Bula do Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato De Anlodipino Sandoz

Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é indicado para o tratamento da hipertensão essencial.

O medicamento de combinação fixa não é indicado como terapia inicial na hipertensão.

Conhecida hipersensibilidade à valsartana, hidroclorotiazida, anlodipino, di-hidropiridinas, outros derivados da sulfonamida ou a qualquer um dos excipientes.

Gravidez

Este medicamento pertence à categoria de risco D na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Devido à hidroclorotiazida, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é contraindicado em pacientes com anúria.

Uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs) – incluindo valsartana – ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2.

Os comprimidos de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino podem ser ingeridos com ou sem alimentos. Recomenda-se tomar os comprimidos de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino com um pouco de água. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, sem mastigar.

Administrar por via oral.

Posologia do Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino

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A dose recomendada é de 1 comprimido por dia.

Para a terapia inicial, a dose inicial geralmente utilizada é um comprimido de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino 160/12,5/5 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada após 1 a 2 semanas após o início da terapia, até um máximo de um comprimido de 320/25/10 mg uma vez ao dia para o controle da pressão sanguínea, conforme necessário.

Um paciente cuja pressão sanguínea não é adequadamente controlada por uma terapia dupla pode ser diretamente trocado para uma terapia combinada com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino.

Para conveniência, os pacientes que tomam valsartana, anlodipino e HCT em comprimidos separados podem ter o tratamento trocado para Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino contendo as mesmas doses dos componentes. Um paciente que apresenta reações adversas relacionadas às doses em qualquer combinação dupla dos componentes de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino, pode ser trocado para Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino contendo uma dose mais baixa daquele componente para atingir reduções da pressão sanguínea similares. A dose pode ser aumentada após duas semanas. O efeito anti-hipertensivo máximo alcançado por Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é atingido dentro de duas semanas após a alteração da dose. A dose máxima recomendada de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é 320/25/10 mg (valsartana/hidroclorotiazida/anlodipino).

É aconselhável que o medicamento seja tomado no mesmo horário todos os dias, preferencialmente pela manhã. Caso haja esquecimento da ingestão de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino, o paciente deve tomá-la assim que se lembrar e depois deverá tomar a próxima dose no horário usual. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, o paciente não deverá tomar a dose esquecida. O paciente não deverá tomar uma dose dobrada para compensar uma dose perdida.

População especial

Pacientes geriátricos (65 anos ou acima)

Não é necessário ajuste da dose inicial para pacientes idosos com 65 anos ou acima. Deve ser considerado iniciar com a dose mais baixa disponível de anlodipino. A menor concentração de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino contém 5 mg de anlodipino.

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Devido à falta de dados de segurança e eficácia, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino não é recomendado para pacientes menores de 18 anos.

Pacientes com insuficiência renal

Devido ao componente hidroclorotiazida, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é contraindicado em pacientes com anúria e deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min). Os diuréticos tiazídicos são ineficientes como monoterapia na insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min), mas podem ser úteis nestes pacientes quando utilizados com a devida cautela e em combinação com um diurético de alça, mesmo em pacientes com TFG < 30 mL/min. Não é necessário ajuste de dose de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Pacientes com insuficiência hepática

Devido aos componentes valsartana, hidroclorotiazida e anlodipino, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deve ser utilizado com cautela especial em pacientes com insuficiência hepática ou distúrbios biliares obstrutivos. Deve ser considerado iniciar com a dose mais baixa disponível de anlodipino. A menor concentração de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino contém 5 mg de anlodipino.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Pacientes com depleção de sódio e/ou hipovolemia

Em um estudo controlado em pacientes com hipertensão moderada a grave não complicada foi observada hipotensão excessiva, incluindo hipotensão ortostática em 1,7% dos pacientes tratados com a dose máxima de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (320/25/10) comparado a 1,8% dos pacientes com valsartana/HCT (320/25), 0,4% dos pacientes com anlodipino/valsartana (10/320) e 0,2% dos pacientes com HCT/anlodipino (25/10 mg). Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estão recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática após o início da terapia com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino. Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deverá ser utilizado apenas após a correção de qualquer depleção pré-existente de sódio e/ou hipovolemia, caso contrário o tratamento deverá ser iniciado sob supervisão médica.

