Bula do Valerato de Estradiol + Levonorgestrel

Valerato de Estradiol + Levonorgestrel é indicado para terapia de reposição hormonal (TRH) para o tratamento de sinais e sintomas da deficiência estrogênica, devido à menopausa natural ou hipogonadismo, oforectomia ou falência ovariana primária em mulheres com útero intacto, controle de irregularidades do ciclo menstrual, tratamento da amenorreia primária e secundária.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que apresentem qualquer uma das seguintes condições abaixo

• Gravidez e lactação;
• Sangramento vaginal não-diagnosticado;
• Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
• Diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas, dependentes de esteroides sexuais;
• Presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Doença hepática grave;
• Tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
• Presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;
• Hipertrigliceridemia grave;
• Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso da TRH, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Se a paciente ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado no 5^o dia do ciclo (1^o dia do sangramento menstrual = 1^o dia do ciclo).

Pacientes com amenorreia, períodos menstruais muito pouco frequentes, ou que se encontram na pós-menopausa podem iniciar em qualquer dia do mês, desde que a existência de gravidez tenha sido excluída.

Dose

A cartela de Valerato de Estradiol + Levonorgestrel contém 21 drágeas (11 brancas + 10 pardo-avermelhadas), dispostas em sequência numérica. Tomar 1 drágea diariamente, começando pela drágea (branca) de número 1 marcada abaixo da palavra "Início" e continuar ingerindo uma drágea diariamente, seguindo a direção das setas até a ingestão da última drágea (pardoavermelhada).

Completados os 21 dias, faça um intervalo de pausa de 7 dias.

Administração

Cada cartela contém o tratamento para 21 dias. Uma nova cartela de Valerato de Estradiol + Levonorgestrel deve ser iniciada após o intervalo de pausa de 7 dias, no mesmo dia da semana que a cartela anterior. As drágeas devem ser ingeridas inteiras, com pequena quantidade de líquido, sem mastigar.

As drágeas devem ser ingeridas todos os dias, preferencialmente no mesmo horário.

Drágeas esquecidas

Se ocorrer o esquecimento de uma drágea, deve-se ingeri-la o quanto antes. Se o atraso for de mais de 24 horas, nenhuma drágea adicional deve ser ingerida. Pode ocorrer sangramento se houver o esquecimento de várias drágeas.

Normalmente, ocorre sangramento durante o intervalo de pausa de 7 dias, dentro de alguns dias após a ingestão da última drágea.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Estudos de toxicidade aguda não indicaram risco de reações adversas agudas em caso de ingestão acidental de um múltiplo da dose terapêutica diária.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

contracepção hormonal deve ser descontinuada quando for iniciada a TRH e a paciente deve ser orientada a adotar medidas contraceptivas não-hormonais, se necessário.

Interações com outros medicamentos

Tratamentos prolongados com fármacos indutores de enzimas hepáticas como, por exemplo, vários anticonvulsivantes e antimicrobianos, podem aumentar a depuração de hormônios sexuais e reduzir a eficácia clínica. Tais propriedades de indução de enzimas hepáticas foram estabelecidas para hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina e rifampicina, assim como suspeita-se da existência dessas propriedades também para oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina. A indução enzimática máxima geralmente não ocorre antes da segunda ou terceira semana, mas pode ser mantida por, no mínimo, 4 semanas após o término da terapia com algum desses fármacos.

Não há informação específica disponível sobre interações de Valerato de Estradiol + Levonorgestrel com amitriptilina e arginina, entretanto os estrogênios podem inibir o metabolismo hepático de tricíclicos (por exemplo, imipramina e amitriptilina).

Em casos raros, níveis reduzidos de estradiol foram observados com o uso concomitante de certos antibióticos (por exemplo, penicilinas e tetraciclina).

Substâncias que sofrem conjugação substancial como, por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

Em casos individuais, as necessidades de hipoglicemiantes orais ou insulina podem ser alteradas como resultado do efeito sobre a tolerância à glicose.

Interação com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de estradiol circulante.

Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise.

Resultados de Eficácia

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A ovulação não é inibida durante o uso de Valerato de Estradiol + Levonorgestrel e a produção endógena de hormônios dificilmente é afetada. Devido a sua composição sequencial, Valerato de Estradiol + Levonorgestrel pode ser administrado a mulheres mais jovens com intuito de desenvolver e regular o ciclo, assim como para mulheres na perimenopausa para tratar o sangramento uterino irregular.

