Bula do Valproato de Sódio + Ácido Valpróico

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico é indicado no tratamento de epilepsia parcial, generalizada ou outros tipos de epilepsia, particularmente com os seguintes tipos de crises:

• Ausência complexa (ou atípica), mioclônicas, tônico-clônicas, atônicas, mistas, assim como epilepsia parcial: crises simples ou complexas, secundárias generalizadas, síndromes específicas (West, Lennox-Gastaut).

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico é contraindicado no caso de doença hepática ativa, histórico pessoal ou familiar de disfunção hepática grave, especialmente relacionada a drogas, hipersensibilidade ao valproato de sódio e porfiria.

Valproato é contraindicado em pacientes com conhecida disfunção mitocondrial causada por mutações no núcleo do gene que codifica a enzima mitocondrial polimerase γ (POLG), por exemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher, e em crianças menores de 2 anos de idade suspeitas de possuir a disfunção relacionada a POLG.

Este medicamento é contraindicado para o uso por crianças com peso menor que 20 kg.

Os comprimidos de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico devem ser administrados oralmente e consumidos imediatamente após a retirada do blister.

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico é uma formulação de liberação controlada que reduz concentrações de pico do ingrediente ativo e assegura concentração plasmática constante durante o dia.

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico pode ser administrado uma ou duas vezes por dia. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, não devem ser triturados ou mastigados.

A dose diária necessária varia de acordo com idade e peso.

Para pacientes que atingiram um controle adequado, formulações de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico podem ser utilizadas no lugar de outras formulações, convencionais ou de liberação prolongadas, com base na dose diária equivalente.

Dosagem

Adultos

A dose deve iniciar com 600 mg/dia, com aumento de 200 mg em intervalos de 3 dias até que o controle seja atingido. O controle é atingido geralmente com a dose de 1000 mg a 2000 mg por dia, ou seja, 20-30mg/kg de peso corpóreo/ dia. Se o controle adequado não for atingido nessa faixa de dose, ela poderá ser aumentada para 2500 mg/dia.

Crianças acima de 20 kg

A dose inicial deve ser de 400 mg/dia (independente do peso), e aumentada em intervalos até que o controle seja atingido, o que geralmente ocorre com a dose de 20-30mg/kg de peso corpóreo/dia. Se o controle adequado não for atingido nessa faixa de dose, ela poderá ser aumentada para 35mg/kg de peso corpóreo/dia.

Crianças abaixo de 20 kg

Uma formulação alternativa a Valproato de Sódio + Ácido Valpróico deve ser usada para esse grupo de pacientes, devido ao tamanho do comprimido e à necessidade de titulação da dose.

Idosos

Apesar da farmacocinética do valproato de sódio e ácido valproico ser alterada em idosos sua significância clínica é limitada e a dose deverá ser determinada pelo controle das convulsões. O volume de distribuição é aumentado nos idosos e devido à reduzida ligação a albumina sérica, a proporção de fármaco livre aumenta. Isso influi na interpretação clínica de níveis plasmáticos de ácido valproico.

Pacientes com insuficiência renal

Pode ser necessário diminuir a dose. A dose deve ser ajustada de acordo com o monitoramento clínico, pois o monitoramento das concentrações plasmáticas pode ser enganoso.

Pacientes com insuficiência hepática

Os salicilatos não devem ser utilizados concomitantemente com Valproato de Sódio + Ácido Valpróico, pois utilizam a mesma via metabólica.

Disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática resultando em fatalidades, ocorreu em pacientes cujo tratamento incluía ácido valproico.

Os salicilatos não devem ser usados em crianças com menos de 16 anos de idade. Além disso, o uso concomitante de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico em crianças com menos de 3 anos de idade pode aumentar o risco de toxicidade hepática.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes

Valproato deve ser iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento de epilepsia. O tratamento só deve ser iniciado se outros tratamentos foram ineficazes ou não tolerados e os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente reconsiderados em revisões periódicas do tratamento. O valproato deve ser preferencialmente prescrito como monoterapia com a menor dose efetiva, se possível como formulação de liberação prolongada para evitar picos de concentrações plasmáticas. A dose diária deve ser dividida em pelo menos duas doses unitárias.

Tratamento Combinado

Ao iniciar Valproato de Sódio + Ácido Valpróico em pacientes tratados com outros anticonvulsivantes, estes devem ser reduzidos lentamente. O tratamento com Valproato de Sódio + Ácido Valpróico deve iniciar-se gradualmente, com a dose alvo alcançada após cerca de 2 semanas. Em alguns casos pode ser necessário aumentar a dose entre 5 e 10 mg/kg/dia quando combinado com anticonvulsivantes que induzem atividade enzimática hepática, como fenitoína, fenobarbital e carbamazepina. Uma vez que os conhecidos indutores enzimáticos são interrompidos, pode ser possível manter o controle sobre as convulsões com uma dose reduzida de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico. Quando barbituratos são administrados concomitantemente e for observada sedação (especialmente em crianças), a dose de barbiturato deverá ser reduzida.