Se ocorrer hipotensão excessiva com o uso de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino, manter o paciente na posição supina e, se necessário, administrar infusão de solução salina fisiológica por via venosa. O tratamento pode ser reiniciado assim que a pressão arterial estiver estabilizada.

Pacientes com insuficiência renal

Devido ao componente hidroclorotiazida, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min). Os diuréticos tiazídicos podem precipitar a azotemia em pacientes com doença crônica dos rins. Eles são ineficientes como monoterapia em insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min), mas podem ser úteis quando utilizados com cautela em combinação com diuréticos de alça até mesmo nos pacientes com TFG < 30 mL/min. Não é necessário o ajuste de dose de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

O uso de BRAs – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno deve ser evitado em pacientes com comprometimento renal grave (TFG < 30 mL/min).

Pacientes com estenose arterial renal

Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deve ser usado com cautela no tratamento da hipertensão em pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral ou estenose em rim único, visto que as concentrações de ureia no sangue e creatinina sérica podem aumentar nestes pacientes.

Pacientes com transplante de rim

Não há experiência do uso de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino por pacientes com transplante recente de rim.

Pacientes com insuficiência hepática

A valsartana é principalmente eliminada via bile na forma inalterada, enquanto o anlodipino é amplamente metabolizado pelo fígado. Devido aos componentes valsartana, hidroclorotiazida e anlodipino, deve-se ter cautela especial na administração de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino a pacientes com insuficiência hepática ou distúrbios biliares obstrutivos.

Angioedema

Angioedema tem sido reportado em pacientes tratados com valsartana, incluindo inchaço de laringe e glote, causando obstrução das vias áreas e/ou inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes pacientes apresentaram previamente angioedema com outros fármacos, incluindo inibidores da ECA. Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deve ser imediatamente descontinuado em pacientes que desenvolverem angioedema e não deve ser readministrado.

Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio

Em geral os bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo anlodipino, devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave (classe funcionais III-IV do New York Heart Association - NYHA).

Em pacientes nos quais a função renal pode depender da atividade do sistema angiotensina-renina-aldosterona (por exemplo: pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores dos receptores de angiotensina têm sido associados com oligúria e/ou azotemia progressiva, e em casos raros, com insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Pacientes com infarto agudo do miocárdio

Piora da angina pectoris e infarto agudo do miocárdio pode se desenvolver após o início ou aumento da dose de anlodipino, particularmente em pacientes com doença obstrutiva grave da artéria coronariana.

Pacientes com estenose das válvulas aórtica e mitral, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica

Assim como com outros vasodilatadores, cautela especial é necessária quando o anlodipino é usado em pacientes que apresentam estenose aórtica ou mitral ou cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica.

Insuficiência cardíaca

Anlodipino

Em um estudo de anlodipino de longa duração, controlado com placebo (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA III e IV de etiologia não isquêmica, o anlodipino foi associado ao aumento de eventos de edema pulmonar apesar de não haver diferença significativa na incidência de piora da insuficiência cardíaca, quando comparado com o placebo.

Alterações eletrolíticas séricas

O uso concomitante com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que aumentam a concentração plasmática de potássio (heparina, etc.) podem levar à hipercalemia e devem ser usados com cautela. Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hipocalemia ou exacerbar a hipocalemia pré-existente. Os diuréticos tiazídicos devem ser administrados com cautela em pacientes com condições que envolvam perda elevada de potássio, por exemplo, nefropatia depletora de sal e insuficiência pré-renal (cardiogênica) da função renal. Se a hipocalemia for acompanhada por sinais clínicos (por ex.: fraqueza muscular, paresia ou alterações no ECG), Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deve ser descontinuado. A correção da hipocalemia e qualquer hipomagnesemia coexistente é recomendada antes de iniciar com os tiazídicos. As concentrações séricas do potássio e magnésio devem ser verificadas periodicamente. Todos os pacientes recebendo diuréticos tiazídicos devem ser monitorados para desequilíbrios dos eletrólitos, particularmente do potássio.

Diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hiponatremia e alcalose hipoclorêmica ou exacerbar a hiponatremia pré-existente. A hiponatremia acompanhada de sintomas neurológicos (náusea, desorientação progressiva, apatia) foi observada em casos isolados. O monitoramento regular das concentrações séricas de sódio é recomendado.

Anlodipino – valsartana – hidroclorotiazida

No estudo clínico controlado de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em pacientes com hipertensão moderada a grave, a incidência de hipocalemia (potássio sérico < 3,5 mEq/L) com a dose máxima de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (320/25/10 mg) foi 9,9% em qualquer hora após o início, comparada a 24,5% com HCT/anlodipino (25/10 mg), 6,6% com valsartana/HCT (320/25 mg) e 2,7% com anlodipino/valsartana (10/320 mg). Um paciente (0,2%) interrompeu a terapia devido a um evento de hipocalemia em cada um dos grupos de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino e HCT/anlodipino. A incidência de hipercalemia (potássio plasmático > 5,7 mEq/L) foi de 0,4% com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino comparada a 0,2-0,7% com as terapias duplas.

No estudo clínico controlado com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino, os efeitos opostos de valsartana 320 mg e hidroclorotiazida 25 mg no potássio sérico, aproximadamente se equilibram em muitos pacientes. Em outros, um ou outro efeito pode ser dominante. Determinações periódicas dos eletrólitos séricos para a detecção de desequilíbrios eletrolíticos devem ser realizadas em intervalos de tempo apropriados.

Lúpus eritematoso sistêmico

Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem exacerbar ou ativar o lúpus eritematoso sistêmico.

Outros distúrbios metabólicos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glicose e podem elevar os níveis plasmáticos do colesterol e triglicérides.

Como outros diuréticos, a hidroclorotiazida pode elevar as concentrações séricas de ácido úrico devido ao clearance (depuração) reduzido do ácido úrico e pode causar ou exacerbar a hiperuricemia e precipitar gota em pacientes susceptíveis.

Os diuréticos tiazídicos diminuem a excreção urinária de cálcio e podem causar leve elevação de cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo de cálcio. Uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar as concentrações séricas do cálcio, esta deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipercalcemia. A hipercalcemia não responsiva à retirada de tiazídicos ou ≥ 12 mg/dL pode ser evidência de um processo hipercalcêmico subjacente independente de tiazídicos. Alterações patológicas na glândula da paratireoide de pacientes com hipercalcemia e hipofosfatemia foram observadas em alguns pacientes sob terapia prolongada com tiazídicos. Se ocorrer hipercalcemia, é necessário esclarecimento do diagnóstico.

Geral

Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em pacientes com alergia e asma.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, foi associada com uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo da redução da acuidade visual ou dor ocular e tipicamente ocorrem dentro de horas a semanas após o início da terapia. Se não tratado, o glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar à perda permanente da visão.

O tratamento primário é descontinuar a hidroclorotiazida o mais rápido possível. Tratamento médico ou cirúrgico imediatos podem precisar ser considerados se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Fatores de risco para desenvolver o glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir histórico de alergia à sulfonamida ou à penicilina.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de BRAs, incluindo valsartana, com outros agentes que bloqueiam o SRA como IECAs ou alisquireno.

Câncer de pele não-melanoma

Um risco aumentado de câncer de pele não-melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) e carcinoma de células escamosas (CCE)] com o aumento da dose cumulativa de exposição à hidroclorotiazida em dois estudos epidemiológicos baseados no registro de Câncer Nacional Dinamarquês. O risco de CPNM parece aumentar com o uso a longo prazo. Ações fotossensibilizadoras da hidroclorotiazida podem atuar como um possível mecanismo para CPNM.

