Bula do Vastigma

Vastigma^® é usado no tratamento de problemas de memória e demência em pacientes com doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.

Vastigma^® pertence a uma classe de substâncias conhecida como inibidores da colinesterase.

Vastigma^® tem como substância ativa a rivastigmina que age aumentando a quantidade de acetilcolina no cérebro, substância que é necessária para um bom funcionamento cognitivo, como por exemplo, o aprendizado, a memória, a compreensão e a orientação, bem como a habilidade do paciente de lidar com situações do cotidiano. Agindo dessa maneira, o hemitartarato de rivastigmina ajuda a diminuir o declínio mental que ocorre em pacientes com a doença de Alzheimer ou com a doença de Parkinson.

Não tome Vastigma^® :

• Se você souber que é alérgico (hipersensível) à rivastigmina (substância ativa de Vastigma^® ) ou a qualquer outro componente da fórmula;
• Se você já teve uma reação alérgica a algum medicamento similar a este;
• Se você já teve uma reação na pele se espalhando além do tamanho do adesivo transdérmico de hemitartarato de rivastigmina, se houver uma reação mais intensa no local (tais como bolhas, aumentando a inflamação da pele, inchaço) e se não melhorou dentro de 48 horas após a remoção do adesivo transdérmico.

Se isso aplicar a você, não use hemitartarato de rivastigmina e informe ao seu médico.

Vastigma^® 4,5 mg e 6,0 mg - Este produto contém o corante amarelo de Tartrazina que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais a asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Engula as cápsulas inteiras com líquido, sem abrir ou mastigar.

Quanto tomar de Vastigma^®

Seu médico irá indicar a dose de Vastigma^® que você deverá tomar, começando com uma dose baixa e aumentando gradualmente, dependendo da sua resposta ao tratamento. A dose máxima permitida é de 6 mg duas vezes ao dia.

Quando tomar Vastigma^®

Você deve tomar Vastigma^® duas vezes ao dia, uma vez no café da manhã e outra no jantar. Tomar Vastigma^® no mesmo horário todos os dias o ajudará a lembrar quando tomar o medicamento.

Por quanto tempo tomar de Vastigma^®

Para ter os benefícios do medicamento, você deve tomá-lo todos os dias.

Informe ao seu cuidador que você está tomando Vastigma^® . Informe também se você não estiver tomando Vastigma^® por mais do que três dias.

A prescrição deste medicamento precisa de aconselhamento especializado antes do seu início e uma avaliação periódica dos benefícios terapêuticos. Seu médico também irá monitorar seu peso enquanto estiver utilizando este medicamento.

Se você tem dúvidas sobre quanto tempo deverá tomar Vastigma^® , fale com seu médico ou farmacêutico.

A duração do tratamento dependerá da resposta ao medicamento. Portanto, a posologia deverá ser orientada exclusivamente pelo seu médico.

Se você parar de tomar Vastigma^®

Não pare de tomar Vastigma^® ou altere a dose sem o conhecimento do seu médico. Somente o médico poderá avaliar a eficácia da terapia.

Caso você esteja há mais do que três dias sem tomar Vastigma^® , não tome a próxima dose sem antes conversar com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar uma dose de Vastigma^® , aguarde para tomar a próxima dose no horário usual. Não tome o dobro da dose de Vastigma^® para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome um cuidado especial com Vastigma^® :

• Caso você apresente reações gastrintestinais, como náuseas (se sentir enjoado), vômitos e diarreia. Você poderá ficar desidratado (perder muito líquido) se os vômitos ou a diarreia forem prolongados;
• Se você tem ou tenha tido batimentos cardíacos irregulares (palpitação ou bradicardia), insuficiência cardíaca descompensada, infarto do miocárdio recente, baixo nível de potássio ou magnésio no sangue, histórico pessoal ou familiar de prolongamento do intervalo QT;
• Se você tem ou tenha tido úlcera gástrica ativa;
• Se você tem ou tenha tido obstrução urinária (dificuldade para urinar);
• Se você tem ou tenha tido convulsões (ataques ou crises epilépticas);
• Se você tem ou tenha tido asma ou doença respiratória grave;
• Se você sofre de tremores;
• Se você tem um baixo peso corporal (menos de 50 kg);
• Se você tem problemas nos rins e fígado.

Se algum destes itens se aplicar a você, seu médico pode precisar monitorá-lo mais proximamente durante o uso deste medicamento.

Converse com seu médico imediatamente se você tiver uma inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele que estão aumentando e se espalhando.

Se você passou por um período de mais do que três dias sem tomar Vastigma^® , não tome a próxima dose sem antes conversar com o seu médico.

Pessoas idosas (com idade de 65 anos ou mais)

Vastigma^® pode ser usado em pacientes idosos.

