Bula do Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Recombinante e Atenuada)

A Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) é indicada para a prevenção da dengue causada pelos sorotipos 1, 2, 3 e 4 do vírus da dengue em indivíduos dos 9 aos 45 anos de idade que moram em áreas endêmicas.

Este medicamento é contraindicado para indivíduos com história de reação alérgica grave a qualquer componente da Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) ou que tenham apresentado reação alérgica grave após a administração prévia da Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) ou de vacinas que contenham os mesmos componentes.

A administração deste medicamento deve ser adiada nos indivíduos que apresentem doença aguda ou doença febril moderada a grave.

Este medicamento é contraindicado para uso por indivíduos com deficiência imunológica congênita ou adquirida que comprometa a imunidade mediada por célula, incluindo leucemia, linfoma ou outra doença neoplásica maligna que afete a medula óssea ou sistema linfático e/ou pessoas que recebam terapias imunossupressoras, como radioterapia, quimioterapia ou doses elevadas de corticosteroides sistêmicos por 2 semanas ou mais.

Este medicamento é contraindicado para uso por indivíduos com infecção por HIV sintomática, ou com infecção por HIV assintomática quando acompanhada de evidências de função imunológica comprometida.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres que estão amamentando.

O contato com desinfetantes deve ser evitado, uma vez que essas substâncias podem inativar os vírus da vacina.

A Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) não deve ser misturada a nenhuma outra vacina ou produto farmacêutico injetável.

Caso alguma outra vacina ou produto farmacêutico seja administrada(o) concomitantemente, devem ser usadas seringas e agulhas diferentes, locais de administração diferentes e, preferencialmente, membros diferentes.

Apresentação monodose

A Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) é reconstituída pela transferência de todo o diluente (solução de cloreto de sódio a 0,4%) fornecido na seringa preenchida (com cor azul no rótulo) para o frasco-ampola do pó liofilizado (com lacre verde amarelado). A seringa preenchida é acoplada a uma agulha estéril para esta transferência. O frasco-ampola é, então, delicadamente agitado com movimentos circulares. Após a dissolução completa, uma dose de 0,5mL da suspensão reconstituída é retirada com a mesma seringa. Para a administração, a seringa deve ser acoplada a uma nova agulha estéril.

A suspensão deve ser inspecionada visualmente antes da administração.

Após a reconstituição com o diluente fornecido, a Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) deve ser usada imediatamente.

Apresentação multidose

A Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) é reconstituída pela transferência de todo o diluente (solução de cloreto de sódio a 0,9%) fornecido no frasco-ampola de 5 doses (com lacre cinza escuro) para o frasco-ampola de 5 doses do pó liofilizado (com lacre marrom), utilizando seringa e agulha estéreis. O frasco-ampola é, então, delicadamente agitado com movimentos circulares. Após a dissolução completa, uma dose de 0,5 mL da suspensão reconstituída é retirada com uma seringa estéril. Uma seringa e uma agulha estéreis novas devem ser usadas para retirar cada uma das 5 doses.

A suspensão deve ser inspecionada visualmente antes da administração.

Antes de cada injeção, a suspensão reconstituída deve ser novamente delicadamente agitada com movimentos circulares.

Após a reconstituição com o diluente fornecido, a Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) deve ser usada assim que possível.

Qualquer dose restante da vacina deve ser descartada no fim da sessão de vacinação ou em até 6 horas da reconstituição, o que ocorrer primeiro.

Os frascos-ampola parcialmente utilizados devem ser mantidos entre +2°C e +8°C (ou seja, em refrigerador) e protegidos da luz, por no máximo 6 horas.

Um frasco-ampola multidose parcialmente utilizado deve ser desprezado imediatamente se:

• A retirada estéril da dose não for inteiramente garantida;
• Não foram usadas seringas e agulhas estéreis novas para a reconstituição e a retirada de cada uma das doses anteriores;
• Houver alguma suspeita de que o frasco-ampola usado parcialmente foi contaminado;
• Houver evidências visíveis de contaminação, como uma alteração de aspecto.

Após a reconstituição completa da vacina liofilizada utilizando o diluente fornecido, a administração é por via subcutânea (SC). O local de administração recomendado é a região do deltoide.

Outros locais de administração podem ser recomendados de acordo com diretrizes nacionais.