Pacientes que tomam hidroclorotiazida devem ser informados do risco de CPNM e aconselhados a verificar regularmente a sua pele quanto a novas lesões e a notificar imediatamente qualquer lesão cutânea suspeita. Possíveis medidas preventivas, como exposição limitada à luz solar e proteção adequada quando exposto à luz solar, deve ser aconselhada aos pacientes, a fim de minimizar o risco de câncer de pele. Lesões cutâneas suspeitas devem ser prontamente examinadas, potencialmente incluindo exame histológico de biópsias. A utilização de hidroclorotiazida também pode ter de ser reconsiderada em pacientes que já tiveram CPNM.

Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste da dose inicial para pacientes idosos.

Crianças e adolescentes

Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino não é recomendado para pacientes menores de 18 anos, devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Gravidez, lactação, mulheres e homens em idade fértil

Gravidez

Resumo do risco

Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino não deve ser usado durante a gravidez. Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não deve ser excluído. Foi relatado que a administração de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), uma classe específica de medicamentos que atua no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), às gestantes durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, provoca lesões e morte de fetos em desenvolvimento. Adicionalmente, em dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de nascimentos com anomalias. A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Houve relatos de aborto espontâneo, oligoidrâmnio e disfunção renal no recém-nascido quando a mulher grávida tomou a valsartana inadvertidamente. Não existem dados clínicos adequados de anlodipino em mulheres grávidas. Estudos em animais com anlodipino demonstraram toxicidade reprodutiva em doses de até oito vezes a dose máxima recomendada de 10 mg em humanos. O risco potencial em humanos é desconhecido. A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos, inclusive hidroclorotiazida, está associada com icterícia ou trombocitopenia fetal ou neonatal, e pode ser associada com outras reações adversas que ocorrem em adultos. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deve ser descontinuado assim que possível.

Considerações clínicas

Risco materno e/ou embrionário/fetal associado à doença

A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações do parto (por exemplo: necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal para restrição do crescimento intrauterino e a morte intrauterina.

Risco fetal/ neonatal

Oligodrâmnio em gestantes que usam drogas que afetam o sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres da gravidez pode resultar em:

• Redução da função renal fetal levando a anúria e insuficiência renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformações esqueléticas, incluindo hipoplasia craniana, hipotensão e morte.

Em caso de exposição acidental à terapia ARB, deve ser considerada uma monitorização fetal apropriada.

Os bebês cujas mães fizeram terapia ARB devem ser cuidadosamente observados quanto à hipotensão.

Dados em animais

Valsartana

Em estudos de desenvolvimento embrionário em camundongos, ratos e coelhos, observou-se fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana de 600 mg / kg / dia aproximadamente 18 vezes a dose humana máxima recomendada numa base de mg / m² (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg / dia em um paciente de 60 kg) e em coelhos com doses de 10 mg / kg / dia aproximadamente 0,6 vezes a dose humana máxima recomendada numa base de mg / m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg / dia em um paciente de 60 kg). Não houve evidência de toxicidade materna ou fetotoxicidade em camundongos até um nível de dose de 600 mg / kg / dia aproximadamente 9 vezes a dose humana máxima recomendada em mg / m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg / dia em um paciente de 60 kg).

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida não foi teratogênica e não apresentou efeitos na fertilidade e concepção. Nenhum potencial teratogênico foi revelado em 3 espécies animais testadas. Não houve fetotoxicidade relacionada à dose nos níveis de dose 0, 100, 300 e 1000 mg/kg em ratos. Uma diminuição no ganho de peso em filhotes de ratos lactentes foi atribuída à alta dose e efeitos diuréticos da hidroclorotiazida, com efeitos subsequentes sobre a produção de leite.

Anlodipino

Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embriofetal quando ratas e coelhas prenhas foram tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No entanto, o tamanho da ninhada foi significativamente reduzido (para aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou prolongar ambos, o período de gestação e a duração do parto, em ratas nesta dose.

Valsartana e anlodipino

Em um estudo de desenvolvimento oral embriofetal em ratos com níveis de dose de 80/5 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino, 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino e 320/20 mg/kg/dia valsartana/anlodipino, efeitos maternos e fetais relacionados ao tratamento (retardo do desenvolvimento e alterações notadas na presença de toxicidade materna significativa) foram notadas com as altas doses combinadas. O nível de efeito adverso não observado (NEANO/NOAEL) para os efeitos embriofetal foram 160/10 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino. Estas doses são, respectivamente, 4,3 e 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos recebendo a dose máxima recomendada para humanos (DMRH) (320/10 mg/60 kg).

