Bula do Vandetanibe

Vandetanibe é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma medular de tireoide localmente avançado irressecável ou metastático.

Vandetanibe não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao vandetanibe ou a qualquer um dos excipientes.

Vandetanibe não deve ser administrado em pacientes com síndrome de QT longo congênita.

Uso em adultos

Vandetanibe 300 mg é de uso oral e deve ser tomado uma vez ao dia com ou sem alimentos. Também podem ser tomados 3 comprimidos de Vandetanibe 100 mg uma vez ao dia.

Os comprimidos de Vandetanibe também podem ser dispersos em meio copo (aproximadamente 50 mL) com água sem gás. Outros líquidos não devem ser usados. O comprimido deve ser colocado na água, sem esmagar, e deve ser agitado (aproximadamente 10 minutos) até dispersão. A dispersão resultante deve ser engolida imediatamente. Qualquer resíduo que permanecer no copo deverá ser misturado com um pouco de água e deverá ser engolido. O líquido também pode ser administrado através de sonda nasogástrica ou gastrostomia.

Duração do tratamento

Vandetanibe poderá ser administrado até que os pacientes com carcinoma medular de tireoide não mais se beneficiem com o tratamento.

Esquecimento de dose

Se o paciente esquecer uma dose, a próxima dose diária deve ser tomada de acordo com a prescrição.

Ajuste de dose

Em caso de eventos CTCAE nível 3 ou de maior toxicidade ou prolongamento do intervalo QT no ECG o uso de vandetanibe deve ser temporariamente suspenso, e reiniciado com redução de dose quando a toxicidade desaparecer ou quando for reduzida para CTCAE nível 1 (ver item Advertências e precauções). A dose diária de 300 mg pode ser reduzida a 200 mg (dois comprimidos de 100 mg), e, se necessário, pode ser reduzida a 100 mg.

Populações especiais

Crianças e adolescentes

Vandetanibe não é indicado para o uso em pacientes pediátricos, pois a segurança e a eficácia de Vandetanibe não foram estabelecidas nesses pacientes.

Idosos (> 65 anos)

Não é necessário o ajuste da dose inicial para pacientes idosos. Os dados clínicos em paciente com mais que 75 anos são limitados.

Insuficiência renal

Os dados clínicos são limitados em pacientes com insuficiência renal moderada. No entanto, os dados indicam que pacientes com insuficiência renal leve têm perfil de segurança similar ao dos pacientes com função renal normal. Esses dados clínicos reunidos, junto aos dados de farmacocinética de voluntários, sugerem que não são necessárias alterações nas doses iniciais em pacientes com insuficiência renal leve. A dose inicial deve ser reduzida para 200 mg em paciente com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina ≥ 30 até < 50 mL/min). O uso de vandetanibe não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (depuração menor que 30 mL/min), visto que são limitados os dados com pacientes com insuficiência renal grave e a segurança e a eficácia não foram estabelecidas. Um estudo farmacocinético em voluntários com insuficiência renal grave sugere que a exposição à vandetanibe pode ser aumentada em até 2 vezes.

Insuficiência hepática

Dados de farmacocinética de voluntários sugerem que não são necessárias alterações nas doses iniciais em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave. São limitados os dados em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica maior que 1,5 vezes do limite superior normal). Vandetanibe não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Sinais e Sintomas

Não há tratamento específico para o evento de superdosagem com Vandetanibe e os possíveis sintomas não foram estabelecidos. Foi observado um aumento na frequência e gravidade de algumas reações adversas, tais como rash, diarreia e hipertensão, em múltiplas doses ou acima de 300 mg em voluntários saudáveis e em pacientes. Além disso, deve ser considerada a possibilidade de prolongamento QT e Torsade de pointes. 

Administração

As reações adversas associadas à superdosagem devem ser tratadas sintomaticamente; particularmente, a diarreia grave deve ser gerenciada de forma adequada. Em caso de superdosagem, as doses de Vandetanibe devem ser interrompidas e medidas apropriadas devem ser tomadas para garantir que não ocorra evento adverso, ou seja, deve-se fazer ECG dentro de 24 horas para determinar o prolongamento QTc.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Em indivíduos saudáveis não foram demonstradas interações clinicamente significativas entre vandetanibe e potentes inibidores da CYP3A4, itraconazol. Em homens saudáveis, a exposição ao vandetanibe foi reduzida em 40% quando administrado junto a um potente indutor da CYP3A4, rifampicina. A administração de vandetanibe em concomitância com potentes indutores da CYP3A4 deve ser evitada.

Em indivíduos saudáveis, a exposição à midazolam, um substrato para a CYP3A4, não foi afetada quando administrado concomitantemente ao vandetanibe.

