Bula do Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona

Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona é indicado para contracepção hormonal.

Como Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona contém uma combinação de estrogênio e progestágeno, as precauções relacionadas ao seu uso são similares às de contraceptivos orais combinados (COCs).

Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona não deve ser usado em presença de qualquer uma das condições listadas abaixo:

• Presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, como por exemplo: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de um acidente vascular cerebral;
• Presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por exemplo: episódio isquêmico transitório, angina pectoris);
• Um alto risco para trombose venosa ou arterial;
• História de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;
• Diabetes mellitus com alterações vasculares;
• Doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;
• Presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteróides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);
• Sangramento vaginal não-diagnosticado;
• Diagnóstico ou suspeita de gravidez;
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona, a sua utilização deve ser descontinuada.

Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona deve ser sempre administrado por via intramuscular profunda (de preferência na região glútea e, como alternativa, no braço).

As injeções devem ser administradas de forma extremamente lenta. A solução oleosa deve ser injetada imediatamente após a preparação da seringa. É recomendável ocluir o local onde se aplicou a injeção para evitar qualquer refluxo da solução.

Início do uso de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona

Quando nenhum outro método contraceptivo hormonal está sendo usado

A primeira injeção deve ser administrada no primeiro dia do ciclo menstrual (primeiro dia de sangramento).

Mudando de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado/COC), anel vaginal ou adesivo transdérmico para Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona

De preferência, a mulher deve iniciar o uso de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona imediatamente após a ingestão de comprimidos ativos (contendo hormônio) do COC por pelo menos sete dias ou após a ingestão do último comprimido ativo (contendo hormônio) da cartela em uso. Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

Mudando da minipílula, implante ou injeção (apenas progestágeno) ou SIU (Sistema Intrauterino) com progestágeno para Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona

A troca do método contraceptivo pode ser feita em qualquer dia no caso da minipílula (ou no dia da retirada do implante ou SIU ou da aplicação do contraceptivo injetável usado anteriormente), mas, em todos estes casos deve ser recomendado o uso adicional de um método contraceptivo de barreira durante os primeiros sete dias após a injeção.

Abortamento de primeiro trimestre

Neste caso, pode-se iniciar o uso a qualquer momento dentro da primeira semana após o abortamento, sem necessidade de utilizar medidas contraceptivas adicionais.

Após parto ou abortamento de segundo trimestre

A injeção de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona deve ser administrada no período entre o 21° e o 28° dia após o procedimento ou na primeira menstruação do pós-parto. Quando o uso for iniciado mais tarde, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de barreira durante os primeiros sete dias após a injeção de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona. Entretanto, se já tiver ocorrido relação sexual, a possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do início do uso de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona ou deve-se aguardar a primeira menstruação.

Manutenção das injeções posteriores

A segunda injeção, assim como as injeções posteriores devem ser administradas, independentemente do padrão do ciclo, em intervalos de 30 ± 3 dias, isto é, no mínimo 27 e no máximo 33 dias.

Transcorrendo intervalo de injeção superior a 33 dias, não se pode contar, a partir desta data, com o grau necessário de segurança contraceptiva, e a usuária deverá utilizar um método contraceptivo adicional.

Se dentro dos 30 dias posteriores à administração de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona não ocorrer sangramento por privação hormonal, deve-se descartar a possibilidade de gravidez por meio de teste adequado.

Incompatibilidades

Não diluir com água.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona é indicado apenas para uso após a menarca.

Pacientes idosas

Não aplicável. Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona não é indicado para uso após a menopausa.

Pacientes com insuficiência hepática

Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona é contraindicado em mulheres com doença hepática grave.

Pacientes com insuficiência renal

Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência renal. Dados disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população de pacientes.

A apresentação do produto em dose única injetável, assim como sua administração por pessoa treinada, minimiza o risco de superdose. Não há relatos de efeitos nocivos graves decorrentes de superdose de contraceptivos combinados.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

As informações contidas nas bulas dos medicamentos utilizados concomitantemente também devem ser avaliadas a fim de identificar potenciais interações.

As interações a seguir foram relatadas na literatura para contraceptivos orais combinados e também podem ser relevantes para CICs.

Efeitos de outros medicamentos sobre Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona:

As interações medicamentosas podem ocorrer com indutores das enzimas microssomais, o que pode resultar em depuração aumentada dos hormônios sexuais, podendo levar a sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo. A indução enzimática pode ser observada após poucos dias de tratamento e a indução enzimática máxima é geralmente observada dentro de poucas semanas. Após a interrupção do medicamento, a indução enzimática pode ser mantida por aproximadamente 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação.

Substâncias que aumentam a depuração dos CICs (diminuindo o efeito dos CICs por indução enzimática), por exemplo:

Fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

Substâncias com efeito variável na depuração dos CICs:

Quando coadministrado com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios e progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Substâncias que reduzem a depuração dos CICs (inibidores enzimáticos):

Inibidores potentes e moderados da CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol e voriconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios ou de progestógenos ou de ambos.

Efeitos dos CICs sobre outros medicamentos:

Os contraceptivos hormonais podem interferir no metabolismo de outros fármacos. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e teciduais destes fármacos podem ser afetadas (por exemplo, ciclosporina).

Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteróides contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação à corticosteróides e frações lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.

Resultados de Eficácia

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Quando usado corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando os intervalos entre as injeções são prolongados.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona previne a gravidez primeiramente inibindo a ovulação e alterando o muco cervical. O efeito produzido no endométrio é similar ao observado com o uso de contraceptivos orais combinados (COCs). Um padrão de sangramento semelhante à menstruação normal é obtido com o uso de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona.