Lactação

Não se sabe se a valsartana é transferida para o leite humano. É relatado que o anlodipino é transferido para o leite humano. A proporção da dose materna recebida pelo bebê foi estimada com um intevalo interquartílico de 3 a 7%, com um máximo de 15%. O efeito do anlodipino em crianças é desconhecido. A valsartana foi transferida para o leite de ratas lactantes. A hidroclorotiazida é transferida para o leite humano. Portanto, não se recomenda o uso de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em lactantes.

Mulheres e homens em idade fértil

Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino não deve ser usado por mulheres que planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atua no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez.

Infertilidade

Não há dados dos efeitos do anlodipino, valsartana ou hidroclorotiazida na fertilidade humana. Estudos em ratos não demonstraram qualquer efeito do anlodipino, valsartana ou hidroclorotizida na fertilidade.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Quando estiver dirigindo veículos ou operando máquinas, deve-se levar em consideração que ocasionalmente podem ocorrer tontura ou fadiga.

Este medicamento pode causar dopping.

A apresentação do perfil de segurança de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é baseada na experiência com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino e dos componentes isolados.

Informações do Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino

A segurança de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino foi avaliada na sua dose máxima de 320/25/10 mg em um estudo clínico controlado com 2.271 pacientes, dos quais 582 receberam valsartana em combinação com anlodipino e HCT. Não foram encontradas novas reações especialmente com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino além daquelas já conhecidas por estarem associadas com a monoterapia individual. Não foram observados riscos adicionais àqueles previamente identificados com o tratamento de longa duração. De modo geral, o Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é bem tolerado independente do sexo, idade ou raça. As alterações dos parâmetros laboratoriais observadas com a combinação de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino foram menores e consistentes com o mecanismo farmacológico de ação dos agentes em monoterapia. O efeito hipocalêmico de HCT é atenuado pela presença de valsartana tanto na combinação tripla como na combinação dupla com HCT.

Informações adicionais dos componentes individuais

As reações adversas previamente relatadas com os componentes individuais podem ocorrer com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino, mesmo que não tenham sido observadas em estudos clínicos pivotais.

Anlodipino

Como os estudos clínicos do anlodipino foram conduzidos sob condições amplamente variadas, as taxas de experiências adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas dos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir a taxa observada na prática.

Reações adversas relatadas com anlodipino em monoterapia, desconsiderando-se a associação causal com o medicamento estudado, foram as seguintes:

Tabela 1 – Experiências adversas na monoterapia com anlodipino:

Classe de órgãos	Frequência​	Reações adversas
Distúrbios no sangue e sistema linfático	Muito rara	Trombocitopenia, leucopenia
Distúrbios do sistema imunológico	Muito rara	Reações alérgicas
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Muito rara	Hiperglicemia
Distúrbios psiquiátricos	Incomum	Insônia, alterações de humor, incluindo ansiedade
Distúrbios do sistema nervoso	Comum	Cefaleia, sonolência, tontura
	Incomum	Tremor, hipoestesia, disgeusia, parestesia, síncope
	Muito rara	Neuropatia periférica, hipertonia
Distúrbios oculares	Incomum	Comprometimento visual, diplopia
Distúrbios auditivos e labirinto	Incomum	Zumbido
Distúrbios cardíacos	Comum	Palpitações
	Muito rara	Arritmia, bradicardia, fibrilação atrial, taquicardia ventricular, infarto do miocárdio
Distúrbios vasculares	Comum	Rubor
	Incomum	Hipotensão
	Muito rara	Vasculite
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal	Incomum	Dispneia, rinite
	Muito rara	Tosse
Distúrbios gastrointestinais	Comum	Dor abdominal, náusea
	Incomum	Vômito, dispepsia, boca seca, constipação, diarreia
	Muito rara	Pancreatite, gastrite, hiperplasia gengival
Distúrbios hepatobiliares	Muito rara	Hepatite, icterícia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Incomum	Alopecia, hiperidrose, prurido, erupção cutânea, púrpura, descoloração da pele, fotossensibilidade
	Muito rara	Angioedema, urticária, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson
Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético	Incomum	Dor nas costas, espasmos musculares, mialgia, artralgia
Distúrbios urinários e renais	Incomum	Desordens de micção, noctúria, polaciúria
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas	Incomum	Ginecomastia, disfunção erétil
Distúrbios gerais e do local de aplicação	Comum	Edema, fadiga
	Incomum	Astenia, dor, mal estar, dor no peito
Laboratoriais	Incomum	Diminuição de peso, aumento de peso
	Muito rara	Aumento das enzimas hepáticas (mais comumente colestase)

