10,1 (9,3, 12,0)	7,9 (7,2, 9,3)	2,2	0,72 (0,58, 0,90)
OS	26,0 (21,7, 30,4)	20,2 (17,7, 23,1)	5,8	0,78 (0,62, 0,99)
População com RAS mutado
PFS	7,3 (6,3, 7,9)	8,7 (7,6, 9,4)	-1,4	1,31 (1,07, 1,60)
OS	15,6 (13,4, 17,9)	19,2 (16,7, 21,8)	-3,6	1,25 (1,02, 1,55)

Após a análise predefinida, foram identificadas (n = 7) mutações adicionais em KRAS e NRAS no éxon 3 (códon 59). Em uma análise exploratória, acrescentando o códon 59 também se mostrou preditivo de resultados negativos para o tratamento com Panitumumabe.

Combinação com FOLFIRI

A eficácia de Panitumumabe em segunda linha em combinação com irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (FOLFIRI) foi avaliada em um estudo randomizado controlado com 1.186 pacientes com CCRm, tendo como desfecho primário a OS e a PFS.

Outros desfechos importantes incluíram a ORR, tempo de resposta, TTP e duração da resposta. O estudo foi analisado prospectivamente para o estado de tumor de KRAS, o qual foi avaliável em 91% dos pacientes.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 586 pacientes de um total de 597 pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras de tumores destes pacientes foram testadas para mutações RAS e BRAF adicionais conforme previamente descrito. A determinação de RAS/BRAF foi de 85% (1.014 dos 1.186 pacientes randomizados). A incidência destas mutações de RAS adicionais (KRAS éxons 3, 4 e NRAS éxons 2, 3 e 4) em população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 19%. A incidência de BRAF com mutação no éxon 15 em população KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 8%. Resultados de eficácia em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e CCRm RAS mutado estão demonstrados na tabela abaixo.

	Panitumumabe com FOLFIRI (meses) Mediana (IC 95%)	FOLFIRI (meses) Mediana (IC 95%)	Razão de risco (IC 95%)
População com RAS tipo selvagem
PFS	6,4 (5,5, 7,4)	4,6 (3,7, 5,6)	0,70 (0,54, 0,91)
OS	16,2 (14,5, 19,7)	13,9 (11,9, 16,0)	0,81 (0,63, 1,02)
Populção com RAS mutado
PFS	4,8 (3,7, 5,5)	4,0 (3,6, 5,5)	0,86 (0,70, 1,05)
OS	11,8 (10,4, 13,1)	11,1 (10,2, 12,4)	0,91 (0,76, 1,10)

A eficácia de Panitumumabe em primeira linha em combinação com FOLFIRI foi avaliada em um estudo braço único de 154 pacientes com desfecho primário de ORR. Outros desfechos principais incluíram PFS, tempo de resposta, TTP e duração da resposta.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 143 pacientes de um total de 154 pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras dos tumores destes pacientes foram testadas para mutações adicionais de RAS. A incidência destas mutações adicionais de RAS (KRAS éxons 3, 4 e NRAS éxons 2, 3 e 4) em população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 10%.

Resultados de uma análise primária em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e com CCRm com RAS mutado estão apresentados na tabela abaixo.

-	Panitumumabe + FOLFIRI
-	RAS tipo selvagem (n = 69)	RAS Mutado (n = 74)
ORR (%) (IC 95%)	59 (46, 71)	41 (30, 53)
Mediana PFS (meses) (IC 95%)	11,2 (7,6, 14,8)	7,3 (5,8, 7,5)
Duração Mediana de resposta (meses) (IC 95%)	13,0 (9,3, 15,7)	5,8 (3,9, 7,8)
Mediana TTP (meses) (IC 95%)	13,2 (7,8, 17,0)	7,3 (6,1, 7,6)

Combinação de primeira linha com quimioterapia à base de irinotecano ou oxaliplatina e bevacizumabe

Em um estudo randomizado, aberto e controlado, foi administrada quimioterapia (oxaliplatina ou irinotecano) e bevacizumabe com e sem Panitumumabe em tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm (n = 1.053 [n = 823 coorte de oxaliplatina, n = 230 coorte de irinotecano]). O tratamento com Panitumumabe foi descontinuado devido a uma redução estatisticamente significativa da PFS em pacientes que receberam Panitumumabe observados em uma análise interina.

O objetivo principal do estudo foi a comparação entre a PFS na coorte de oxaliplatina. Na análise final, a razão de risco (RR) para a PFS foi 1,27 (IC 95%: 1,06, 1,52). A mediana da PFS foi de 10,0 (IC 95%: 8,9, 11,0) e 11,4 (IC 95%: 10,5, 11,9) meses no braço com Panitumumabe e sem Panitumumabe, respectivamente. Houve um aumento na mortalidade no braço com Panitumumabe. A RR da sobrevida global foi de 1,43 (IC 95%: 1,11, 1,83). A mediana da sobrevida global foi de 19,4 (IC 95%: 18,4, 20,8) e 24,5 (IC 95%: 20,4, 24,5) no braço com Panitumumabe e sem Panitumumabe.