Não administrar por injeção intravascular.

Qualquer produto não utilizado ou resíduo deve ser desprezado em conformidade com as regulamentações locais, preferencialmente por inativação térmica ou incineração.

Posologia

Vacinação primária

O esquema de vacinação primária consiste de 3 injeções de uma dose reconstituída (0,5mL) a ser administrada em intervalos de 6 meses.

População pediátrica

A dose e esquema de vacinação são as mesmas para a população adulta e pediátrica.

A Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) não deve ser administrada em indivíduos menores de 9 anos de idade, uma vez que os dados clínicos disponíveis não são suficientes para concluir sobre o benefício/risco da vacinação com Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) nesta população.

Dose de reforço

A necessidade de dose de reforço após a imunização primária com a Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) ainda não foi estabelecida.

A Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) não deve ser misturada com nenhuma outra vacina ou produto farmacêutico injetável.

Caso alguma outra vacina ou produto farmacêutico seja administrado(a) concomitantemente, devem ser usadas seringas e agulhas diferentes, locais de administração diferentes e, preferencialmente, membros diferentes.

Não foram realizados estudos específicos sobre a administração concomitante da Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) com qualquer outra vacina ou outro produto farmacêutico em indivíduos dos 9 aos 45 anos de idade que moram em áreas endêmicas.

Foram coletados dados clínicos limitados sobre a administração sequencial de outras vacinas e Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) na fase inicial de desenvolvimento: a administração prévia de vacina contra febre tifoide (42 indivíduos dos 2 aos 45 anos de idade), vacina inativada contra a encefalite japonesa (32 indivíduos dos 18 aos 45 anos de idade) ou vacina contra a febre amarela (42 indivíduos dos 2 aos 45 anos de idade) 3 a 4 meses antes da administração de Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) não levou a quaisquer preocupações de segurança.

Para os pacientes que recebem tratamento com imunoglobulinas ou hemoderivados contendo imunoglobulinas, como sangue ou plasma, aconselha-se esperar, no mínimo, 6 semanas e, preferencialmente, 3 meses após o fim do tratamento antes de administrar a Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada), para evitar a neutralização dos vírus atenuados contidos na vacina.

Para informações sobre terapia imunossupressora ou terapia corticosteroide, consultar as contraindicações, advertências e precauções.

Resultados de Eficácia

Imunogenicidade

Os dados de imunogenicidade foram coletados em um total de aproximadamente 3.104 indivíduos dos 9 aos 45 anos de idade de áreas endêmicas e que receberam pelo menos uma injeção da formulação final de  Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada), de acordo com o esquema de vacinação preconizado, em 10 estudos clínicos randomizados, cegos para o observador e controlados por placebo de Fase II a Fase III. A maioria dos indivíduos tinham entre 9 e 17 anos de idade (n = 2.810).

Os dados de imunogenicidade apresentados correspondem aos títulos de anticorpos neutralizantes para cada sorotipo, medidos com o teste de neutralização por redução de placas (PRNT). Os resultados são apresentados como média geométrica dos títulos (MGTs), expressos em recíproca das diluições (1/dil), e são medidos no início do estudo e 28 dias após a terceira injeção de Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada).

Os dados de MGTs dos indivíduos entre 18 e 45 anos de idade incluídos nos estudos de segurança e imunogenicidade de Fase II realizados em áreas endêmicas (CYD22, CYD28 e CYD47) e dos indivíduos
entre 9 e 17 anos de idade incluídos nos 3 estudos de eficácia (o estudo de eficácia de Fase IIb, CYD23, e os dois estudos de eficácia em larga escala de Fase III, CYD14 e CYD15) são apresentados por estudo e região nas Tabela 1 e Tabela 2. Estudos prospectivos específicos de surtos não foram realizados com Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada).

Tabela 1: Dados de imunogenicidade contra a dengue antes da injeção 1 e 28 dias após a injeção 3 – MGTs de anticorpos contra os sorotipos 1 e 2 (1/dil) - PRNT da dengue – Indivíduos dos 9 aos 45 anos de idade em áreas endêmicas - PAC

PAC: População de Análise Completa.

O limite inferior de quantificação para anticorpos neutralizantes da dengue é 10 (1/dil).

As áreas endêmicas são definidas como áreas onde a doença é continuadamente presente na população nativa com surtos ou epidemias documentadas.