Valsartana

As reações adversas relatadas na indicação de hipertensão a partir dos estudos clínicos, da experiência pós-comercialização e dos achados laboratoriais estão listadas abaixo de acordo com a classificação dos sistemas de órgãos. Todas as reações adversas relatadas em experiência pós-comercialização e em achados laboratoriais possuem a frequência descrita como “desconhecida” uma vez que não é possível determiná-las.

Tabela 2 – Reações Adversas com valsartana:

Classe de órgãos	Frequência​	Reações adversas
Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo	Desconhecida	Hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído, neutropenia, trombocitopenia
Distúrbios do sistema imunológico	Desconhecida	Hipersensibilidade incluindo doença do soro
Distúrbios nutricionais e metabólicos	Desconhecida	Potássio sérico aumentado
Distúrbios do labirinto e ouvido	Incomum	Vertigem
Distúrbios vasculares	Desconhecida	Vasculite
Distúrbios mediastinal, torácico e respiratório	Incomum	Tosse
Distúrbios gastrointestinais	Incomum	Dor abdominal
Distúrbios hepatobiliares	Desconhecida	Testes da função hepática anormais incluindo aumento da bilirrubina no sangue
Distúrbios do tecido subcutâneo e pele	Desconhecida	Angioedema, dermatite bolhosa, erupção cutânea e prurido
Distúrbios do tecido conjuntivo e músculoesquelético	Desconhecida	Mialgia
Distúrbios urinários e renais	Desconhecida	Insuficiência e disfunção renal, creatinina aumentada no sangue
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Incomum	Fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes hipertensos, desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo:

• Insônia, diminuição da libido, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida tem sido extensivamente prescrita ao longo dos anos, frequentemente em doses superiores à contida em Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino. As seguintes reações adversas têm sido relatadas em pacientes tratados com diuréticos tiazídicos, em monoterapia, incluindo hidroclorotiazida.

Tabela 3 Reações adversas com hidroclorotiazida:

Classe de órgãos	Frequência​	Reações adversas
Neoplasma benígno, malígno e não específico (inclúi cistos e pólipos)	Desconhecida	Câncer de pele não-melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático	Rara	Trombocitopenia, algumas vezes com púrpura
	Muito rara	Leucopenia, agranulocitose, falência da medula óssea e anemia hemolítica
	Desconhecida	Anemia aplástica
Distúrbios do sistema imunológico	Muito rara	Vasculite necrosante, reações de hipersensibilidade - desconforto respiratório, incluindo pneumonite e edema pulmonar
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Muito comum	Hipocalemia (principalmente em altas doses), aumento dos lipídeos no sangue
	Comum	Hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia e apetite diminuído
	Rara	Hipercalcemia, hiperglicemia, glicosúria e piora do estado metabólico diabético
	Muito rara	Alcalose hipoclorêmica
Distúrbios psiquiátricos	Rara	Distúrbios do sono
Distúrbios do sistema nervoso	Rara	Dor de cabeça, tonturas, depressão e parestesia
Distúrbios oculares	Rara	Comprometimento visual, particularmente nas primeiras semanas de tratamento
	Desconhecida	Glaucoma de ângulo fechado
Distúrbios cardíacos	Rara	Arritmias
Distúrbios vasculares	Comum	Hipotensão ortostática, que pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou sedativos
Distúrbios gastrintestinais	Comum	Náusea e vômitos leves.
	Rara	Desconforto abdominal, constipação e diarreia
	Muito rara	Pancreatite
Distúrbios hepatobiliares	Rara	Colestase ou icterícia
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos	Comum	Urticária e outras formas de rash
	Rara	Reação de fotossensibilidade
	Muito rara	Necrólise epidérmica tóxica, reações parecidas com lúpus eritematoso cutâneo, reativação do lúpus eritematoso cutâneo
	Desconhecida	Eritema multiforme
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	Desconhecida	Espasmo muscular
Distúrbios renais e urinários	Desconhecida	Falência renal aguda, distúrbios renais
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas	Comum	Disfunção erétil
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Desconhecida	Pirexia, astenia