Nota: em crianças que necessitem doses maiores que 40 mg/kg/dia, os parâmetros hematológicos e bioquímicos clínicos devem ser monitorados.

A dose ideal é determinada principalmente pelo controle das convulsões, sendo desnecessária a monitorização de rotina dos níveis plasmáticos. Entretanto, em casos de baixo controle ou de suspeita de efeitos colaterais, a monitorização dos níveis plasmáticos está disponível e pode ser útil.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Houve relatos de casos de superdose acidental e deliberada do medicamento. Nas concentrações plasmáticas de até 5 a 6 vezes do nível terapêutico máximo, é pouco provável que haja sintomas além de náusea, vômito e tontura.

Sinais de superdose massiva, ou seja, concentrações plasmáticas 10 a 20 vezes superiores ao nível terapêutico máximo, geralmente incluem depressão do sistema nervoso central ou coma com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, função respiratória debilitada e acidose metabólica. A recuperação do paciente é comum, entretanto algumas fatalidades ocorreram após superdoses massivas.

Os sintomas, entretanto, podem variar e convulsões foram relatadas na presença de níveis plasmáticos muito altos. Casos de hipertensão intracraniana relacionada a edemas cerebrais também foram relatados.

O tratamento hospitalar da superdose deve ser sintomático, incluindo o monitoramento cardiorrespiratório. A lavagem gástrica pode ser útil de 10 a 12 horas após a ingestão.

Hemodiálise e hemoperfusão já foram usadas com sucesso. A naloxona foi utilizada com sucesso em alguns casos isolados, por vezes associada a carvão ativado administrado oralmente.

Em caso de superdose massiva, hemodiálise e hemoperfusão foram utilizadas com sucesso.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efeitos de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico em outros medicamentos

Antipsicóticos, inibidores de MAO, antidepressivos e benzodiazepínicos

• Valproato de Sódio + Ácido Valpróico pode potencializar o efeito de outros psicotrópicos como antipsicóticos, inibidores de MAO, antidepressivos e benzodiazepínicos; portanto, o acompanhamento clínico é aconselhado e a dose dos outros psicotrópicos deve ser ajustada quando necessário.

Em particular, um estudo clínico sugeriu que adicionar olanzapina ao tratamento com valproato ou lítio pode aumentar significativamente o risco de certos eventos adversos associados à olanzapina, como neutropenia, tremores, boca seca, aumento de apetite e ganho de peso, disfunção da fala e sonolência.

Lítio

O valproato de sódio não tem efeito sobre os níveis séricos do lítio.

Fenobarbital

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico aumenta a concentração plasmática de fenobarbital (devido à inibição do catabolismo hepático) e pode ocorrer sedação, especialmente em crianças. Portanto, o acompanhamento clínico é recomendado durante os primeiros 15 dias de tratamento combinado, com redução imediata da dose de fenobarbital se ocorrer sedação, e determinação do nível plasmático de fenobarbital quando apropriado.

Primidona

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico aumenta o nível plasmático de primidona com exacerbação de seus efeitos adversos (como sedação); esses sinais desaparecem com tratamento a longo prazo. O acompanhamento clínico é recomendado, especialmente no início da terapia combinada, com ajustes na dose quando apropriado.

Fenitoína

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico diminui a concentração plasmática total de fenitoína. Além disso, Valproato de Sódio + Ácido Valpróico aumenta a forma livre de fenitoína com possíveis sintomas de superdose (o ácido valproico desloca a fenitoína de seus sítios de ligação proteica no plasma e reduz seu catabolismo hepático). Portanto, acompanhamento clínico é recomendado. A forma livre de fenitoína deve ser avaliada, quando o nível plasmático for determinado.

Carbamazepina

Foi relatada toxicidade clínica na coadministração de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico e carbamazepina, pois Valproato de Sódio + Ácido Valpróico pode potencializar os efeitos tóxicos da carbamazepina. O acompanhamento clínico é recomendado, especialmente no início da terapia combinada, com ajustes na dose quando apropriado.

Lamotrigina

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico pode reduzir o metabolismo de lamotrigina e aumentar sua meia-vida média em quase duas vezes; Esta interação pode levar ao aumento da toxicidade da lamotrigina, em particular rash cutâneo grave. Portanto, o monitoramento clinico é recomendado e a dose deve ser ajustada (reduzindo-se a dose de lamotrigina) quando apropriado.

Felbamato

O ácido valproico pode diminuir a depuração média do felbamato em até 16%.

