Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) (6)

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) é indicada para a prevenção de dengue em indivíduos dos 4 aos 60 anos de idade.

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) é contraindicada nos casos de:

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente listado na seção composição ou hipersensibilidade à uma dose anterior de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada);
• Indivíduos com imunodeficiência congênita ou adquirida, incluindo aqueles recebendo terapias imunossupressoras tais como quimioterapia ou altas doses de corticosteroides sistêmicos (p. ex., 20 mg/dia ou 2 mg/kg/dia de prednisona por duas semanas ou mais) dentro de quatro semanas anteriores à vacinação, assim como ocorre com outras vacinas vivas atenuadas.
• Indivíduos com infecção por HIV sintomática ou infecção por HIV assintomática quando acompanhada por evidência de função imunológica comprometida.
• Mulheres grávidas.
• Mulheres em período de amamentação.

Categoria C de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas.

Este medicamento é contraindicado para mulheres em período de amamentação.

Após a reconstituição completa da vacina liofilizada com o diluente, Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) deve ser administrada por meio de injeção subcutânea (SC), de preferência na parte superior do braço, na região do deltoide.

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) não deve ser injetada por via intravascular, intradérmica ou intramuscular. A vacina não deve ser misturada com qualquer outra vacina ou outros produtos medicamentosos parenterais na mesma seringa.

Instruções para reconstituição da vacina com o diluente apresentado em seringa preenchida

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) é uma vacina de dois componentes que consiste em um frasco-ampola contendo a vacina liofilizada e o diluente em seringa preenchida. A vacina liofilizada deve ser reconstituída com o diluente antes da administração.

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) não deve ser misturada com outras vacinas na mesma seringa.

Para a reconstituição, use apenas o diluente (solução de cloreto de sódio 0,22%) fornecido com a vacina, uma vez que não contém conservantes ou outras substâncias antivirais. O contato com conservantes, antissépticos, detergentes e outras substâncias antivirais deve ser evitado, pois pode inativar a vacina.

Remova o frasco da vacina e o diluente em seringa preenchida do refrigerador e coloque-os em temperatura ambiente por aproximadamente 15 minutos.

1. Remova os lacres de proteção do frasco-ampola da vacina e limpe a superfície da tampa de borracha no topo do frasco-ampola utilizando um lenço umedecido com álcool.
2. Encaixe uma agulha à seringa preenchida, e insira a agulha no frasco da vacina. A agulha recomendada é de calibre 23.
3. Direcione o fluxo do diluente para a lateral do frasco enquanto pressiona o êmbolo lentamente para reduzir a chance de formação de bolhas.
   
4. Retire o dedo do êmbolo e, enquanto segura o conjunto encaixado em uma superfície plana, gire suavemente o frasco em ambas as direções com a agulha encaixada na seringa.
5. Não agite. Pode haver formação de espuma e bolhas no produto reconstituído.
6. Deixe o frasco e a seringa encaixada em descanso por algum tempo até que a solução fique límpida. Isso leva cerca de 30-60 segundos.
   
   Após a reconstituição, a solução resultante deve ser límpida, incolor a amarelo clara, e essencialmente livre de partículas estranhas. Descarte a vacina se houver material particulado presente e/ou se a coloração parecer alterada.
7. Retire todo o volume da solução de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) reconstituída com a mesma seringa até que apareça uma bolha de ar na seringa.
8. Retire o conjunto de agulha e seringa do frasco.
9. Segure a seringa com a agulha apontando para cima, bata na lateral da seringa para fazer com que a bolha de ar suba, descarte a agulha encaixada e a substitua por uma nova agulha estéril e expulse a bolha de ar até que uma pequena quantidade de líquido seja formada no topo da agulha. A agulha recomendada tem 16 mm e calibre 25.
10. Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) está pronta para a administração por injeção Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) deve ser administrada imediatamente após a reconstituição. Foi demonstrada estabilidade química e física em uso por 2 horas em temperatura ambiente (até 32,5 °C) a partir do momento da reconstituição do frasco-ampola da vacina. Após esse período, a vacina deve ser descartada. Não coloque de volta no refrigerador. Do ponto de vista microbiológico, Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) deve ser usada imediatamente. Se não for usada imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário.

Qualquer produto medicamentoso não utilizado ou material residual deverá ser descartado de acordo com as exigências locais.

Posologia do Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada)

Indivíduos dos 4 aos 60 anos de idade

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) deve ser administrada por via subcutânea em um esquema de duas doses, com intervalo de 3 meses (0 e 3 meses), sendo cada dose de 0,5 mL.

A necessidade de uma dose de reforço ainda não foi estabelecida.