Em indivíduos saudáveis (selvagem para OCT2), a ASC(0-t) e a C_max para metformina, um substrato para a OTC2, foram aumentadas em 74% e 50%, respectivamente, e a CLR de metformina foi diminuída em 52% quando administrada concomitantemente ao vandetanibe. Monitoramento clínico e/ou laboratorial apropriado é recomendado para pacientes em tratamento com metformina e vandetanibe e tais pacientes podem requerer redução de dose de metformina.

Em indivíduos saudáveis, ASC(0-t) e a C_max para digoxina, um substrato para a P-gp, foram aumentadas em 23% e 29%, respectivamente, quando administrada concomitantemente ao vandetanibe. Monitoramento clínico e/ou laboratorial apropriado é recomendado para pacientes em tratamento com digoxina e vandetanibe e tais pacientes podem requerer redução de dose de digoxina.

Em indivíduos saudáveis, a C_max para vandetanibe foi diminuída em 15%, enquanto que sua ASC(0-t) não foi afetada, quando administrado concomitantemente ao omeprazol. A administração concomitante a ranitidina não teve impacto na ASC(0-t) e na C_max de vandetanibe. Não é necessário ajuste de dose de vandetanibe, quando administrado com omeprazol ou ranitidina.

A exposição ao Vandetanibe não é afetada por alimentos.

Resultados de Eficácia

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Dados Clínicos de carcinoma medular de tireoide

Um estudo (Estudo 58) placebo-controlado, duplo-cego, randomizado foi conduzido para demonstrar a segurança e eficácia de Vandetanibe 300 mg versus placebo em 331 pacientes com carcinoma medular de tireoide (MTC) localmente avançado irressecável ou metastático.

O objetivo primário do estudo foi demonstrar a melhora na sobrevida livre de progressão (SLP) com Vandetanibe em comparação ao placebo. O objetivo secundário foi avaliar a taxa de resposta objetiva (TRO), a taxa de controle da doença (TCD) definida como DE (doença estável), RP (resposta parcial) ou RC (resposta completa) com duração de 12 semanas, duração da resposta (DOR) e sobrevida global (SG). Também foi avaliada como parâmetro secundário a resposta bioquímica de Vandetanibe em comparação ao placebo, conforme medido pela calcitonina (CTN) e pelo antígeno carcinoembrionário (CEA). Os pacientes foram tratados com Vandetanibe ou placebo até que atingissem a progressão objetiva da doença.

Após a progressão objetiva da doença com base na avaliação do investigador, os pacientes foram retirados do tratamento em estudo cego e foi dada a opção para o recebimento de Vandetanibe em fase aberta. Os resultados das análises primárias de sobrevida livre de progressão apresentaram uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão para os pacientes randomizados com vandetanibe em relação ao placebo (Taxa de risco (HR) = 0,46; 95% de intervalo de confiança (IC) = 0,31-0,69; p=0,0001).

A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com placebo foi de 19,3 meses.

A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com Vandetanibe não foi atingida; no entanto, com base nos modelos estatísticos dos dados observados em até 43%, a sobrevida livre de progressão mediana estimada é de 30,5 meses com 95% de intervalo de confiança (25,5 a 36,5 meses). Em 12 meses, a proporção de pacientes vivos e com sobrevida livre de progressão foi de 63 (63%) para pacientes randomizados com placebo e 192 (83%) para pacientes randomizados com vandetanibe. Para vandetanibe um total de 73 (32%) pacientes apresentou progressão; 64 (28%) utilizando critérios RECIST de progressão e 9 (4%) por morte na ausência de progressão. Os 158 (68%) pacientes restantes foram censurados na análise da sobrevida livre de progressão. Para o placebo, um total de 51 (51%) pacientes apresentou progressão; 46 (46%) utilizando critérios RECIST de progressão e 5 (5%) por morte na ausência de progressão. Os 49 (46%) pacientes restantes foram censurados na análise da sobrevida livre de progressão.

Figura 1 - Gráfico Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão.

O status de sobrevida e a sobrevida global média final (81,6 meses no braço vandetanibe e 80,4 meses no braço placebo) foram similares em ambos os braços de tratamento. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa no final OS (RH 0,99; 95,002%; IC 0,72; 1,38, p = 0,9750). Isso, provavelmente ocorreu devido ao alto percentual de pacientes no braço placebo que mudaram para a fase aberta com vandetanibe [79,0% (79/100) dos pacientes].