Uma análise adicional dos dados de eficácia por estado de KRAS não identificou um subgrupo de indivíduos que se beneficiaram da combinação de Panitumumabe com quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotecano e bevacizumabe. Para o subgrupo com KRAS tipo selvagem da coorte de oxaliplatina, a RR para a PFS foi 1,36 com IC 95%: 1,04-1,77. Para o subgrupo de KRAS mutado, a RR para a PFS foi de 1,25 com IC 95%: 0,91- 1,71. Foi observada uma tendência de OS favorável ao braço de controle no subgrupo de KRAS tipo selvagem na coorte de oxaliplatina (RR = 1,89, IC 95%: 1,30, 2,75). Foi observada também uma tendência para o decréscimo da sobrevida com o Panitumumabe na coorte de irinotecano independentemente do estado mutacional do KRAS. No todo, o tratamento com Panitumumabe combinado com quimioterapia e bevacizumabe está associado a um perfil risco-benefício desfavorável independentemente do estado mutacional do KRAS.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas observadas em animais sujeitos a níveis de exposição semelhantes a níveis clínicos e com possível relevância ao uso clínico foram as seguintes:

• Erupção cutânea e diarreia foram as principais reações observadas em estudos de toxicidade de dose repetida até 26 semanas de duração em macacos cinomolgos. Estes achados foram observados em doses aproximadamente equivalentes à dose recomendada para humanos e foram reversíveis ao fim da administração de Panitumumabe. A erupção cutânea e a diarreia observadas nos macacos foram consideradas relacionadas com a ação farmacológica de Panitumumabe e são consistentes com as toxicidades observadas com outros inibidores anti-EGFR.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico e carcinogênico de Panitumumabe.

Os estudos realizados em animais são insuficientes em relação ao desenvolvimento embrio-fetal, uma vez que os níveis de exposição do feto ao Panitumumabe não foram estudados. Panitumumabe demonstrou causar abortos fetais e/ou mortes fetais nos macacos cinomolgos quando administrado durante o período de organogênese com doses aproximadamente equivalentes à recomendada para humanos.

Não foram realizados estudos formais de fertilidade masculina; no entanto, a avaliação microscópica dos órgãos reprodutores masculinos de estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cinomolgos em doses até aproximadamente 5 vezes da dose humana, numa base de mg/kg, não revelou nenhuma diferença em comparação com macacos machos de controle. Estudos de fertilidade realizados em macacos cinomolgos fêmeas demonstraram que Panitumumabe pode produzir ciclos menstruais prolongados e/ou amenorreia e reduzir a taxa de gravidez que ocorreu em todas as doses avaliadas.

Não foram conduzidos estudos de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em animais com Panitumumabe. Todos os pacientes devem ser advertidos sobre o risco potencial de Panitumumabe no desenvolvimento pré-natal e pós-natal antes de iniciar a terapia com Panitumumabe.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico – Antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01XC08.

Mecanismo de ação

O panitumumabe é um anticorpo IgG2 monoclonal recombinante, totalmente humano, que se liga com uma alta afinidade e especificidade ao EGFR humano. O EGFR é uma glicoproteína transmembrânica que é membro de uma subfamília de receptores do tipo I das tirosina-quinases incluindo o EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, e HER4. O EGFR promove o crescimento celular nos tecidos epiteliais normais, incluindo a pele e o folículo piloso e se expressa numa variedade de células tumorais.

O panitumumabe se liga ao domínio de ligação do ligante de EGFR humano e competitivamente inibe a auto-fosforilação do receptor induzida por todos os ligantes conhecidos de EGFR. A ligação do panitumumabe ao EGFR resulta numa internalização do receptor, inibição do crescimento celular, indução da apoptose e diminuição da produção de interleucina-8 e da produção do fator de crescimento endotelial vascular.

KRAS e NRAS são membros altamente relacionados da família oncogênica RAS. Os genes KRAS e NRAS codificam pequenas proteínas de ligação ao GTP que estão envolvidas na transdução do sinal. Uma variedade de estímulos, incluindo o do EGFR, ativam o KRAS e o NRAS, que por sua vez estimulam outras proteínas intracelulares a promoverem a proliferação celular, a sobrevida celular e a angiogênese.

As mutações do gene RAS são frequentemente ativas numa variedade de tumores humanos e estão relacionadas com a oncogênese e a progressão dos tumores.