Durante o climáterio, a redução e, no final, a perda da secreção ovariana de estradiol pode resultar em instabilidade na termorregulação, ocasionando fogachos associados a distúrbios do sono e sudorese excessiva, atrofia urogenital com sintomas de secura vaginal, dispareunia e incontinência urinária. Menos específicos, mas mencionados frequentemente como parte da síndrome climatérica, são os sintomas como queixas anginosas, palpitações, irritabilidade, nervosismo, falta de energia e de capacidade de concentração, esquecimento, perda da libido e dores musculares e nas articulações. A terapia de reposição hormonal (TRH) alivia muitos desses sintomas decorrentes da deficiência de estradiol em mulheres na menopausa.

A adição de um progestógeno a um regime de reposição estrogênica por, no mínimo 10 dias por ciclo, como em Valerato de Estradiol + Levonorgestrel, reduz o risco de hiperplasia endometrial e, consequentemente, o risco de ocorrência de adenocarcinoma em mulheres com o útero intacto. A adição de um progestógeno ao regime de reposição estrogênica não mostrou qualquer interferência na eficácia do estrogênio para as indicações propostas.

Estudos observacionais e o estudo “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco.

Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos e esquemas terapêuticos para TRH.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Valerato de Estradiol + Levonorgestrel contém o estrogênio valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17-betaestradiol natural humano. O outro princípio ativo, levonorgestrel, é um progestógeno sintético.

Com a composição e o regime sequencial de Valerato de Estradiol + Levonorgestrel, incluindo uma monofase estrogênica de 11 dias, uma fase com associação estrogênio-progestógeno de 10 dias e um intervalo de pausa de 7 dias, um ciclo menstrual é estabelecido na mulher com útero intacto, desde que o medicamento seja tomado regularmente.

A TRH com uma dose estrogênica adequada, como a encontrada em Valerato de Estradiol + Levonorgestrel, reduz a reabsorção óssea e retarda ou detém a perda óssea na pós-menopausa. O tratamento prolongado com TRH tem demonstrado reduzir o risco de ocorrência de fraturas periféricas em mulheres na pós-menopausa. Quando a TRH é descontinuada, a massa óssea reduz-se a uma razão comparável àquela encontrada no período da pósmenopausa imediata. Não há evidências de que a TRH restaure a massa óssea aos níveis da pré-menopausa. A TRH também tem efeito positivo sobre o conteúdo de colágeno e a espessura da pele, assim pode retardar o processo de formação de rugas na pele.

A TRH altera o perfil lipídico. Reduz as taxas de colesterol total e de LDL-colesterol e pode aumentar as taxas de HDL-colesterol e de triglicérides. Os efeitos metabólicos podem ser parcialmente neutralizados pela adição de um progestógeno, como o encontrado em Valerato de Estradiol + Levonorgestrel.

Farmacocinética

Valerato de estradiol

Absorção

O valerato de estradiol é rápida e completamente absorvido. A clivagem do éster esteroidal forma estradiol e ácido valérico durante a absorção e o metabolismo de primeira passagem no fígado. Simultaneamente, o estradiol passa por um metabolismo intenso até transformar-se em estrona, estriol e sulfato de estrona. Somente cerca de 3% de estradiol torna-se biodisponível após a administração oral de valerato de estradiol. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol.

Distribuição

As concentrações séricas máximas de estradiol, de aproximadamente 30 pg/ml, geralmente são alcançadas entre 4 e 9 horas após a ingestão da drágea. Dentro de 24 horas após a ingestão da drágea, os níveis séricos de estradiol diminuem até concentrações de cerca de 15 pg/ml.

O estradiol liga-se à albumina e às proteínas de ligação a hormônios sexuais (SHBG). Porém, sua ligação a SHBG é menor que a do levonorgestrel. A fração de estradiol sérico não-ligada é de cerca de 1 a 1,5% e a fração ligada às proteínas de ligação a hormônios sexuais é de aproximadamente 30 a 40%.

O volume aparente de distribuição do estradiol após uma única administração intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

Metabolismo

Após a clivagem do éster do valerato de estradiol administrado exogenamente, o metabolismo do fármaco segue as vias de biotransformação do estradiol endógeno é metabolizado principalmente pelo fígado, mas também por vias extra-hepáticas como, por exemplo, nos intestinos, rins, músculos esqueléticos e órgãos-alvo. Estes processos envolvem a formação da estrona, estriol, catecolestrogênios e sulfatos e glicuronídeos conjugados destes compostos, os quais são todos claramente menos estrogênicos ou mesmo não-estrogênicos em relação ao estradiol.

Eliminação

A depuração sérica total do estradiol, após dose única administrada por via intravenosa, mostra grande variabilidade em um intervalo de 10 a 30 ml/min/kg. Uma parte dos metabólitos do estradiol é excretada com a bile e passa pela circulação êntero-hepática.