Também foram observadas vantagens estatisticamente significativas nos objetivos secundários para o vandetanibe em relação à taxa de resposta, à taxa de controle da doença, à resposta bioquímica, e ao tempo para piora da dor, como apresentado na tabela abaixo. Os resultados para taxa de resposta e taxa de controle da doença são da análise da intenção de tratar, que inclui pacientes que passaram do tratamento cego para o de fase aberta com vandetanibe antes da progressão, conforme avaliado pela leitura central. Dos 13 pacientes que apresentaram uma resposta após a randomização com placebo, 12 pacientes tiveram a resposta somente após o recebimento do vandetanibe em fase aberta. Os dados para resposta da calcitonina e CEA, e o tempo de piora da dor, são apenas da fase randomizada do estudo.

Tabela 1: Resumo dos resultados de eficácia do estudo 58 Sobrevida livre de progressão (SLP).

Sobrevida livre de progressão (SLP)	N	SLP mediana	HRa	95% IC	Valor de p
Vandetanib 300 mg	73/231 (32%)	Não atingida (previsão 30,5 meses)	0,46	0,31- 0,69	0,0001
Placebo	51/100 (51%)	19,3 meses
Taxa de resposta objetivab	N	Taxa de Resposta	ORd	95% IC	Valor de p
Vandetanibe 300 mg	104/231	45%	5,48	2,99 - 10,79	<0,0001
Placebo	13/100	13%
Taxa de controle da doençac	N	Taxa de Resposta	ORd	95% IC	Valor de p
Vandetanibe 300 mg	200/231	87%	2,64	1,48 - 4,69	0,001
Placebo	71/100	71%
Resposta da CTN (calcitonina)	N	Taxa de Resposta	ORd	95% IC	Valor de p
Vandetanibe 300 mg	160/231	69%	72,9	26,2 - 303,2	<0,0001
Placebo	3/100	3%
Resposta do CEA (antígeno Carcinoembrionário)	N	Taxa de Resposta	ORd	95% IC	Valor de p
Vandetanibe 300 mg	119/231	52%	52,0	16,0 - 320,3	<0,0001
Placebo	2/100	2%
Sobrevida global (SG)	N	SG mediana	HRa	99.98% IC	Valor de p
Vandetanibe 300 mg	116/231 (50,2%)	81,6 meses	0,99	0,72	0,9750
Placebo	52/100 (52%)	80,4 meses		1,38
Tempo para a piora da dore (TWP)	N	TWP mediano	HR	97.5% IC	Valor de p
Vandetanibe 300 mg	114/231 (49%)	7,85 meses	0,61	0,43 - 0,87	0,006
Placebo	57/100 (57%)	3,25 meses

^[a] HR= Taxa de risco. Um valor < 1 favorece Vandetanibe. A análise foi realizada através de um teste de log rank com o tratamento como o único fator.
^[b] Taxa de resposta objetiva é a proporção de pacientes com a melhor resposta objetiva de resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP).
^[c] Taxa de controle da doença é a proporção de pacientes com a melhor resposta objetiva de resposta completa (RC), resposta parcial (RP) ou doença estável (DE) em 24 semanas.
^[d] OR= Odds Ratio. Um valor > 1 favorece vandetanibe. A análise foi realizada usando o modelo de regressão logística com o tratamento como o único fator.
^[e] TWP (Tempo para piora da dor) foi um desfecho composto, derivado do uso de analgésicos opioides e da piora dor, item do questionário Brief Dor Index (BPI).
N, Número de eventos/número de pacientes randomizados; SG, sobrevida global; SLP, sobrevida livre de progressão; IC, intervalo de confiança.

Não há evidências da relação entre o estado de mutação do RET e a eficácia de vandetanibe. Em vários tempos de exposição, os níveis medianos de hemoglobina de pacientes tratados com vandetanibe estavam aumentados em 5-15 g/L em relação ao basal. Os dados em animais sugerem que isto pode ser devido ao aumento da produção de eritropoetina hepática em pacientes recebendo vandetanibe.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O vandetanibe é um inibidor seletivo da tirosina quinase que inibe o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2), nas células endoteliais. O vandetanibe inibe a migração da célula endotelial estimulada pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), a proliferação, a sobrevivência e a angiogênese em modelos “in vitro”. “In vivo”, o vandetanibe reduz a angiogênese induzida pelas células do tumor, a permeabilidade dos vasos tumorais e a densidade microvascular do tumor; e inibe o crescimento do tumor e metástases em modelos de xenoenxerto humanos de câncer de pulmão em camundongos atímicos. Adicionalmente, o vandetanibe inibe o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em células tumorais e em células endoteliais. O vandetanibe inibe a proliferação celular dependente de EGFR e a sobrevivência de células “in vitro”.

“In vitro”, os estudos têm demonstrado que o vandetanibe também inibe a atividade de outras tirosinas quinase, incluindo rearranjos durante a transfecção (RET) e VEGFR-3 (Flt-4).