Pacientes pediátricos com idade inferior a 4 anos

A segurança e a eficácia de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) em crianças com idade inferior a 4 anos ainda não foram estabelecidas.

Os dados atualmente disponíveis são descritos na seção "Qual a ação da substância Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) - Resultados de Eficácia" mas nenhuma recomendação pode ser feita quanto à posologia.

Nenhum caso de superdosagem foi relatado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Para pacientes recebendo tratamento com imunoglobulinas ou hemoderivados contendo imunoglobulinas, como sangue ou plasma, recomenda-se esperar pelo menos seis semanas, e, preferencialmente, três meses, após o término do tratamento antes de administrar Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada), a fim de evitar a neutralização dos vírus atenuados contidos na vacina.

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) não deve ser administrada em pacientes recebendo terapias imunossupressoras, tais como quimioterapia ou altas doses de corticosteroides sistêmicos dentro das quatro semanas anteriores à vacinação.

Uso com outras vacinas

Se Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) for administrada ao mesmo tempo que outra vacina injetável, as vacinas devem sempre ser administradas em locais de injeção diferentes.

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) pode ser administrada concomitantemente com uma vacina contra hepatite A. A administração concomitante foi estudada em adultos.

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) pode ser administrada concomitantemente com uma vacina contra febre amarela. Em um estudo clínico envolvendo aproximadamente 300 participantes adultos que receberam Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) concomitantemente com a vacina contra febre amarela 17D, não houve impacto nas taxas de soroproteção contra febre amarela. As respostas de anticorpos contra a dengue foram reduzidas após a administração concomitante de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) e a vacina contra febre amarela 17D. A significância clínica desse achado é desconhecida.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, a vacina não deve ser misturada com outra vacina ou medicamentos, com exceção do diluente fornecido.

Resultados de Eficácia

A eficácia clínica de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) foi avaliada no estudo DEN-301, um estudo pivotal de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, conduzido em cinco países da América Latina (Brasil, Colômbia, República Dominicana, Nicarágua e Panamá) e em três países da Ásia (Sri Lanka, Tailândia e Filipinas). Um total de 20.099 crianças e adolescentes entre 4 e 16 anos de idade foram randomizadas (na proporção de 2:1) para receber Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) ou placebo, independente se tinham ou não infecção prévia por dengue.

A eficácia foi avaliada por meio de vigilância ativa ao longo de toda a duração do estudo. Foi requisitado que qualquer participante com doença febril (definida como temperatura corporal ≥ 38°C em qualquer 2 de 3 dias consecutivos) visitasse o centro do estudo para avaliação da dengue pelo investigador. Essa solicitação era lembrada pelo menos semanalmente aos participantes/responsáveis legais para maximizar a detecção de todos os casos sintomáticos de dengue confirmada virologicamente (DCV). Os episódios febris foram confirmados por um método quantitativo e validado de transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR), para detectar sorotipos específicos da dengue.

Dados de eficácia clínica para participantes de 4 a 16 anos de idade

Os resultados da eficácia da vacina (EV), de acordo com o desfecho primário (dengue confirmada virologicamente - DCV - ocorrendo de 30 dias a 12 meses após a segunda injeção) são mostrados na Tabela 1. A idade média da população do estudo de acordo com o protocolo foi de 9,6 anos (desvio padrão de 3,5 anos), com 12,7% dos participantes nas faixas etárias de 4-5 anos, 55,2% de 6-11 anos e 32,1% de 12-16 anos. Destes, 46,5% eram da Ásia e 53,5% da América Latina, 49,5% eram do sexo feminino e 50,5% do sexo masculino. A sorologia na linha de base (estado sorológico antes da primeira injeção) para dengue foi avaliada em todos os participantes pelo teste de microneutralização (MNT50) para permitir a avaliação da eficácia da vacina (EV) em função do estado imune prévio (estado sorológico na linha de base). O percentual da população total da coorte, com estado sorológico negativo para dengue na linha de base foi de 27,7%.

Tabela 1: Eficácia da vacina (EV) na prevenção de DCV causada por qualquer dos sorotipos, a partir de 30 dias até 12 meses após a segunda injeção no Estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo)^a:

IC: intervalo de confiança;
n: número de participantes com febre;
N: número total de participantes;
DCV: dengue confirmada virologicamente.
^a Análise primária dos dados de eficácia foi baseada no conjunto de acordo com o protocolo, que consistiu em todos os participantes randomizados que não tiveram nenhuma violação importante do protocolo, incluindo não receber as duas doses da atribuição correta da Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) ou placebo.
^b Número de participantes avaliados.