Rufinamida

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico pode levar a um aumento nos níveis plasmáticos de rufinamida. Este aumento é dependente da concentração de ácido valpróico. Deve-se ter cautela, principalmente em crianças, pois esse efeito é maior nessa população.

Propofol

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico pode levar a um aumento do nível sanguíneo de propofol. Quando coadministrado com valproato, uma redução da dose de propofol deve ser considerada.

Zidovudina

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico pode aumentar a concentração plasmática de zidovudina, levando a um aumento de toxicidade de zidovudina.

Anticoagulantes dependentes de vitamina K

O efeito anticoagulante da varfarina e de outros anticoagulantes de cumarina pode ser aumentado após serem deslocados dos sítios de ligação proteica no plasma pelo ácido valproico. O tempo de protrombina deve ser cuidadosamente monitorado.

Temozolomida

A coadministração de temozolomida e Valproato de Sódio + Ácido Valpróico pode causar uma pequena diminuição na depuração de temozolomida, considerada como não relevante clinicamente.

Efeitos de outros medicamentos em Valproato de Sódio + Ácido Valpróico

Antiepilépticos com efeitos de indução enzimática (incluindo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) diminuem a concentração plasmática de ácido valproico. As dosagens devem ser ajustadas conforme resposta clínica e níveis sanguíneos em caso de terapia combinada.

Por outro lado, a combinação de felbamato e Valproato de Sódio + Ácido Valpróico pode diminuir a depuração de 22% a 50% e consequentemente aumentar a concentração plasmática de ácido valproico. A dosagem de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico deve ser monitorada.

Mefloquina e cloroquina aumentam o metabolismo do ácido valproico e podem baixar o limiar de convulsão; portanto, convulsões epilépticas podem ocorrer em casos de terapia combinada. Pode ser necessário ajustar a dosagem de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico.

O uso concomitante de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico e agentes fortemente ligados a proteína (ex. ácido acetilsalicílico), pode elevar os níveis plasmáticos de ácido valproico livre.

Níveis plasmáticos de ácido valproico podem aumentar (como resultado de metabolismo hepático reduzido) em casos de uso concomitante com cimetidina ou eritromicina.

Antibióticos carbapenêmicos, como imipeném, panipenem e meropeném

Diminuição no nível sanguíneo de ácido valproico foi relatado quando coadministrado com agentes carbapenêmicos resultando em diminuição de 60 – 100% nos níveis de ácido valproico dentro de 2 dias, por vezes acompanhado de convulsões. Devido ao rápido início e extensão da diminuição, a coadministração de agentes carbapenêmicos em pacientes estabilizados com ácido valproico deve ser evitada. Se o tratamento com estes antibióticos não puder ser evitado, recomenda-se monitorar cuidadosamente o nível sanguíneo de ácido valproico.

Colestiramina pode diminuir a absorção de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico.

Rifampicina pode diminuir os níveis sanguíneos de ácido valproico resultando em falta de efeito terapêutico. Portanto, pode ser necessário ajuste de dose quando Valproato de Sódio + Ácido Valpróico for coadministrado com rifampicina.

Outras Interações

Recomenda-se cautela ao utilizar Valproato de Sódio + Ácido Valpróico em combinação com antiepilépticos mais novos cuja farmacodinâmica não esteja bem estabelecida.

A administração concomitante de valproato e topiramato tem sido associadas com encefalopatia e/ou hiperamonemia. Em pacientes em tratamento com estes dois medicamentos, recomenda-se cuidadoso monitoramento de sinais e sintomas em particular em pacientes sob risco tais como encefalopatia preexistente.

Valproato de Sódio + Ácido Valpróico em geral não tem efeito de indução enzimática; como consequência, Valproato de Sódio + Ácido Valpróico não reduz a eficácia de agentes estroprogestativos em mulheres recebendo contracepção hormonal, incluindo a pílula contraceptiva oral.

Resultados de Eficácia

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A eficácia do valproato na redução da incidência de epilepsias parciais complexas que ocorrem individualmente ou em associação com outros tipos de epilepsias foi estabelecido em 2 estudos clínicos controlados.

Em um estudo multiclínico e placebo-controlado empregando o desenho de terapia combinada, 144 pacientes foram randomizados para receber, em adição ao seu tratamento anticonvulsivante original, valproato ou placebo. Os pacientes desse estudo apresentaram 8 ou mais crises parciais complexas por 8 semanas durante a monoterapia de 8 semanas com carbamazepina ou fenitoína, em doses suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas dentro da “faixa terapêutica”.

Os pacientes randomizados foram acompanhados por 16 semanas.

Segue a tabela com os achados:

Incidência mediana do estudo de terapia combinada para epilepsia parcial complexa por 8 semanas:

Tratamento combinado	No. de pacientes	Incidência basal	Incidência experimental
Valproato	75	16,0	8,9*
Placebo	69	14,5	11,5

*A redução a partir do limite basal foi estatisticamente maior para valproato do que para o placebo a p ≤ 0,05.