Crianças e adolescentes

O uso de hemitartarato de rivastigmina em crianças e adolescentes não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Dirigir e operar máquinas

Seu médico irá informá-lo se a sua doença o permite dirigir veículos e operar máquinas com segurança. Vastigma^® pode causar tontura e sonolência, principalmente no início do tratamento e quando há aumento de dose. Portanto, você deve aguardar e certificar-se sobre os efeitos que o medicamento pode lhe causar, antes de se arriscar em tais atividades. Se sentir tonturas ou sonolência, não dirija, utilize máquinas ou realize outras tarefas que requeiram sua atenção.

Gravidez e lactação

Em caso de gravidez, os benefícios de Vastigma^® devem ser avaliados contra os possíveis efeitos sobre o feto. Informe ao seu médico se estiver grávida ou se planeja engravidar.

Você não deve amamentar durante o tratamento com Vastigma^® .

Peça orientações ao seu médico ou farmacêutico, antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez ou amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Vastigma^® 4,5 mg e 6,0 mg - Este produto contém o corante amarelo de Tartrazina que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais a asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Assim como com todos os medicamentos, os pacientes que tomam Vastigma^® podem experimentar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Não se assuste com essa lista de possíveis efeitos adversos. Você pode não apresentar nenhum deles. Esses efeitos tendem a ser mais frequentes quando você inicia a medicação ou passa para uma dosagem maior. As reações adversas desaparecem aos poucos, muito provavelmente porque seu corpo acostuma-se com o medicamento.

As reações adversas podem ocorrer com determinadas frequências, que são definidas como segue:

• Muito comum: afeta mais de 1 em 10 pacientes.
• Comum: afeta entre 1 e 10 a cada 100 pacientes.
• Incomum: afeta entre 1 e 10 a cada 1.000 pacientes.
• Rara: afeta entre 1 e 10 a cada 10.000 pacientes.
• Muito rara: afeta menos de 1 a cada 10.000 pacientes.
• Desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Reações adversas muito comuns e comuns

• Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): se sentir enjoado (reações gastrintestinais tais como náusea), vômito, diarreia, tontura e perda de apetite.
• Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): agitação, confusão, pesadelos, ansiedade, dor de cabeça, sonolência, dores de estômago, desconforto no estômago após as refeições, fraqueza, sensação de mal-estar, fadiga, transpiração excessiva, perda de peso e tremor. Informe ao seu médico caso estes efeitos desagradáveis persistam.

Algumas reações adversas podem ser sérias

• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): depressão e desmaio.
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): ataques ou crise epiléptica (convulsões), dor no peito, forte dor no peito (ataque cardíaco) e úlceras gástrica ou duodenal.
• Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): alucinações, problemas com o ritmo cardíaco (batimento acelerado ou retardado), sangue na evacuação ou ao vomitar (hemorragia gastrintestinal), dor intensa na parte superior do estômago, frequentemente com náusea e vômito (inflamação do pâncreas), vômito grave que pode levar à ruptura do esôfago.
• Frequência desconhecida: perda de muito líquido (desidratação), pele amarela, amarelamento do branco dos olhos, escurecimento anormal da urina ou náuseas inexplicadas, vômitos, cansaço e perda de apetite (distúrbios hepáticos), inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele que estão aumentando e se espalhando, membros rígidos, mãos trêmulas (sintomas extrapiramidais).

Se você apresentar qualquer uma destas reações, pare de tomar Vastigma^® e procure um médico imediatamente.

Outras reações adversas

• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): dificuldade para dormir, alterações nos resultados dos testes de função hepática e quedas acidentais.
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): erupções da pele e prurido (coceira).
• Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): pressão alta, infecção do trato urinário (dor para urinar), rigidez muscular, dificuldade em administrar movimentos (agravamento dos sintomas da doença de Parkinson ou desenvolvimento de sintomas similares).
• Frequência desconhecida: agressividade, síndrome de Stevens-Johnson e agitação.

Se você apresentar qualquer uma destas reações de forma grave, informe ao seu médico.

Informações adicionais para pacientes com doença de Parkinson

• Algumas reações adversas são menos frequentes em pacientes com demência associada à doença de Parkinson: perda de apetite, tontura e diarreia (comum).
• Algumas reações adversas são mais frequentes em pacientes com demência associada à doença de Parkinson: tremores, quedas acidentais (muito comum), perda de muito líquido (desidratação), dificuldade em dormir, agitação, agravamento dos sintomas da doença de Parkinson ou desenvolvimento de sintomas similares (movimentos lentos anormais, movimentos incontroláveis da boca, língua e membros, rigidez muscular, diminuição anormal dos movimentos musculares), batimento cardíaco lento, pressão arterial alta (comum), postura anormal com controle pobre de movimentos e problemas com ritmo cardíaco (rápidos e lentos) (incomum).
• Algumas reações adversas adicionais em pacientes com demência associada à doença de Parkinson são: salivação excessiva, modo de caminhar anormal, tontura e dor de cabeça leve devido à pressão arterial baixa (comum).

Outras reações adversas relatadas com rivastigmina

• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): incapacidade de reter adequadamente a urina (incontinência urinária).
• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): perda da coordenação, dificuldade em falar e distúrbios nos sinais do cérebro (acidente vascular cerebral), confusão grave e agitação incomum, inquietação (hiperatividade).