Estudos de Segurança Pós Autorização (PASS) demonstraram que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidase varia entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

Um aumento adicional no risco de TEV em usuárias de contraceptivos injetáveis combinados (CICs) não pode ser excluído.

A eficácia contraceptiva das injeções mensais de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona compara-se favoravelmente à eficácia de métodos que utilizam progestágenos isolados e à eficácia dos contraceptivos orais.

Como Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona contém um estrogênio e um progestágeno, as precauções relacionadas a seu uso são similares àquelas dos COCs. O componente estrogênico presente em Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona é um estrogênio natural e seus níveis sanguíneos alcançam os picos da fase pré-ovulatória do ciclo menstrual normal. O componente progestagênico, o enantato de noretisterona, exerce efeitos progestagênicos típicos em mulheres, tais como efeitos antigonadotrópicos, transformação secretória do endométrio e espessamento do muco cervical.

Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona apresenta efeitos favoráveis no metabolismo lipídico.

Os contraceptivos injetáveis combinados como Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona demonstraram ter efeito mínimo na função hepática em usuárias saudáveis e não apresentam efeito de primeira passagem hepática.

Entretanto, uma vez que os hormônios esteroides contidos em contraceptivos injetáveis combinados são metabolizados no fígado, eles poderiam, teoricamente, provocar efeitos adversos em mulheres cuja função hepática já estivesse comprometida.

Propriedades Farmacocinéticas

Os componentes farmacologicamente ativos, noretisterona e estradiol, encontram-se totalmente biodisponíveis após injeção intramuscular de enantato de noretisterona e valerato de estradiol. Após injeção intramuscular de 50 mg de enantato de noretisterona em combinação com 5 mg de valerato de estradiol, a concentração plasmática máxima de estradiol (média entre 852 e 1570 pmol/L) é atingida em aproximadamente 2 dias e a concentração plasmática máxima de noretisterona de 4,7 a 10,1 nmol/L em aproximadamente 4,1 a 4,8 dias após a injeção intramuscular. Uma vez que a meia-vida terminal de estradiol é consideravelmente mais curta que a de noretisterona (a qual, por sua vez, é decorrente das diferentes taxas de liberação dos ésteres a partir do depósito), a segunda parte do período após a administração é dominada pelo componente progestagênico.

Ambos os componentes são completamente metabolizados. Uma pequena parte da noretisterona é transformada, in vivo, em etinilestradiol.

Em um estudo com administração intramuscular de 200 mg de enantato de noretisterona, esta conversão resultou em exposição sistêmica de etinilestradiol correspondente a uma dose oral equivalente a cerca de 4µg de etinilestradiol por dia, em média, por 8 semanas e não excedeu a dose média oral máxima equivalente a 20 µg de etinilestradiol por dia. Doses médias orais equivalentes por dia foram de cerca de 10 µg de etinilestradiol durante as duas primeiras semanas após administração de 200 mg de enantato de noretisterona e diminuíram para cerca de 5 µg de etinilestradiol na terceira semana e cerca de 2 µg de etinilestradiol a partir da quinta semana.

Considerando que a estrogenicidade da noretisterona já é conhecida e vivenciada na prática clínica, a descoberta de suas características metabólicas não altera as recomendações de uso preexistentes.

A biotransformação do estradiol segue a mesma via do hormônio endógeno.

Os metabólitos da noretisterona são excretados com a urina e fezes em proporções semelhantes. A excreção dos metabólitos do estradiol ocorre predominantemente por via renal. Cerca de 85% da dose de ambas as substâncias são excretadas dentro do intervalo de 28 dias após a injeção.

A administração repetida de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona em intervalos de 28 dias provoca um leve acúmulo de enantato de noretisterona, alcançando-se um estado de equilíbrio logo após a terceira administração.

Com relação à farmacocinética e biotransformação dos fármacos, não se espera uma interação entre o enantato de noretisterona e o valerato de estradiol, já que é pouco provável que ocorra uma sobrecarga do metabolismo, devido às taxas de liberação lentas a partir do depósito intramuscular e às consequentes baixas concentrações séricas dos princípios ativos.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados efeitos que indicassem risco inesperado a humanos durante estudos de tolerância sistêmica após administração de doses repetidas.

Estudos de longa duração em animais não indicaram potencial tumorigênico no caso de uso terapêutico de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona em humanos.

O teste de Ames foi realizado com estradiol, noretisterona, enantato de noretisterona e acetato de noretisterona; a noretisterona também foi investigada no teste UDS. Estes estudos não indicaram potencial mutagênico ou genotóxico dos componentes.

Estudos sobre a embriotoxicidade e teratogenicidade do valerato de estradiol não indicaram risco de reações adversas em humanos após o uso inadvertido durante a gravidez.

Em geral, não foi observada atividade teratogênica após a administração de enantato de noretisterona em ratos, coelhos e macacos; por outro lado, a administração de doses elevadas de enantato de noretisterona ou acetato de noretisterona durante o período de desenvolvimento dos órgãos genitais externos do feto provocou sinais de virilização em fetos do sexo feminino (em ratas e macacas).

A avaliação da tolerância local da base oleosa de Valerato de Estradiol + Enantato de Noretisterona (óleo de rícino e benzoato de benzila) em coelhos indicou um leve potencial de irritação.

• Bula do Profissional do Medicamento Mesigyna.