Efeitos farmacodinâmicos

Ensaios in vitro e estudos in vivo em animais demonstraram que panitumumabe inibe o crescimento e a sobrevida das células tumorais que expressam EGFR. Não foram observados efeitos antitumorais de panitumumabe em xeno-enxertos tumorais humanos sem expressão de EGFR. A adição de panitumumabe a radiação, quimioterapia ou a outros agentes terapêuticos alvo, em estudos em animais, resultou em um aumento dos efeitos antitumorais em comparação com a radiação, quimioterapia ou agentes terapêuticos alvo isolados.

Reações dermatológicas (incluindo reações nas unhas), observadas em pacientes tratados com Panitumumabe ou outros inibidores de EGFR, são conhecidas por estarem associadas com os efeitos farmacológicos do tratamento.

Imunogenicidade

Assim como com qualquer proteína terapêutica, há possibilidade de imunogenicidade. Foram avaliados dados sobre o desenvolvimento de anticorpos anti-panitumumabe utilizando dois imunoensaios diferentes para a detecção de anticorpos anti-panitumumabe (um ELISA que detecta anticorpos de alta afinidade e um imunoensaio Biossensor que detecta anticorpos de alta e baixa afinidade). Para os pacientes cujas amostras de soro foram positivas em qualquer imunoensaio de triagem, foi realizado um ensaio biológico in vitro a fim de detectar anticorpos neutralizantes.

Como monoterapia:

• A incidência de anticorpos ligadores (excluindo pacientes positivos pré-dose e transitórios) foi de < 1% conforme detectado pelo ELISA por dissociação de ácido e 3,8% conforme detectado por ensaio Biacore;
• A incidência de anticorpos neutralizantes (excluindo pacientes positivos pré-dose e transitórios) foi < 1%;
• Em comparação com pacientes que não desenvolveram anticorpos, não foi observada relação entre a presença de anticorpos antipanitumumabe e a farmacocinética, eficácia e segurança.

Em combinação com quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotecano:

• A incidência de anticorpos ligadores (excluindo pacientes positivos pré-dose) foi de 1,0% conforme detectado pelo ELISA por dissociação de ácido e < 1% conforme detectado por ensaio Biacore;
• A incidência de anticorpos neutralizantes (excluindo pacientes positivos pré-dose) foi < 1%;
• Não foi observada evidência de perfil de segurança alterado em pacientes positivos para anticorpos contra Panitumumabe.

A detecção de formação de anticorpos depende da sensibilidade e especificidade do ensaio. A incidência observada de positividade de anticorpo num ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio da amostra, tempo da coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente, portanto, a comparação da incidência de anticorpos com outros produtos pode ser ilusória.

Propriedades farmacocinéticas

Panitumumabe administrado como agente único ou em combinação com quimioterapia exibe uma farmacocinética não linear.

Após a administração de uma dose única de panitumumabe como infusão de 1 hora, a área sob a curva concentração-tempo (AUC = Area Under the Curve) aumentou de forma superior a um modo proporcional à dose, e a depuração (CL = clearance) do panitumumabe diminuiu de 30,6 para 4,6 mL/dia/kg conforme a dose aumentou de 0,75 para 9 mg/kg. No entanto, com doses acima de 2 mg/kg, a AUC de panitumumabe aumenta de uma forma aproximadamente proporcional à dose.

Após o regime de dose recomendado (6 mg/kg administrados uma vez a cada 2 semanas, como infusão de 1 hora), as concentrações de panitumumabe atingiram níveis de estado estacionário após a terceira infusão com concentrações máximas (± Desvio Padrão [DP]) e mínimas de 213 ± 59 e 39 ± 14 mcg/mL, respectivamente. A AUC_0-tau e CL médias (± DP) foram de 1.306 ± 374 mcg^•dia/mL e 4,9 ± 1,4 mL/kg/dia, respectivamente. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 7,5 dias (intervalo: 3,6 a 10,9 dias).

Foi realizada uma análise farmacocinética da população para explorar os efeitos potenciais de co-variantes selecionadas na farmacocinética de panitumumabe. Os resultados sugerem que idade (21-88), gênero, etnia, função hepática, função renal, agentes quimioterapêuticos e intensidade de marcação da membrana das células tumorais para o EGFR (1+, 2+, 3+) não tiveram um impacto aparente na farmacocinética de panitumumabe.

Não foram realizados estudos clínicos sobre a farmacocinética de panitumumabe em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Conservar sob refrigeração (2°C a 8°C). Proteger da luz. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Vectibix é um líquido incolor que pode conter partículas translúcidas a brancas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0244.0002.

Farm. Resp.:
Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:
Amgen Manufacturing Limited
Juncos - Porto Rico

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Dublin – Ireland

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Venda sob prescrição médica.