Adicionalmente, informe ao seu médico ou farmacêutico se você apresentar qualquer outra possível reação adversa não listada na bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cápsula dura de 1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg ou 6,0 mg

Embalagem contendo 14, 15, 20, 28, 30, 56, 80* ou 90* unidades.

*Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula dura de 1,5 mg contém:

Hemitartarato de rivastigmina*	2,399 mg
Excipiente** q.s.p.	1 cápsula dura

*Equivalente a 1,5 mg de rivastigmina.
**Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício.
Composição da cápsula: dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula dura de 3,0 mg contém:

Hemitartarato de rivastigmina*	4,799 mg
Excipiente** q.s.p.	1 cápsula dura

*Equivalente a 3,0 mg de rivastigmina.
**Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício.
Composição da cápsula: azul brilhante, vermelho de eritrosina dissódica, dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula dura de 4,5 mg contém:

Hemitartarato de rivastigmina*	7,198 mg
Excipiente** q.s.p.	1 cápsula dura

*Equivalente a 4,5 mg de rivastigmina.
**Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício.
Composição da cápsula: azul brilhante, amarelo de tartrazina, dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula dura de 6,0 mg contém:

Hemitartarato de rivastigmina*	9,597 mg
Excipiente** q.s.p.	1 cápsula dura

*Equivalente a 6,0 mg de rivastigmina.
**Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício.
Composição da cápsula: azul brilhante, vermelho de eritrosina dissódica, amarelo de tartrazina, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio e gelatina.

Informe ao seu médico se você tomar acidentalmente mais Vastigma^® do que foi indicado. Você poderá precisar de cuidados médicos. Algumas pessoas que tomaram acidentalmente muito Vastigma^® tiveram náusea, vômito, diarreia, pressão alta e alucinações. Batimento cardíaco lento e desmaios também podem ocorrer.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Ingestão concomitante com outras substâncias

Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer outro medicamento que esteja utilizando ou que tenha utilizado recentemente, incluindo os que você comprou sem prescrição médica.

Vastigma^® não deve ser administrado junto com outros medicamentos com efeito similar à rivastigmina (agentes colinomiméticos) ou com medicamentos anticolinérgicos (tais como medicamentos utilizados para aliviar cólicas ou espasmos do estômago ou para evitar o enjoo em viagem).

Vastigma^® não deve ser administrado em conjunto com metoclopramida (um medicamento usado para aliviar ou prevenir náuseas e vômitos). Pode haver efeitos aditivos, tais como rigidez nos membros e mãos trêmulas.

Se você tiver que se submeter a uma cirurgia durante o tratamento com Vastigma^® , informe ao seu médico antes de receber qualquer anestesia, pois Vastigma® pode exacerbar os efeitos de alguns relaxantes musculares durante a anestesia.

Cuidado quando Vastigma^® é administrado junto com betabloqueadores (medicamentos, tais como atenolol usado para tratar a hipertensão, angina e outros problemas cardíacos). Podem ocorrer efeitos aditivos como bradicardia (diminuição do ritmo do coração), que pode resultar em síncope (desmaio, perda de consciência).

Deve-se ter precaução quando Vastigma^® é tomado juntamente com medicamentos conhecidos por induzir o prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (incluindo, entre outros, a quinidina (medicamento usado para tratar batimentos cardíacos irregulares), amiodarona (medicamento usado para tratar batimentos cardíacos irregulares graves/fatais), pimozida (medicamento atua no sistema nervoso central), halofantrina (medicamento antimalárico), cisaprida (medicamento usado para tratar sintomas de refluxo gastroesofágico), citalopram (medicamento usado para tratar depressão), mizolastina (medicamento anti-histamínico) e medicamentos usados para tratar infecções bacterianas como moxifloxacino e eritromicina). Se algum destes casos se aplicar a você, seu médico pode precisar monitorá-lo mais proximamente durante o uso de Vastigma^® .

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Cápsulas

Estudos clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a administração de 1 - 4 mg/dia e 6 - 12 mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividades diárias e na gravidade da doença.

Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades diárias.^1,2,3

As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas nesses estudos

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog)

Um sistema de testes baseados no desempenho que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.

Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus)

Avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões separadas do paciente e do cuidador.

Escala de Deterioração Progressiva (PDS)

Avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras.

Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12^a semana e é mantida até o final de 6 meses de tratamento.^1,2,3

Pacientes tratados com 6 - 12mg apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo apresentaram uma deterioração dessas variáveis.

Os efeitos do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26^a semana) indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.^1,2,3

Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoraram em pacientes tratados com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico, indicam que todos os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos os itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26ª semana com doses de Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico de 6 - 12 mg.

Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou violência.^1,2,3 

Resultados similares foram observados com Hemitartarato de Rivastigmina (substância ativa) cápsula de 6 mg duas vezes ao dia em um estudo controlado em pacientes chineses com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave.⁴ 

Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da Rivastigmina adesivo transdérmico na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer). ^5,6,7

Tabela 1 - Demência associada à doença de Parkinson

-	ADAS-Cog		ADCS-CGIC
-	Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico	Placebo	Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico	Placebo
População ITT + RDO	(n = 329)	(n = 161)	(n = 329)	(n = 165)
Média da linha de base ± DP	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Alteração na média por 24 semanas ± DP	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Valor p	< 0,0011	-	0,0072	-
População ITT + LOCF	(n = 287)	(n = 154)	(n = 289)	(n = 158)
Média da linha de base ± DP	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
Alteração na média por 24 semanas ± DP	2,5 ± 8,4	-0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Valor p	< 0,0011	-	< 0,0012	-

¹ANCOVA, com o tratamento e o país como fatores e a base ADAS-cog como uma covariante.
²Os dados da média mostram por conveniência, análises categóricas feitas utilizando o teste van Elteren.
ITT: intenção de tratamento; RDO: drop outs retrieved; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Referências Bibliográficas

1. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713,1-4mg per day and SDZ ENA 713 6-12mg per day in Patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 352. 13 February 1997. [Doc 603-346]. Volume I.
2. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of 1-4mg/day SDZ ENA 713 and 6-12mg/day SDZ ENA 713 in patients with mild to moderate probable Alzheimer’s disease. Study No. B 303. 28 February 1997. [Doc 603-356]. Volume II.
3. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713, 3mg, 6mg and 9 mg/day in patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 351. 18 October 1996. [Doc 603-332]. Volume II.
4. Exelon (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.
5. Tekin S, Hsu C, Etropolski M, Clinical Study Report ENA713B2311, A 24-week Prospective, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Tolerability, and Safety of 3-12 mg/day of Rivastigmina (Rivastigmine) Capsules in Patients with Parkinson’s Disease Dementia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Nov 04.
6. Tekin S, Etropolski M, Lane R, et al, Clinical Overview of Rivastigmina in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 07 Jan 05.
7. Emre M, Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease, N Engl J Med. 09 Dec 04.

Adesivo transdérmico

Estudos clínicos na doença de Alzheimer

A eficácia do Rivastigmina adesivo transdérmico (10 e 15) em pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer foi demonstrada em um estudo duplo-cego, placebo controlado de 24 semanas e na sua fase aberta de extensão e um estudo comparativo, duplo-cego, ativo de 48 semanas.

Demência leve a moderada de Alzheimer

Estudos controlados de 24 semanas

Os pacientes envolvidos em um estudo placebo controlado tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 20. A eficácia foi estabelecida através do uso de instrumentos independentes de avaliação e de domínio específico, os quais foram aplicados a intervalos regulares durante o período de 24 semanas de tratamento. Isso inclui o ADAS-Cog (uma medida de cognição baseada no desempenho), o ADCS-CGIC (uma avaliação global compreensiva do paciente pelo médico envolvendo os dados do cuidador) e o ADCS-ADL (uma avaliação medida pelo cuidador sobre as atividades do cotidiano incluindo higiene pessoal, alimentação, vestir-se, tarefas domésticas tais como compras, retenção da habilidade para se orientar no ambiente tão bem quanto o envolvimento em atividades relacionadas a finanças). Os resultados de 24 semanas para os três instrumentos de avaliação estão resumidos na Tabela 1.^1,2,3

Tabela 1: Resultados de 24 semanas para as três ferramentas de avaliação em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

População ITT-LOCF	Rivastigmina adesivo transdérmico 10 n = 251	Rivastigmina adesivo transdérmico 20 n = 264	Rivastigmina cápsula 12 mg/dia n = 256	Placebo n = 282
ADAS-Cog Linha de base ± DP Alteração média na semana 24 ± DP Valor p vs placebo	(n = 248) 27,0 ± 10,3 -0,6 ± 6,4 0,005*1	(n = 262) 27,4 ± 9,7 -1,6 ± 6,5 < 0,001*1	(n = 253) 27,9 ± 9,4 -0,6 ± 6,2 0,003*1	(n = 281) 28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC Pontuação média ± DP Valor p vs placebo	(n = 248) 3,9 ± 1,20 0,010*2	(n = 260) 4,0 ± 1,27 0,054*2	(n = 253) 3,9 ± 1,25 0,009*2	(n = 278) 4,2 ± 1,26
ADCS-ADL Linha de base ± DP Alteração média na semana 24 ± DP Valor p vs placebo	(n = 247) 50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1 0,013*1	(n = 263) 47,6 ± 15,7 0,0 ± 11,6 0,017*1	(n = 254) 49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5 0,039*1	(n = 281) 49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4

*p ≤ 0,05 vs placebo.
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
¹Baseado em ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor de linha de base como uma covariante. As alterações negativas do ADAS-Cog indicam melhora. As alterações positivas do ADCS-ADL indicam melhora.
²Baseado no teste CMH (teste van Elteren) por país. As pontuações ADCS-CGIC < 4 indicam melhora.

