Bula do Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona

Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona é indicado para terapia de reposição hormonal (TRH) na sintomatologia climatérica, manifestações de involução da pele e do trato urogenital, estados depressivos do climatério, manifestações carenciais devidas à menopausa natural ou hipogonadismo, ooforectomia ou falência ovariana primária em mulheres com útero intacto. Prevenção da osteoporose na pós-menopausa.

A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença de qualquer uma das seguintes condições abaixo:

• Gravidez e lactação;
• Sangramento vaginal não-diagnosticado;
• Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
• Diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas dependentes de
• esteroides sexuais;
• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Doença hepática grave;
• Tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
• Presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;
• Alto risco de trombose venosa ou arterial;
• Hipertrigliceridemia grave;
• Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso da TRH, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

A contracepção hormonal deve ser interrompida quando a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) for iniciada e, se necessário, a paciente deve ser orientada a adotar medidas contraceptivas não hormonais.

Método de administração: uso oral.

Como iniciar Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona

Se a paciente ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado no 5º dia do ciclo (1º dia do sangramento menstrual = 1º dia do ciclo).

Pacientes com amenorreia, períodos menstruais muito pouco frequentes ou que se encontram na pós-menopausa podem iniciar em qualquer dia do mês, desde que a existência de gravidez tenha sido excluída.

Administração

Cada cartela contém o tratamento para 21 dias. Uma nova cartela de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona deve ser iniciada após o intervalo de pausa de 7 dias, no mesmo dia da semana que a cartela anterior. As drágeas devem ser ingeridas com pequena quantidade de líquido, sem mastigar.

As drágeas devem ser ingeridas todos os dias, preferencialmente no mesmo horário.

Dose

A cartela de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona contém 21 drágeas (11 brancas + 10 rosadas), dispostas em sequência numérica. Tome 1 drágea diariamente, começando pela drágea (branca) de número 1 marcada abaixo da palavra "Início" e continue ingerindo uma drágea diariamente, seguindo a direção das setas até a ingestão da última drágea (rosada). Completados os 21 dias, faça um intervalo de pausa de 7 dias.

Drágeas esquecidas

Se ocorrer o esquecimento de uma drágea, deve-se ingeri-la o quanto antes. Se o atraso for de mais de 24 horas, nenhuma drágea adicional deve ser ingerida. Pode ocorrer sangramento se houver o esquecimento de várias drágeas.

Normalmente, ocorre sangramento durante o intervalo de pausa de 7 dias, alguns dias após a ingestão da última drágea.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Informações adicionais para populações especiais

Crianças e adolescentes

Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

Pacientes idosas

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas. Para mulheres com 65 anos ou mais vide item “Quais cuidados devo ter ao usar o Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona?”.

Pacientes com disfunção hepática

Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática.

Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona é contraindicado em mulheres com doenças hepáticas graves.

Pacientes com disfunção renal

Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal. Dados disponíveis não sugerem a necessidade de ajuste de dose nesta população de pacientes.

Estudos de toxicidade aguda não indicaram risco de reações adversas agudas em caso de ingestão acidental de um múltiplo da dose terapêutica diária.

A superdose pode causar:

• Náuseas e vômitos e, em algumas mulheres, sangramento por privação.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser consultadas para que sejam identificadas potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (eficácia diminuída por indução enzimática)

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva de São João.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento, e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas.A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa do HIV / HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progestógeno. Em alguns casos estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos)

Inibidores potentes e moderados de CYP3A4, tais como, antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), verapamil, diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio, de progestógeno ou de ambos.

Substâncias que sofrem conjugação substancial, como por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

Interação com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de estradiol circulante.

Outras formas de interação

Exames laboratoriais

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial normal.

Resultados de Eficácia

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Uma pesquisa resume os resultados de vários estudos clínicos, amplamente avaliados, desenvolvidos com Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona em comparação aos principais critérios da Terapia de Reposição Hormonal, controlados com placebo e em estudos comparativos. Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona provou ser muito eficaz no alívio dos sintomas clássicos do climatério e é capaz de acabar com os fogachos e sudorese em mais de 80% das mulheres. Também foi altamente eficaz no alívio de outros sintomas do climatério como insônia, palpitações, depressão e sintomas urogenitais.