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de vandetanibe 300 mg para pacientes com carcinoma medular de tireoide é caracterizada pela depuração de 13,2 L/h, volume de distribuição de aproximadamente 7450 L e tempo de meia-vida de aproximadamente 19 dias.

Absorção

A absorção de vandetanibe é lenta após a administração oral, atingindo pico de concentração plasmático (C_max) em uma mediana de 6 horas, podendo variar entre 4 a 10 horas após a administração. O vandetanibe acumula aproximadamente 8 vezes em múltiplas doses alcançando estado de equilíbrio em aproximadamente 2 meses.

Distribuição

O vandetanibe se liga à albumina sérica humana e a α1-ácido-glicoproteína sendo a ligação “in vitro” de aproximadamente 90%. Em exemplos vivos, em amostras de plasma de pacientes com câncer colorretal em exposição no estado de equilíbrio após 300 mg uma vez ao dia, o percentual médio de ligação às proteínas foi de 93,7% (intervalo de 92,2 a 95,7%).

Metabolismo

Após a administração oral de 14C-vandetanibe, foram detectados no plasma, na urina e nas fezes o vandetanibe inalterado e os metabólitos óxido-N-vandetanibe e N-desmetil-vandetanibe. Glicuronídeo conjugado foi encontrado como um metabólito menor apenas nas excretas. O N-desmetil-vandetanibe é produzido primariamente pela CYP3A4 e óxido-N-vandetanibe pela flavina (contendo enzimas monooxigenases FMO1 e FMO3); desmetil-vandetanibe e óxido-N-vandetanibe circulam em concentrações de aproximadamente 11% e 1,4% da concentração plasmática de vandetanibe.

Excreção

Dentro de um período de coleta de 21 dias, após uma única dose de ¹⁴C-vandetanibe, aproximadamente 69% foi recuperado (44% nas fezes e 25% na urina). A excreção da dose foi lenta e, com base na meia-vida plasmática, seria esperada excreção além dos 21 dias.

O vandetanibe não foi substrato do hOCT2 expresso em células HEK293. O vandetanibe foi um inibidor de OCT2, inibindo a captação do marcador seletivo OCT2 substrato da 14C-creatinina por células HEKC-OCT2, com média de IC50 de aproximadamente 2,1 μg/mL. Esse número é maior do que as concentrações plasmáticas de vandetanibe (aproximadamente 0,81 0,32 mg/mL) observadas após administração de doses múltiplas de 300mg e 100mg. A inibição da excreção renal de creatinina devido ao vandetanibe oferece uma explicação para o aumento da creatinina plasmática observada em indivíduos recebendo vandetanibe.

Dados de segurança pré-clínica

Farmacologia em animais

O vandetanibe não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico. Em um modelo animal de cicatrização de feridas, nos camundongos em que vandetanibe foi administrado, houve redução da resistência da pele em comparação com os controles. Isto sugere que vandetanibe retarda, mas não impede a cicatrização de feridas. Não foi determinado o intervalo adequado necessário entre a interrupção do Vandetanibe e cirurgias eletivas subsequentes para evitar os riscos de comprometer a cicatrização. Em estudos clínicos com Vandetanibe, um pequeno número de pacientes realizou cirurgia enquanto recebia Vandetanibe e não houve relatos de complicações na cicatrização das feridas.

Carcinogenicidade

O vandetanibe não mostrou efeito carcinogênico em estudos de carcinogenicidade de 6 meses em ratos transgênicos rasH2 e em bioensaios de 2 anos em ratos.

Mutagenicidade

O vandetanibe não mostrou potencial mutagênico ou clastogênico.

Teratogenicidade

Em ratos, a toxicidade embriofetal ficou evidente com a perda fetal, com o retardo no desenvolvimento do feto, com anormalidades nos vasos do coração e ossificação precoce de alguns ossos do crânio. Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal com ratos, em doses que produziram toxicidade materna durante a gestação e/ou lactação, o vandetanibe aumentou perdas prénascimento e reduziu o crescimento pós-natal dos filhotes. O vandetanibe foi excretado no leite em ratos e foi encontrado no plasma de filhotes após administração em ratas lactantes.

Deficiência na fertilidade

O vandetanibe não apresentou efeitos na fertilidade em ratos machos. Em estudos sobre a fertilidade de fêmeas, houve uma tendência para aumento da irregularidade dos ciclos de cio, uma pequena redução na incidência de gravidez e aumento da perda de implantação do feto. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em ratos, houve uma diminuição no número de corpos lúteos dos ovários de ratos que receberam vandetanibe por 1 mês.

• Bula do Profissional do Medicamento Caprelsa^®.

Carcinoma, Carcinoma Medular