Os resultados da EV de acordo com os desfechos secundários, na prevenção de hospitalização devido à dengue sintomática, na prevenção de dengue sintomática por estado sorológico, por sorotipo, e na prevenção de dengue grave são apresentados na Tabela 2.

Para dengue grave, dois tipos de desfechos foram considerados:

Casos de DCV clinicamente graves e casos de DCV que atenderam aos critérios de dengue hemorrágica (DH) pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 1997. Os critérios usados no Estudo DEN-301 para a avaliação da gravidade de DCV por um Comitê independente de adjudicação de casos de dengue (DCAC) foram baseados nas diretrizes da OMS de 2009. O DCAC avaliou todos os casos de internação por DCV utilizando critérios pré-definidos que incluíram avaliação de alterações hemorrágicas, extravasamento de plasma, função hepática, função renal, função cardíaca, sistema nervoso central e choque. No Estudo DEN-301, os casos de DCV que atendem aos critérios da OMS de 1997 para DH foram identificados usando um algoritmo programado, ou seja, sem utilizar interpretação médica. Em geral, os critérios incluíram a presença de febre com duração de 2 a 7 dias, tendência à hemorragia, trombocitopenia e evidência de extravasamento de plasma.

Tabela 2: Eficácia da vacina na prevenção de hospitalização por DCV, na prevenção de DCV por sorotipo da dengue, na prevenção de DCV de acordo com a sorologia para dengue na linha de base e na prevenção de formas graves da dengue, avaliada desde 30 dias até 18 meses após a segunda dose da vacina no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo):

EV: eficácia da vacina;
IC: intervalo de confiança;
n: número de participantes;
DCV: dengue confirmada virologicamente;
DENV: sorotipo do vírus da dengue;
DH: dengue hemorrágica;
^a Número de participantes avaliados;
^b Desfecho secundário principal;
^c A maioria dos casos observados foi devido ao DENV-2 (0 caso para Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) e 46 casos para Placebo);
^d Valor de p <0,001.

O início precoce da proteção foi observado com uma EV exploratória de 81,1% (IC de 95%: 64,1%, 90,0%) contra a DCV causada por todos os sorotipos em análise conjunta a partir da primeira dose até a segunda dose.

Proteção de longo prazo

No estudo DEN-301, várias análises exploratórias foram conduzidas para estimar a proteção de longo prazo desde a primeira dose até 4,5 anos após a segunda dose (Tabela 3).

Tabela 3: Eficácia da vacina na prevenção de DCV e hospitalização em geral, de acordo com a sorologia para dengue na linha de base, e contra sorotipos individuais de acordo com a sorologia na linha de base desde a primeira dose até 54 meses após a segunda dose no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo):

EV: eficácia da vacina;
IC: intervalo de confiança;
DCV: dengue confirmado virologicamente;
n: número de indivíduos;
N: número de indivíduos avaliados;
NF: não fornecido;
^a Análises exploratórias; o estudo não foi desenvolvido nem projetado para demonstrar uma diferença entre a vacina e o grupo placebo;
^b Aproximado usando um IC de 95% unilateral;
^c Estimativa de EV não fornecida, pois foram observados menos de 6 casos, tanto para Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) quanto para placebo.

Além disso, a EV na prevenção de dengue hemorrágica causada por qualquer sorotipo foi de 70,0% (IC de 95%: 31,5%, 86,9%) e na prevenção de casos de DCV clinicamente graves causados por qualquer sorotipo foi de 70,2% (IC de 95%: IC: -24,7%, 92,9%).

Na análise ano a ano até quatro anos e meio após a segunda dose, a EV na prevenção de DCV foi demonstrada para todos os quatro sorotipos em participantes soropositivos para dengue na linha de base. Em participantes soronegativos na linha de base, a EV foi demonstrada para DENV-1 e DENV-2, mas não sugerida para DENV-3 e não pôde ser mostrada para DENV-4 devido à menor incidência de casos (Tabela 4).

Tabela 4: Eficácia da vacina na prevenção de DCV e hospitalização em geral e de acordo com a sorologia na linha de base em avaliações anuais, iniciadas 30 dias após a segunda dose no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo):

EV: eficácia da vacina;
IC: intervalo de confiança;
DCV: dengue confirmada virologicamente;
NF: não fornecido;
N: número total de participantes no conjunto de análise;
^a O número de participantes avaliados em cada ano é diferente;
^b Ano 1 refere-se a 11 meses com início 30 dias após a segunda dose;
^c Ano 2 refere-se a 13 a 24 meses após a segunda dose;
^d Ano 3 refere-se a 25 a 36 meses após a segunda dose;
e Ano 4 refere-se a 37 a 48 meses após a segunda dose;
^f A estimativa de EV não foi fornecida, pois foram observados menos de 6 casos, tanto para Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) quanto para placebo.