Os resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo de 24 semanas são apresentados na Tabela 2. Evoluções clinicamente relevantes foram definidas a priori como: melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog, ausência de piora no ADCS-CGIC e ausência de piora no ADCS-ADL.^1,2

Tabela 2: Resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo placebo controlado de 24 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

-	Pacientes com respostas clinicamente significantes (%)
	Rivastigmina adesivo transdérmico 10	Rivastigmina adesivo transdérmico 20	Rivastigmina cápsula 12 mg/dia	Placebo
Melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog com ausência de piora no ADCS-CGIC e no ADCS-ADL	17,4*	20,2**	19,0**	10,5

* p < 0,05, ** p < 0,01 vs placebo.

Resultados similares foram observados com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 em estudos controlados realizados separadamente em pacientes chineses e japoneses, com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave.

Estudo comparativo ativo controlado de 48 semanas⁴

Pacientes envolvidos no estudo comparativo ativo controlado, tinham uma linha de base inicial de pontuação MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10-24. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia do Rivastigmina adesivo transdérmico 15 vs o Rivastigmina adesivo transdérmico 10 durante uma fase de tratamento duplo-cego de 48 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer, que demonstrou declínio funcional e cognitivo após as 24-48 iniciais do tratamento de fase aberta, enquanto manteve a dose de Rivastigmina adesivo transdérmico 10. O declínio funcional foi avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição na pontuação no MEEM > 2 pontos em relação à visita anterior ou um decréscimo ≥ 3 pontos da linha de base. A eficácia foi estabelecida pelo uso independente, ferramentas de domínio específico de avaliação que foram aplicadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 48 semanas. Estas incluem a ADAS-Cog (uma medida de desempenho baseada em cognição) e a ADCS-ADL instrumental (uma subescala das atividades ADCS-ADL de escala da vida diária que avalia as atividades instrumentais que são pensadas para envolver as mais complexas atividades cognitivas que representam clinicamente significativas atividades funcionais da vida diária, que incluem manutenção financeira, preparação de refeições, compras, capacidade de orientar-se ao ambiente, capacidade de serem deixados sozinhos, etc)⁴. Os resultados de 48 semanas para as duas ferramentas de avaliação estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Alteração média nas pontuações de ADAS-Cog e ADCS-IADL da linha de base duplo-cego ao longo do tempo em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

População visitada		Rivastigmina adesivo transdérmico 15 n = 265	Rivastigmina adesivo transdérmico 10 n = 271	Rivastigmina adesivo transdérmico 15 - Rivastigmina adesivo transdérmico 10
		Média	Média	DLSM	95% CI	Valor-p
ADAS-Cog	Linha de base	(n = 264)	(n = 268)	-	-	-
LOCF		34,4	34,9	-	-	-
Duplocego semana 24	Valor	35,4	37,1	-	-	-
	Variação	1,0	2,2	-1,3	(-2,5, -0,2)	0,027*
Duplocego semana 48	Valor	38,5	39,7	-	-	-
	Variação	4,1	4,9	-0.8	(-2,1, 0,5)	0,227
ADCS-IADL	Linha de base	(n = 265)	(n = 271)	-	-	-
LOCF		27,5	25,8	-	-	-
Semana 24	Valor	26,0	22,9	-	-	-
	Variação	-1,5	-2,8	1,7	(0,5, 2,9)	0,005*
Semana 48	Valor	23,1	19,6	-	-	-
	Variação	-4,4	-6,2	2,2	(0,8, 3,6)	0,002*

ANCOVA - análise de covariância, IC - intervalo de confiança, DB - duplo-cego.
DLSM - diferença nos valores mínimos, LOCF - última observação levada adiante.
Pontuações ADAS-Cog: A diferença negativa em DLSM indica uma maior melhoria com Rivastigmina adesivo transdérmico15 cm² em comparação com Rivastigmina adesivo transdérmico10 cm².
Pontuações ADCS-IADL: A diferença positiva na DLSM indica uma maior melhoria com Rivastigmina adesivo transdérmico 15 cm² em comparação com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 cm² .
N é o número de pacientes com uma avaliação no início do estudo e a visita correspondente.
A DLSM, IC 95%, e valor de p são baseados em um modelo de ANCOVA ajustado para o país e de base.
* p < 0,05.

Demência associada à doença de Parkinson

A eficácia e segurança da Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson têm sido demonstradas com Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, porém não foram conduzidos estudos com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Dados farmacocinéticos modelados de um estudo conduzido com os adesivos transdérmicos de Rivastigmina adesivo transdérmico, em pacientes com a doença de Alzheimer, demonstrou que a exposição diária total (AUC) do Rivastigmina adesivo transdérmico 10 é aproximadamente equivalente à exposição obtida com a cápsula de 6 mg duas vezes ao dia. A dose de Rivastigmina cápsulas 6 mg duas vezes ao dia é a maior dose usada em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson. A dose média diária de manutenção com cápsulas que oferece eficácia superior comparada ao placebo em ADAS-Cog e ADCS-CGIC foi de 8,7 mg de Rivastigmina adesivo transdérmico. Esta evidência suporta o uso de Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson.