Os efeitos de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona na prevenção da perda óssea, a longo prazo, foram demonstrados em um estudo comparativo. A densidade mineral óssea (DMO) foi estudada em 464 mulheres recentemente na pós-menopausa, sem osteoporose, randomizadas em 4 grupos: Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona, apenas Vitamina D3, Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona e Vitamina D3 combinados, e placebo. Após 5 anos, a densidade mineral óssea da lombar (L2-L4) permaneceu inalterada nos grupos que receberam Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona e Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona associado a Vitamina D3 [+0,2% (p = 0,658) e +0,9% (p = 0,117), respectivamente], comparado com uma diminuição de 4,6% no grupo que recebeu apenas Vitamina D3 e de 4,5% no grupo que recebeu placebo (p < 0,001 em ambos). A perda no colo do fêmur foi menor nos grupos que receberam Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona (-1,4%; p = 0,005) e Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona associado à Vitamina D3 (-1,3%; p = 0,003) que nos grupos que receberam apenas vitamina D3 e placebo (-4,3%; p <0,001 em ambos). Dentre aquelas 370 mulheres que completaram 5 anos de tratamento, o efeito foi mais pronunciado. Os dados sugerem que uma dose baixa de vitamina D3 como suplemento (300 e 100 UI/dia durante os cinco anos) não confere benefício adicional ao uso de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona contém o estrogênio valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17-beta estradiol natural humano. O acetato de ciproterona é um derivado sintético da hidroxiprogesterona que apresenta propriedades progestogênicas, antigonadotrópicas e antiandrogênicas.

Com a composição e o regime sequencial de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona, que inclui uma monofase estrogênica de 11 dias, uma fase com associação estrogênio-progestógeno de 10 dias e um intervalo de pausa de 7 dias, um ciclo menstrual é estabelecido na mulher com útero intacto, desde que o medicamento seja tomado regularmente.

A ovulação não é inibida durante o uso de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona e a produção endógena de hormônios dificilmente é afetada.

Devido sua composição sequencial, o medicamento pode ser empregado em mulheres jovens para desenvolver e regular o ciclo, assim como para o tratamento de sangramento uterino irregular em mulheres na perimenopausa.

Durante o climáterio, a redução e, no final, a perda da secreção ovariana de estradiol pode resultar em instabilidade na termorregulação, ocasionando fogachos associados a distúrbios do sono e sudorese excessiva. Sinais de involução da pele e das membranas mucosas (particularmente na região do trato urogenital) podem ser favoralmente influenciados. Menos específicos, mas mencionados frequentemente como parte da síndrome climatérica, são os sintomas como queixas anginosas, palpitações, irritabilidade, nervosismo, falta de energia e de capacidade de concentração, esquecimento, perda da libido e dores musculares e nas articulações. A terapia de reposição hormonal (TRH) alivia muitos desses sintomas decorrentes da deficiência de estradiol em mulheres na menopausa.

A TRH com Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona reduz a reabsorção óssea e retarda ou detém a perda óssea na pósmenopausa. O tratamento prolongado com TRH tem demonstrado reduzir o risco de ocorrência de fraturas periféricas em mulheres na pós-menopausa. Quando a TRH é descontinuada, a massa óssea reduz-se a uma razão comparável àquela encontrada no período da pós-menopausa imediata. Não há evidências de que a TRH restaure a massa óssea aos níveis da pré-menopausa. A TRH também tem efeito positivo sobre o conteúdo de colágeno e a espessura da pele, assim pode retardar o processo de formação de rugas na pele. Além disso, as propriedades antiandrogênicas do acetato de ciproterona podem sustentar os efeitos benéficos de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona nos distúrbios relacionados ao androgênio como, por exemplo, acne, seborreia e alopecia androgênica.