No final, os metabólitos do estradiol são excretados principalmente com a urina, como sulfatos e glicuronídios.

Condições no estado de equilíbrio

Após múltiplas administrações, os níveis séricos de estradiol são aproximadamente duas vezes mais elevados em relação à administração única. Na média, a concentração de estradiol varia entre 30 pg/ml (nível mínimo) e 60 pg/ml (nível máximo). A estrona, como metabólito menos estrogênico, alcança concentrações séricas aproximadamente 8 vezes maiores. O sulfato de estrona alcança, aproximadamente, concentrações 150 vezes mais elevadas. Após a descontinuação do tratamento com Valerato de Estradiol + Levonorgestrel, os níveis de prétratamento de estradiol e estrona são atingidos dentro de 2 a 3 dias. Nenhuma diferença distinta nos níveis de estrogênio foi observada entre a fase de tratamento com valerato de estradiol isolado ou combinado com levonorgestrel.

Levonorgestrel

Absorção

Após ingestão, o levonorgestrel é rápida e completamente absorvido.

Distribuição

Em média, concentrações séricas máximas de levonorgestrel de 7 – 8 ng/ml são alcançadas dentro de 1 – 1,5 horas após uma única administração de Valerato de Estradiol + Levonorgestrel.

Em seguida, os níveis séricos de levonorgestrel declinam em duas fases, com uma meiavida terminal média de 27 horas e alcançam concentrações mínimas de cerca de 1 ng/ml 24 horas após a administração.

O levonorgestrel liga-se à albumina e à SHBG. Apenas cerca de 1 – 1,5 % da concentração sérica total de levonorgestrel encontra-se na forma livre. As frações relativas de levonorgestrel na forma livre, ligado à albumina e à SHBG são fortemente dependentes da concentração sérica de SHBG. Após indução das proteínas de ligação, a fração ligada à SHBG aumenta enquanto as frações livre e ligada à albumina diminuem. Ao final da monofase estrogênica do ciclo de tratamento com Valerato de Estradiol + Levonorgestrel, a concentração de SHBG alcança seus níveis séricos mais elevados, os quais, então, diminuem aos seus níveis mais baixos ao final da fase combinada. Desta forma, a fração livre de levonorgestrel alcança cerca de 1% no começo e de 1,5% ao final da fase combinada. As frações correspondentes de levonorgestrel ligado à SHBG são de 70 e 65%, respectivamente.

Biotransformação

O levonorgestrel é completamente metabolizado. A biotransformação do levonorgestrel segue as vias conhecidas do metabolismo de esteroides. Metabólitos farmacologicamente ativos são desconhecidos.

Eliminação

A taxa de depuração total do levonorgestrel a partir do soro é de 1 ml/min/kg.

Com uma meia-vida de cerca de um dia, aproximadamente as mesmas proporções de metabólitos são excretadas na urina e na bile.

Condições no estado de equilíbrio

Baseado na meia-vida de eliminação sérica do levonorgestrel, de cerca de 24 horas, um acúmulo do princípio ativo no soro seria esperado. Desta forma, níveis basais elevados de cerca de 1 ng/ml são observados após repetidas administrações. Entretanto, devido às alterações simultâneas na capacidade de ligação das proteínas durante o tratamento (diminuição da concentração de SHBG), a área sob a curva “níveis séricos x tempo” de levonorgestrel realmente não difere entre o início e o fim da fase de tratamento de 10 dias com a combinação estrogênio/progestógeno. Assim sendo, nenhum acúmulo sérico de levonorgestrel é observado após administração múltipla de Valerato de Estradiol + Levonorgestrel.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade

Os resultados dos estudos de toxicidade com administração repetida, incluindo estudos de tumorigenicidade com os dois princípios ativos, não sugeriram risco particular para uso em humanos. Entretanto, é importante ter em mente que os esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores hormônio-dependentes.

Embriotoxicidade / Teratogenicidade

Estudos de toxicidade reprodutiva com levonorgestrel não indicaram potencial teratogênico nem risco de virilização dos fetos do sexo feminino relacionado ao efeito androgênico parcial do levonorgestrel em doses terapêuticas. Entretanto, o uso de Valerato de Estradiol + Levonorgestrel é contraindicado na gravidez. Não há evidência que o valerato de estradiol apresente risco ao feto visto que sua administração não produz concentrações séricas não fisiológicas de estradiol.

Mutagenicidade

Estudos in vitro e in vivo com o 17-beta-estradiol ou com o levonorgestrel não indicaram potencial mutagênico.

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Amenorreia, Deficiência Estrogênica, Hipogonadismo, Reposição Hormonal