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não há relatos de superdosagem com Ciclofenila.

Valsartana - hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer devido aos dois componentes (valsartana e/ou hidroclorotiazida) deValsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino:

• Lítio: foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e da toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA, antagonistas do receptor de angiotensina II ou tiazidas. Uma vez que o clearance (depuração) renal do lítio é reduzido pelas tiazidas, o risco de toxicidade por lítio pode, presumivelmente, ser aumentado ainda mais com oValsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante.

Anlodipino

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente anlodipino deValsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino:

• Sinvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição da sinvastatina comparada com a sinvastatina sozinha. É recomendada uma dose limite de 20 mg de sinvastatina por dia em pacientes com anlodipino.
• Inibidores da CYP3A4: a coadministração de uma dose 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em pacientes idosos hipertensos resultou em um aumento de 1,6 vezes a exposição sistêmica de anlodipino. Entretanto, os inibidores potentes da CYP3A4 (por ex.: cetoconazol, itraconazol e ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas de anlodipino em maior extensão do que o diltiazem. Cautela deve ser exercida quando o anlodipino é coadministrado com inibidores da CYP3A4.
• Indutores da CYP3A4: não há informações disponíveis sobre os efeitos quantitativos dos indutores da CYP3A4 no anlodipino. Os pacientes devem ser monitorados adequadamente para os efeitos clínicos quando o anlodipino é coadministrado com indutores da CYP3A4 (por ex: rifampicina, hypericum perforatum).

Em monoterapia, o anlodipino é seguramente administrado com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerinas sublinguais, digoxina, varfarina, atorvastatina, sildenafila, Maalox® (hidróxido de alumínio gel, hidróxido de magnésio e simeticona), cimetidina, medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais, antibióticos e medicamentos hipoglicemiantes orais.

Valsartana

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente valsartana deValsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino:

• Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno: o uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado ao aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendada a monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento comValsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino e outros inibidores do SRA.
• O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min). O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.
• Potássio: o uso concomitante com suplementos potássio, diuréticos poupadores de potássio, sais substitutos contendo potássio ou outros medicamentos ou substâncias que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.) requer cautela e o monitoramento frequente dos níveis de potássio.
• Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo Inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (Inibidores da COX-2): quando antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, a atenuação dos efeitos anti-hipertensivos pode ocorrer. Além do mais, em pacientes idosos com hipovolemia (incluindo aqueles sob terapia diurética) ou que tenham a função renal comprometida, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de piora da função renal. Portanto, o monitoramento da função renal é recomendado no início ou alteração do tratamento dos pacientes tomando valsartana que estejam tomando AINEs concomitantemente.
• Transportadores: os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é substrato do transportador hepático de captação OATP1B1 e do transportador hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do transportador de captação (rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica à valsartana.
• Em monoterapia com valsartana não foram encontradas interações medicamentosas clinicamente significativas com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino, glibenclamida.