A TRH com Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona altera o perfil lipídico. Reduz as taxas de colesterol total e de LDL-colesterol e pode aumentar as taxas de HDL-colesterol e de triglicérides. Devido à ausência de propriedades androgênicas, existe somente pouco, ou nenhum, efeito neutralizante do acetato de ciproterona sobre os efeitos metabólicos do estrogênio em Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona. Os efeitos de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona são particularmente evidenciados em mulheres com um padrão significativo de lipoproteínas aterogênicas.

A adição de um progestógeno a um regime de reposição estrogênica por, no mínimo, 10 dias por ciclo, como em Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona, reduz o risco de hiperplasia endometrial e, consequentemente, o risco de ocorrência de adenocarcinoma em mulheres com o útero intacto. A adição de um progestógeno ao regime de reposição estrogênica não mostrou qualquer interferência na eficácia do estrogênio para as indicações propostas.

Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco.

Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Farmacocinética

Valerato de estradiol

Absorção:

O valerato de estradiol é rápida e completamente absorvido. A clivagem do éster esteroidal forma estradiol e ácido valérico durante a absorção e o metabolismo de primeira passagem no fígado. Simultaneamente, o estradiol passa por metabolismo intenso até transformar-se em estrona, estriol e sulfato de estrona. Somente cerca de 3% de estradiol torna-se biodisponível após a administração oral de valerato de estradiol. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol.

Distribuição:

As concentrações séricas máximas de estradiol, de aproximadamente 30 pg/ml, geralmente são alcançadas entre 4 - 9 horas após a ingestão da drágea. Dentro de 24 horas após a ingestão da drágea, os níveis séricos de estradiol diminuem até concentrações de cerca de 15 pg/ml.

O estradiol liga-se à albumina e às globulinas de ligação a hormônios sexuais (SHBG). A fração de estradiol sérico não-ligada é de cerca de 1 - 1,5 % e a fração ligada a SHBG é de aproximadamente 30 – 40 %.

O volume aparente de distribuição de estradiol após uma única administração intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

Metabolismo:

Após a clivagem do éster do valerato de estradiol administrado de forma exógena, o metabolismo do fármaco segue os caminhos de biotransformação do estradiol endógeno.

O estradiol é metabolizado principalmente pelo fígado, mas também por vias extrahepáticas como, por exemplo, nos intestinos, rins, músculos esqueléticos e órgãos-alvo.

Estes processos envolvem a formação da estrona, estriol, catecolestrogênios e sulfatos, e glicuronídios conjugados destes compostos, os quais são todos claramente menos estrogênicos ou mesmo não-estrogênicos.

Eliminação:

A depuração sérica total do estradiol, após dose única administrada por via intravenosa, mostra grande variabilidade em um intervalo de 10 - 30 ml/min/kg. Uma parte dos metabólitos do estradiol é excretada com a bile e passa pela circulação êntero-hepática.

No final, os metabólitos do estradiol são excretados principalmente por via renal, como sulfatos e glicuronídios.

Condições no estado de equilíbrio:

Após múltiplas administrações, os níveis séricos de estradiol são aproximadamente duas vezes mais elevados em relação à administração única. Na média, a concentração de estradiol varia entre 30 pg/ml (nível mínimo) e 60 pg/ml (nível máximo). A estrona, como metabólito menos estrogênico, alcança concentrações séricas aproximadamente 8 vezes maiores. O sulfato de estrona alcança, aproximadamente, concentrações 150 vezes mais elevadas. Após a descontinuação do tratamento com Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona, os níveis de pré-tratamento de estradiol e estrona são atingidos dentro de 2 - 3 dias.

Acetato de ciproterona

Absorção:

Após administração oral, o acetato de ciproterona é rápida e completamente absorvido dentro de um amplo intervalo de dose. A biodisponibilidade absoluta do acetato de ciproterona, após administração oral, é de cerca de 88% da dose administrada.