Referências Bibliográficas

1. [Zechner S, Bernhard G] A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo and active-controlled, parallelgroup evaluation of the efficacy, safety and tolerability of the once-daily Exelon^® patch formulation in patients with probable Alzheimer’s disease (MMSE 10-20), Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 19 Jun 06.
2. [Tekin S, Nagel J, Quarg P] Clinical Overview in Alzheimer’s Disease and Dementia associated with Parkinson’s Disease patch. 08 Aug 06.
3. Exelon /Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.
4. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon adesivo transdérmico 15 in patients with Alzheimer’s dementia. Novartis. 8-Nov-2011.
5. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon capsule and patch in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, 31-Mar-2011.
6. [Kuhl DE, Minoshima S, Fessler JÁ et. al. (1996)] In vivo mapping of cholinergic terminals in normal aging, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease. Ann Neurol;40:399-410.
7. [Perry EK, Curtis M, Dick DJ et. al. (1985)] Cholinergic correlates of cognitive impairment in Parkinson's disease: comparisons with Alzheimer's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry;48:413-421.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação / Propriedade farmacodinâmica

Classe farmacoterapêutica: Inibidor seletivo da colinesterase cerebral.
Código ATC: N06DA03.

As alterações patológicas na demência, como na doença de Alzheimer, envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se que a Rivastigmina adesivo transdérmico, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que a Rivastigmina adesivo transdérmico aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo sistema colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer.

A Rivastigmina adesivo transdérmico interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens e saudáveis.

Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela Rivastigmina adesivo transdérmico se mostrou dosedependente até 6mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela Rivastigmina adesivo transdérmico, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6mg duas vezes ao dia. O efeito da Rivastigmina adesivo transdérmico na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela Rivastigmina adesivo transdérmico da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.

Propriedade farmacocinética

Cápsula

Absorção

A Rivastigmina adesivo transdérmico é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de Rivastigmina adesivo transdérmico com alimentos retarda a absorção (t_máx) em 90 min, e diminui a C_máx e aumenta a AUC em aproximadamente 30%. Já a administração da solução oral de Rivastigmina adesivo transdérmico com alimentos retarda a absorção (t_máx) em 74 min, diminui a C_máx em 43% e aumenta a AUC em aproximadamente 9%.

Distribuição

A Rivastigmina adesivo transdérmico apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). A Rivastigmina adesivo transdérmico distribuise igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição sangue-plasma de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400 ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido cerebrospinal-plasma de 40%. A Rivastigmina adesivo transdérmico tem um volume de distribuição após administração i.v. variando de 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolismo

A Rivastigmina adesivo transdérmico é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base na evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da Rivastigmina adesivo transdérmico. Consistente com essas observações está no fato de que não foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos.

Excreção

A Rivastigmina adesivo transdérmico inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação.

Após a administração de ¹⁴C-Rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de Rivastigmina adesivo transdérmico nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.

Adesivo transdérmico

A absorção de Rivastigmina adesivo transdérmico é lenta. Após a primeira dose, concentrações detectáveis no plasma são observadas após um intervalo de tempo de 0,5 – 1 hora. As concentrações, então, aumentam lentamente e tipicamente, após 8 horas, atingem níveis próximos ao máximo, apesar dos valores máximos (C_máx) serem com frequência atingidos mais tarde (10 – 16 horas). Após o pico, as concentrações no plasma diminuem lentamente pelo tempo restante do período de aplicação de 24 horas. Com a dose múltipla (tal como no estado de equilíbrio), após o adesivo anterior ter sido trocado pelo novo, as concentrações plasmáticas no início decrescem lentamente por aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção da nova aplicação tornar-se mais rápida que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar novamente e alcançar um novo pico em aproximadamente 8 horas. No estado de equilíbrio, níveis de depressão são aproximadamente 50% dos níveis de pico, ao contrário da dose oral, cujas concentrações caem para virtualmente zero entre as doses (vide as Figuras a seguir). Estes tempos das concentrações plasmáticas são observados com todas as concentrações (tamanhos) dos adesivos investigados, desde o Rivastigmina adesivo transdérmico 5 ao Rivastigmina adesivo transdérmico 20. Embora menos pronunciada que a formulação oral, a exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico (C_máx e AUC) aumentou proporcionalmente com o aumento de doses do adesivo. O aumento na AUC de Rivastigmina adesivo transdérmico em relação à menor dose de Rivastigmina adesivo transdérmico 5 foi de 2,6; 4,9 e 7,8 vezes, para Rivastigmina adesivo transdérmico de 10, 15 e 20, respectivamente. O índice de flutuação (IF), isto é, uma medida da diferença relativa entre concentrações de pico e de depressão [(C_máx – C_mín)/Cavg], estava na faixa de 0,57 a 0,77 para o adesivo, demonstrando assim uma flutuação muito menor entre as concentrações de pico e de depressão do que a formulação oral (IF = 3,96 a 6,24). Conforme determinado pela modelagem compartimental, o Rivastigmina adesivo transdérmico 20 exibiu exposição (AUC24h) em um paciente típico equivalente àquela que seria proporcionada por uma dose oral de cerca de 9 a 10 mg duas vezes ao dia (isto é, 18 a 20 mg/dia), enquanto que o Rivastigmina adesivo transdérmico 10 exibiu uma exposição equivalente àquela proporcionada por uma dose oral de cerca de 6 mg duas vezes ao dia (isto é, 12 mg/dia).