Hidroclorotiazida

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente hidroclorotiazida deValsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino:

• Outros medicamentos anti-hipertensivos: os diuréticos tiazídicos potencializam a ação de outros medicamentos anti-hipertensivos (por ex.: guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e inibidores diretos da renina (IDR)).
• Relaxantes do musculoesquelético: os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de relaxantes do musculoesquelético, como os derivados do curare.
• Medicamentos que afetam a concentração sérica de potássio: o efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado pela administração concomitante de diuréticos depletores de potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G e derivados do ácido salicílico ou antiarrítmicos.
• Medicamentos que afetam as concentrações séricas de sódio: o efeito hiponatrêmico dos diuréticos pode ser intensificado pela administração concomitante de medicamentos como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. Recomenda-se cautela na administração a longo prazo destes medicamentos.
• Agentes antidiabéticos: os diuréticos tiazídicos podem alterar a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajustar a dose da insulina e dos antidiabéticos orais.
• Glicosídeos digitálicos: a hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos pode ocorrer como efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.
• AINEs e Inibidores seletivos da COX-2: a administração concomitante de AINEs (por exemplo, derivados do ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva do componente tiazídico deValsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino. A hipovolemia concomitante pode induzir insuficiência renal aguda.
• Alopurinol: a coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.
• Amantadina: a coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a hidroclorotiazida) pode aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.
• Agentes antineoplásicos (por ex.: ciclofosfamida, metotrexato): a coadministração de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agentes citotóxicos e elevar seus efeitos mielossupressores.
• Agentes anticolinérgicos: a biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. No entanto, os medicamentos pró-cinéticos, como a cisaprida, podem reduzir a biodisponibilidade dos diuréticos do tipo tiazídicos.
• Resinas de trocas iônicas: a absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida pela colestiramina ou colestipol. No entanto, o escalonamento da dose de hidroclorotiazida e resina provavelmente minimizariam a interação, desde que a hidroclorotiazida tenha sido administrada no mínimo 4 horas antes ou de 4 a 6 horas depois da administração de resinas.
• Vitamina D: a administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
• Ciclosporina: o tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações da gota.
• Sais de cálcio: a administração concomitante de diuréticos do tipo tiazídicos pode levar a hipercalcemia devido ao aumento da reabsorção tubular de cálcio.
• Diazóxido: diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido.
• Metildopa: tem sido relatada na literatura a ocorrência de anemia hemolítica no uso concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.
• Álcool, barbitúricos ou narcóticos: a administração concomitante de diuréticos tiazídicos com álcool, barbitúricos ou narcóticos pode potencializar a hipotensão ortostática.
• Aminas pressoras: a hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras, como a noradrenalina. A significância clínica deste efeito é incerto e insuficiente para excluir seu uso.

A ciclofenila é uma nova droga, não esteróide, quimicamente conhecida por bis (paraacetoxifenil) ciclohexilidenometano, que apresenta duas ações:

• Uma estrogênica, que inibe os níveis séricos do hormônio folículo estimulante (FSH) e outra antiestrogênica, que inibe os níveis séricos da prolactina.

Devido à ação estrogênica, a ciclofenila atua direta e especificamente no eixo hipotalâmico-hipofisário, isto é, onde situa-se o problema fisiopatológico da menopausa, não induzindo nenhum outro efeito, especialmente sobre os tecidos genitais como acontece, por exemplo, com os estrógenos que atuam em todos os tecidos, genitais e extragenitais, aumentando o risco de neoplasias malignas, em particular as do endométrio e mama, além de diversos outros efeitos “menores” mas altamente indesejáveis como o aumento do grau de risco das doenças tromboembólicas.

A ciclofenila normaliza as relações entre o hipotálamo e as funções do sistema nervoso central que comandam a vida vegetativa e o psiquismo, melhorando os quadros de depressão e nervosismo.

A consequência destes efeitos é a supressão da sintomatologia “vasomotora”, tais como:

• “Ondas de calor” (fogachos), palpitações, sudorese. A ciclofenila é absorvida rapidamente após administração oral, alcançando níveis plasmáticos entre 1 e 5 horas. Possui meia-vida de 48 horas e a sua excreção se faz principalmente por via urinária sob a forma de metabólitos. Estudos sobre a distribuição da droga mostraram que a ciclofenila se deposita em elevadas concentrações no corpo lúteo e na placenta.