Distribuição:

Concentrações séricas máximas do acetato de ciproterona, de cerca de 8 ng/ml, são alcançadas em 1 - 2 horas após uma única administração de 1 mg do acetato de ciproterona. Subsequentemente, os níveis séricos declinam de maneira bifásica, com meias-vidas de 0,8 horas e 2,3 dias.

O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina sérica. Cerca de 3,5 – 4 % do total da concentração sérica do acetato de ciproterona não se encontram ligados às proteínas. A ligação do acetato de ciproterona às proteínas plasmáticas parece ser, principalmente, inespecífica, pois somente pequenas quantidades ligam-se às proteínas termolábeis, tais como as globulinas de ligação a hormônios sexuais (SHBG) e as globulinas de ligação a corticosteroides (CBG), indicando que alterações na SHBG não afetam a farmacocinética do acetato de ciproterona.

Biotransformação:

O acetato de ciproterona é metabolizado em várias etapas, incluindo hidroxilações e conjugações. O metabólito principal no soro humano é o 15beta-hidroxiderivado.

Eliminação:

A taxa de depuração sérica total do acetato de ciproterona é de 3,6 ml/min/kg. Uma parte da dose é excretada na forma inalterada, junto com a bile. A maior parte é excretada na forma de metabólitos pelas vias renal e biliar, em uma proporção de 3:7 e com meia-vida de cerca de 1,9 dias. Os metabólitos no soro são eliminados com meia-vida similar de 1,7 dias.

Condições no estado de equilíbrio:

Devido à meia-vida prolongada do acetato de ciproterona no soro, um acúmulo sérico, em um fator de 2 - 2,5 pode ser esperado durante um ciclo de tratamento.

Dados de segurança pré-clínicos

Valerato de estradiol

O perfil de toxicidade do valerato de estradiol é bem conhecido. Não há dados pré-clínicos relevantes que forneçam informação adicional de segurança além daquelas contidas em outros itens desta bula.

Acetato de ciproterona

Toxicidade sistêmica:

Dados pré-clínicos do acetato de ciproterona revelam que não há risco específico sobre o uso em humanos, baseado em estudos convencionais de toxicidade por doses repetidas.

Genotoxicidade e carcinogenicidade:

Testes de genotoxicidade reconhecidos como de primeira linha indicaram resultados negativos quando realizados com o acetato de ciproterona. Entretanto, testes adicionais mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com DNA (e um aumento na atividade de reparação do DNA) nas células do fígado de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos recém-isolados. O nível de aductos deDNA em células do fígado de cachorro foi extremamente baixo.

Esta formação de aducto de DNA ocorreu sob exposições sistêmicas, o que era esperado nos regimes de doses recomendadas para o acetato de ciproterona. As consequências in vivo do tratamento com acetato de ciproterona foram o aumento da incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, nas quais as enzimas celulares foram alteradas em ratas, e um aumento da frequência de mutação em ratas transgênicas, portadoras de um gene bacteriano como alvo para mutações.

Experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos atualmente não sustentariam um aumento na incidência de tumores hepáticos em homens. Tampouco, investigações da tumorigenicidade do acetato de ciproterona revelam qualquer indício de um potencial tumorigênico específico. Entretanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem promover o crescimento de alguns tecidos e tumores hormôniodependentes.

Embriotoxicidade / teratogenicidade:

A administração de altas doses de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação hormônio-dependente dos órgãos genitais levou a sinais de feminização em fetos masculinos. A observação de recém-nascidos do sexo masculino que sofreram exposição ao acetato de ciproterona no útero não mostrou sinais de feminização. Entretanto é contraindicado o uso de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona durante a gravidez.

Em resumo, os achados disponíveis não aumentam qualquer objeção do uso de Valerato de Estradiol + Acetato de Ciproterona em humanos, se utilizado de acordo com a indicação e dose recomendada.

• Bula do Profissional do Medicamento Climene^®.

Menopausa, Osteoporose, Pós-Menopausa, Reposição Hormonal