Figura 1: Concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico seguidas de 24 horas de aplicação do adesivo transdérmico

Figura 2: Concentrações plasmáticas de Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, via oral, duas vezes ao dia

Em um estudo de dose simples que compara diretamente os adesivos com a forma oral, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos da Rivastigmina adesivo transdérmico (ajustada para a dose/kg de peso corpóreo) foi de 43% (C_máx) e 49% (AUC_0-24h) após o adesivo, versus 74% e 103%, respectivamente, após a cápsula oral. Similarmente, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos de Rivastigmina adesivo transdérmico foi menor após o adesivo do que após a cápsula oral no estudo em estado de equilíbrio em pacientes portadores da doença de Alzheimer que receberam doses repetidas. A variabilidade interpacientes foi no máximo 45% (C_máx) e 43% (AUC_0-24h) após o adesivo, enquanto que para a forma oral foi de 71% e 73%, respectivamente.

A relação entre a exposição do medicamento no estado de equilíbrio (Rivastigmina adesivo transdérmico e metabólito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos pacientes com a doença de Alzheimer. Em comparação aos pacientes com peso corporal de 65 kg, as concentrações da Rivastigmina adesivo transdérmico no estado de equilíbrio em pacientes com peso corporal de 35 kg seria aproximadamente o dobro, enquanto que para os pacientes com peso corporal de 100 kg, as concentrações seriam aproximadamente a metade. O efeito do peso corporal na exposição ao medicamento sugere especial atenção durante o aumento na titulação em pacientes com peso corporal muito baixo.

A Rivastigmina adesivo transdérmico foi bem liberada do sistema transdérmico durante as 24 horas de aplicação com aproximadamente 50% da dose do medicamento liberada.

A área sob a curva (AUC_∞) da Rivastigmina adesivo transdérmico (e metabólito NAP226-90) foi maior quando o adesivo foi aplicado na parte superior das costas, no peito ou no braço. Se nenhuma destas partes estiver disponível, pode-se aplicar no abdômen ou coxa, no entanto, o profissional deve ter em mente que a exposição plasmática de Rivastigmina adesivo transdérmico associada a estas partes são aproximadamente 20 - 30% mais baixa.

Não há acúmulo relevante de Rivastigmina adesivo transdérmico ou metabólito NAP226-90 no plasma em pacientes com a doença de Alzheimer, exceto no tratamento com adesivo, no qual os níveis plasmáticos no segundo dia foram maiores do que no primeiro.

O perfil farmacocinético dos adesivos transdérmicos de Rivastigmina adesivo transdérmico foi comparável em pacientes com doença de Alzheimer e em pacientes com demência associada à doença de Parkinson.

Distribuição

A Rivastigmina adesivo transdérmico apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e apresenta um volume aparente de distribuição na faixa de 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolismo

A Rivastigmina adesivo transdérmico é rápida e extensivamente metabolizada com uma meia-vida de eliminação aparente no plasma de aproximadamente 3,4 horas após remoção do sistema transdérmico. A eliminação foi limitada pela absorção (cinética flip-flop), que explica o t_1/2 mais longo após administração transdérmica (3,4 h) versus oral ou i.v. (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase para o metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da Rivastigmina adesivo transdérmico. A depuração plasmática total de Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 130 litros/h após 0,2 mg de dose intravenosa e diminuiu para 70 litros/h após 2,7 mg de dose intravenosa, a qual é consistente com a farmacocinética não linear e proporcional da Rivastigmina adesivo transdérmico causada pela saturação da sua eliminação.

A taxa de AUC_∞ do metabólito ao precursor foi em torno de 0,7 após aplicação transdérmica versus 3,5 após administração oral, indicando que muito menos metabolismo ocorreu após o tratamento transdérmico. Menos NAP226- 90 é formado após a aplicação do adesivo, presumivelmente por causa da ausência do metabolismo pré-sistêmico (passagem hepática inicial).

Eliminação

A Rivastigmina adesivo transdérmico inalterada é encontrada em pequenas quantidades na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação. Após a administração de ¹⁴C-Rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (> 90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.

População especial

Cápsula

Pacientes idosos

Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5mg de Rivastigmina adesivo transdérmico oral, as concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico tenderam a ser maiores em idosos (n=24, idade 61-71 anos) em comparação com indivíduos mais novos (n=24, idade entre 19-40 anos) após a dose de 1mg. Essa diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5mg) em que as concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico foram 30% maiores nos idosos do que em indivíduos jovens. Os níveis plasmáticos do metabólito descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em pacientes com Alzheimer com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na biodisponibilidade da Rivastigmina adesivo transdérmico em função da idade.