A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo. O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram um determinado nível de melhoria com valproato de sódio foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo. Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo.

Figura 1:

O segundo estudo avaliou a capacidade do valproato em reduzir a incidência de epilepsia parcial complexa quando administrado isoladamente. O estudo comparou a incidência de epilepsia parcial complexa dentre os pacientes randomizados para os braços de tratamento de alta ou baixa dosagem.

Os pacientes foram considerados qualificados para participarem da fase comparativa randomizada do estudo apenas se:

1. Continuarem a ter 2 ou mais crises epiléptica parcial complexa por 4 semanas durante um período longo de 8-12 semanas de monoterapia com doses adequadas de anticonvulsivante (ou seja, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou primidona) e;
2. Passarem por uma transição satisfatória, após 2 semanas de intervalo, para o valproato.

Pacientes que participaram desta fase do estudo foram levados a sua dose alvo e descontinuaram gradualmente seu anticonvulsivante concomitante que se prosseguiu por um período de 22 semanas. Entretanto, menos de 50% dos pacientes randomizados completaram o estudo. Os pacientes que converteram seu tratamento para a monoterapia com valproato, tiveram a concentração total média de valproato durante a monoterapia de 71 e 123 mcg/ mL nos grupos de baixa-dose e de alta-dose, respectivamente.

A tabela a seguir apresenta os achados de todos os pacientes randomizados que tiveram no mínimo uma avaliação pós-randomização.

Incidência mediana do Estudo de monoterapia de epilepsia parcial complexa por 8 semanas:

Tratamento	No. de pacientes	Incidência basal	Incidência experimental
Alta dose de valproato	131	13,2	10,7*
Baixa dose de valproato	134	14,2	13,8

*A redução a partir do limite basal foi estatisticamente maior para a maior dose de valproato do que para a menor dose de valproato a p ≤ 0,05.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que a redução na incidência de crises parciais complexas foi significantemente maior quando administrada altas doses de valproato de sódio. Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de valproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia parcial complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de valproato de sódio.

Figura 2:

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Valproato de sódio e ácido valproico são anticonvulsivos.

O modo de ação mais provável do valproato de sódio e ácido valproico é a potencialização da ação inibitória de ácido gama aminobutírico (GABA) através de uma ação sobre a síntese ou metabolismo de GABA.

Em certos estudos in vitro foi relatado que o valproato de sódio e ácido valproico poderiam estimular a replicação de HIV, mas estudos em células sanguíneas periféricas mononucleadas de pacientes infectados com HIV mostram que o valproato de sódio não possui um efeito mitogênico na indução da replicação de HIV. Na realidade, o efeito do valproato de sódio sobre a replicação de HIV ex vivo é muito variável, moderado em quantidade, aparentemente não relacionado à dose e não foi documentado no homem.

Farmacocinética

A meia vida do valproato de sódio está normalmente entre 8 e 20 horas. Esse período é normalmente menor em crianças.

Em pacientes com insuficiência renal grave, pode ser necessário alterar a dosagem conforme os níveis plasmáticos de ácido valproico livre.

A faixa de eficácia terapêutica relatada para o nível plasmático de ácido valproico é de 40-100 mg/litro (278-694 micromol/litro). Essa faixa relatada pode depender do momento de amostragem e da presença de medicamentos concomitantes. O percentual do fármaco livre (não-ligado) é geralmente entre 6 e 15% do nível plasmático total. Um maior número de efeitos adversos pode ocorrer com níveis plasmáticos acima da faixa de eficácia terapêutica.

Os efeitos farmacológicos (ou terapêuticos) de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico podem não ser claramente correlacionados aos níveis plasmáticos de ácido valproico totais ou livres (não-ligado).

A formulação de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico é de efeito prolongado e em estudos farmacocinéticos apresenta menor flutuação na concentração plasmática em comparação com outras formulações já existentes de liberação convencional ou modificada de valproato de sódio.

Em casos onde se considera necessária a verificação de níveis plasmáticos, a farmacocinética de Valproato de Sódio + Ácido Valpróico torna o doseamento dos níveis plasmáticos menos dependente do momento de amostragem.

Dados pré-clínicos de segurança

Não há dados pré-clínicos relevantes para o prescritor que sejam adicionais aos já mencionados em outras sessões desta bula.

• Bula do Profissional do Medicamento Torval^® CR.

Convulsão, Crise Parcial Complexa, Crises Convulsivas, Crises Mioclônicas, Crises Tônico-Clônicas, Epilepsia, Epilepsia Parcial, Síndrome de Lennox-Gastaut, Síndrome de West