CYD22: Vietnã; CYD28: Singapura; CYD47: Índia; CYD14: Indonésia, Malásia, Filipinas, Tailândia, Vietnã; CYD23: Tailândia; CYD15: Brasil, Colômbia, Honduras, México, Porto Rico.

Tabela 2: Dados de imunogenicidade contra a dengue antes da injeção 1 e 28 dias após a injeção 3 – MGTs de anticorpos contra os sorotipos 3 e 4 (1/dil) - PRNT da dengue – Indivíduos dos 9 aos 45
anos de idade em áreas endêmicas - PAC

PAC: População de Análise Completa.
¹O estado imunológico contra a dengue na avaliação inicial (isto é, antes da primeira injeção), medido por PRNT, é definido como:

• Imune: indivíduos com anticorpos neutralizantes quantificados (≥ 10 [1/dil], o limite inferior de quantificação) contra pelo menos um sorotipo da dengue na amostra da avaliação inicial.
• Não imune: indivíduos sem anticorpos neutralizantes quantificados (< o limite inferior de quantificação) contra qualquer um dos 4 sorotipos da dengue na amostra da avaliação inicial.

O limite inferior de quantificação para anticorpos neutralizantes da dengue é 10 (1/dil).

As áreas endêmicas são definidas como áreas onde a doença é continuadamente presente na população nativa com surto ou epidemias documentadas.

CYD22: Vietnã; CYD28: Singapura; CYD47: Índia; CYD14: Indonésia, Malásia, Filipinas, Tailândia, Vietnã; CYD23: Tailândia; CYD15: Brasil, Colômbia, Honduras, México, Porto Rico.

Em todos os grupos etários de todos os estudos, foi observado um aumento nas MGTs em relação à avaliação inicial para cada um dos 4 sorotipos 28 dias após a terceira injeção de Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada),independentemente da região, ou seja, Ásia-Pacífico ou América Latina.

Foram observadas diferenças nas MGTs 28 dias após a terceira injeção, sendo dependentes do estado imunológico contra a dengue1 antes da primeira injeção, da idade e da região.

No geral:

• Quanto mais altas as MGTs antes da primeira injeção, maiores são as MGTs 28 dias após a terceira injeção;
• As MGTs 28 dias após a terceira injeção foram maiores em indivíduos que eram imunes à dengue antes da primeira injeção em comparação aos indivíduos que não eram imunes à dengue
• antes da primeira injeção;
• O estado imunológico contra a dengue antes da primeira injeção é um fator de confusão de idade: quanto maior a idade do indivíduo, maiores são as MGTs antes da primeira injeção e maiores são as MGTs 28 dias após a terceira injeção, ou seja, a resposta imunológica em termos de MGTs 28 dias após a terceira injeção aumenta com a idade.

Dados sobre a persistência em longo prazo de anticorpos

Em indivíduos de 9 anos de idade ou mais em áreas endêmicas, foi observada uma diminuição nas MGTs contra todos os 4 sorotipos um ano após a terceira injeção e, então, foi observada uma tendência de estabilização nos anos subsequentes. A diminuição nas MGTs foi variável, dependendo da idade e do estado imunológico contra a dengue dos sujeitos antes da primeira injeção. As MGTs em longo prazo
para cada sorotipo mantiveram-se acima das MGTs antes da primeira injeção.

Eficácia

A eficácia da Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) foi avaliada em 3 estudos de eficácia randomizados, cegos para o observador e controlados por placebo: um estudo de suporte de eficácia de Fase IIb (CYD23), e 2 estudos de eficácia pivotais em grande escala de Fase III realizados em 5 países cada, sendo o CYD14 na Ásia e o CYD15 na América Latina.

Nos 2 estudos pivotais de Fase III, a eficácia foi avaliada em um total de 17.230 indivíduos dos 9 aos 16 anos de idade que receberam pelo menos uma injeção de Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) : 3.316 indivíduos dos 9 aos 14 anos de idade no CYD14 e toda a população em estudo no CYD15, ou seja, 13.914 indivíduos dos 9 aos 16 anos de idade. Mais de 70% dos indivíduos eram imunes à dengue na avaliação inicial.