Insuficiência renal

Os níveis plasmáticos da Rivastigmina adesivo transdérmico foram relatados não diferentes significativamente entre os pacientes com insuficiência renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os indivíduos controles (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min) que receberam uma dose única oral de 3mg. O clearance (depuração) da Rivastigmina adesivo transdérmico foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos sadios, respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (n = 8, GFR = 10 - 50 mL/min), as concentrações plasmáticas máximas da Rivastigmina adesivo transdérmico foram aumentadas em praticamente 2,5 vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da Rivastigmina adesivo transdérmico foi 1,7 L/min. A razão para esta discrepância entre os pacientes com insuficiência renal grave e moderada não está clara.

Insuficiência hepática

Após a administração oral, a C_máx da Rivastigmina adesivo transdérmico foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do que duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em comparação com indivíduos sadios. Após uma dose única de 3mg ou múltiplas doses de 6mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) médio oral da Rivastigmina adesivo transdérmico foi aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) (n = 10,comprovada por biópsia) do que em indivíduos sadios (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não teve efeito sobre a incidência ou severidade dos efeitos adversos.

adesivo transdérmico

Pacientes idosos

A idade não tem impacto na exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum estudo foi conduzido com o Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com disfunção hepática. Após administração oral, a C_máx de Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 60% maior e a AUC de Rivastigmina adesivo transdérmico foi mais que duas vezes maiores em pacientes com disfunção hepática leve à moderada do que em pacientes saudáveis. Após uma única dose oral de 3 mg ou doses múltiplas orais de 6 mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) oral médio da Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes (n = 10, biópsia comprovada) com insuficiência hepática leve (n = 7, Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) do que em indivíduos saudáveis (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não tiveram efeito sobre a incidência ou gravidade das reações adversas.

Pacientes com disfunção renal

Nenhum estudo foi conduzido com Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com disfunção renal. Com base na análise da população, o clearance (depuração) da creatinina não apresentou qualquer efeito claro sobre as concentrações da Rivastigmina adesivo transdérmico ou de seu metabólito no estado de equilíbrio. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

Os valores de DL₅₀ oral estimados em camundongos foram de 5,6mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas). Os valores de DL₅₀ oral estimados em ratos foram de 8,1mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas).

Mutagenicidade

A Rivastigmina adesivo transdérmico não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética e dano de DNA primário. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas. Além disso, o metabólito principal NAP226-90 não induziu aberrações cromossômicas estruturais em um estudo in vitro, indicando que o composto não tem potencial genotóxico.

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em camundongos e em estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico e seu principal metabólito foi aproximadamente equivalente à exposição humana com maiores doses de cápsulas de Rivastigmina adesivo transdérmico e patches.

Toxicidade reprodutiva

Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à Rivastigmina adesivo transdérmico. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da Rivastigmina adesivo transdérmico na fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia.

Exclusivo Cápsula

Toxicidade de dose múltipla

Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in vivo à Rivastigmina adesivo transdérmico se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.

Tolerância local

Uma potencial irritação leve da Rivastigmina adesivo transdérmico nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.

Exclusivo Adesivo Transdérmico

Toxicidade de dose múltipla

Estudos de toxicidade de dose múltipla oral e tópica em camundongos, ratos, coelhos, cães e porcos mostraram apenas efeitos associados com uma exagerada ação farmacológica. Não foi observada toxicidade em órgão-alvo. Dose oral e tópica em estudos com animais foi limitada devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

Tolerância local

Os adesivos de Rivastigmina adesivo transdérmico não foram fototóxicos e considerados como sendo não sensibilizador. Em alguns outros estudos de toxicidade dérmica, um leve efeito de irritação na pele dos animais de laboratório, incluindo controles, foi observado. Isso pode indicar um potencial do Rivastigmina adesivo transdérmico em induzir leve eritema nos pacientes. Uma potencial irritação leve da Rivastigmina adesivo transdérmico nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos específicos com sistemas transdérmicos em animais prenhas não foram conduzidos.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

• Vastigma^® 1,5 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor branca, contendo granulado na cor branca.
• Vastigma^® 3,0 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor roxo e branco, contendo granulado na cor branca.
• Vastigma^® 4,5 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor verde e branca, contendo granulado na cor branca.
• Vastigma^® 6,0 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor caramelo e rosa, contendo granulado na cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS-1.3569.0644

Farm. Resp.:
Dr. Adriano Pinheiro Coelho
CRF-SP nº 22.883

Registrado por:
Ems Sigma Pharma Ltda. 
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08.
Bairro Chácara Assay
Hortolândia/SP
CEP: 13186-901
CNPJ: 00.923.140/0001-31
Indústria Brasileira.

Fabricado e embalado por:
EMS S/A.
Hortolândia/SP

Comercializado por:
Nova Química Farmacêutica S/A. 
Hortolândia/SP

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.