Os estudos de eficácia são desenhados em 2 fases para detectar casos de dengue sintomáticos confirmados:

1. A fase ativa (ou seja, até 25 meses após a primeira dose da vacina), na qual a vigilância foi desenhada para maximizar a detecção de todos os casos de dengue independente da gravidade (vigilância escolar, ligações telefônicas/mensagens de texto por celular ou vistas domiciliares).
2. niciando a partir do fim da fase ativa, uma fase de vigilância hospitalar (ou seja, acompanhamento de longa duração para segurança e imunogenicidade até 6 anos após a primeira dose da vacina) com foco em casos de dengue que requerem hospitalização.

Os dados de eficácia da fase ativa foram analisados com base em cada estudo individual, CYD14 e CYD15, e através de uma metanálise realizada nos resultados de eficácia de ambos os estudos.

Em indivíduos dos 9 aos 16 anos de idade, a eficácia de Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) contra casos de dengue virologicamente confirmada (DVC) sintomática devido a qualquer e cada um dos 4 sorotipos foi demonstrada em ambos os estudos, CYD14 (não estatisticamente significante para o sorotipo 2) e CYD15, e na meta-análise. O período de avaliação se estendeu da primeira injeção até o final da fase ativa, isto é, ao longo do período de 25 meses após a primeira injeção.

A eficácia de Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) contra casos de DVC severa e contra casos de hospitalização por DVC (ou seja, a internação hospitalar devido a dengue, independentemente da gravidade) também foram avaliados. Para os casos de DVC grave, foram considerados dois tipos de desfechos: casos de DVC clinicamente grave e casos de DVC que atenderam os critérios da OMS para a febre hemorrágica da dengue (FHD). A eficácia da vacina foi demonstrada para estes três desfechos em ambos os estudos e na meta-análise.

Os resultados de eficácia também foram analisados de acordo com co-variáveis, ou seja, a idade no momento da primeira injeção e situação imunológica contra a dengue antes da primeira injeção. Em indivíduos dos 9 aos 16 anos de idade, não foi observado nenhum efeito significativo da idade sobre a eficácia da vacina, enquanto uma tendência para uma maior eficácia foi observada em indivíduos imunes à dengue no início do estudo em comparação com indivíduos não imunes à dengue no início do estudo (ver Tabela 3).

Os resultados de eficácia em indivíduos dos 9 aos 16 anos de idade são apresentados na Tabela 3 para cada um dos dois estudos de eficácia de fase III e na meta-análise. Os resultados são apresentados para toda a fase ativa de 25 meses.

Tabela 3: A eficácia da vacina (EV) estimada em indivíduos dos 9 aos 16 anos de idade a partir de uma meta-análise de dados de estudo de eficácia da fase III durante um período de 25 meses após a primeira injeção - PACE

PACE: População de Análise Completa para Eficácia
* A eficácia de Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) é considerada significativa se o limite inferior do IC de 95% é maior que 0.
IC: intervalo de confiança.
**A análise da eficácia da vacina de acordo com a situação imunológica contra a dengue antes da primeira injeção foi realizada no subconjunto de imunogenicidade de 2.000 indivíduos por estudo. Extrapolação dos dados de eficácia para os indivíduos dos 17 aos 45 anos de idade em áreas endêmicas.

Os 2 estudos de eficácia pivotais demonstraram que MGTs mais elevadas após a injeção 3 foram associadas a uma proteção superior. Antecipando níveis de anticorpos neutralizantes semelhantes ou mais elevados após a terceira injeção em adultos de áreas endêmicas, um nível de proteção semelhante ou superior após a terceira injeção de Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) é esperado em indivíduos dos 17 aos 45 anos de idade em áreas endêmicas em comparação com a eficácia da vacina observada nos estudos CYD14 e CYD15.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

A Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada) contém vírus atenuados. Após a administração, o vírus se replica localmente e induz anticorpos neutralizantes e respostas imunológicas mediadas por células contra os quatro sorotipos do vírus da dengue.

Propriedades farmacocinéticas

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com a Vacina dengue 1, 2, 3 e 4 (recombinante e atenuada).

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados pré-clínicos não revelaram riscos particulares para humanos com base em um estudo de toxicidade de doses repetidas e tolerância local, um estudo de distribuição e propagação, um estudo e neurovirulência e um programa de toxicologia ao desenvolvimento e reprodutiva.