Eficácia clínica para participantes a partir de 17 anos de idade

Não foi realizado estudo de eficácia clínica em indivíduos dos 17 anos aos 60 anos de idade. A eficácia de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) em participantes a partir de 17 anos de idade é inferida com base no conceito de “ponte imunológica” utilizando como base a eficácia demonstrada em participantes de 4 a 16 anos de idade.

Imunogenicidade

Na ausência de correlatos de proteção para a dengue, a relevância clínica dos dados de imunogenicidade ainda precisa ser compreendida por completo.

Dados de imunogenicidade para participantes de 4 a 16 anos de idade em áreas endêmicas

A média geométrica de títulos (GMT) de acordo com a sorologia para dengue na linha de base, em participantes de 4 a 16 anos no estudo DEN-301 são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5: Imunogenicidade por sorologia na linha de base para dengue no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo para imunogenicidade)^a:

N: número de participantes avaliados; DENV: vírus da dengue; GMT: média geométrica de títulos;
IC: intervalo de confiança;
NE: não estimado;
a O subgrupo de imunogenicidade foi um subgrupo de participantes selecionado aleatoriamente, dentro da coorte total de participantes de acordo com o protocolo;
* Para DENV-2 e DENV-3: N = 1.815;
** Todos os participantes tinham valores de GMT abaixo do LID (10) (limite inferior de detecção), portanto, foram relatados como 5 sem nenhum valor de IC.

Dados de imunogenicidade para participantes de 18 a 60 anos de idade em áreas não endêmicas

A imunogenicidade de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) em adultos de 18 a 60 anos de idade foi avaliada no DEN-304, um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e de Fase 3, em um país não endêmico (EUA). A GMT pós-dose 2 está descrita na Tabela 6.

Tabela 6: GMTs de anticorpos neutralizantes para dengue no estudo DEN-304 (na coorte, de acordo com o protocolo):

N: número de participantes avaliados;
DENV: vírus da dengue;
GMT: média geométrica de títulos;
IC: intervalo de confiança;
NE: não estimado;
*Dados agrupados dos Lotes 1, 2 e 3 da vacina tetravalente contra a dengue;
** Todos os participantes tinham valores de GMT abaixo do LID (10), portanto, foram relatados como 5 sem nenhum valor de IC.

A extrapolação de eficácia é baseada nos dados de imunogenicidade e resultados de uma análise de não inferioridade, comparando GMTs pós-vacinação nas populações soronegativas para dengue na avaliação inicial do DEN-301 e DEN-304 (Tabela 7). A proteção contra a dengue é esperada em adultos, embora a magnitude real da eficácia em relação àquela observada em crianças e adolescentes seja desconhecida.

Tabela 7: Proporção da GMT entre participantes soronegativos para dengue na linha de base nos estudos DEN-301 (4 a 16 anos) e DEN-304 (18 a 60 anos) (na coorte, de acordo com o protocolo para imunogenicidade):

DENV: vírus da dengue;
GMT: média geométrica de títulos;
IC: intervalo de confiança;
^m: mês(es);
*Não inferioridade: limite superior do IC de 95% menor que 2,0.

Persistência de anticorpos a longo prazo

A persistência a longo prazo de anticorpos neutralizantes foi demonstrada no estudo DEN-301, com títulos que permaneceram bem acima dos níveis pré-vacinação para todos os quatro sorotipos, até 51 meses após a primeira dose.

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Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Vacinas, vacinas virais.
Código ATC: J07BX04.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) contém vírus vivos atenuados da dengue.

O principal mecanismo de ação de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) consiste em permitir a replicação do vírus vacinal localmente e induzir respostas imunológicas humorais e celulares contra os quatro sorotipos do vírus da dengue.

Propriedades farmacocinéticas

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada).

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos de segurança revelam não haver nenhum risco especial para seres humanos em estudos convencionais de dose única, tolerância local, toxicidade de doses repetidas e toxicidade para reprodução e desenvolvimento. Em um estudo de distribuição e propagação, não houve propagação do RNA de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) nas fezes e na urina, confirmando um baixo risco de propagação de vírus vacinal no ambiente ou transmissão por vacinados. Um estudo de virulência neurológica mostra que Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) não é neurotóxica. Embora nenhum perigo relevante tenha sido identificado, a relevância dos estudos de toxicidade reprodutiva é limitada, uma vez que coelhos não são permissivos à infecção pelo vírus da dengue.

• Bula do Profissional do Medicamento Qdenga^®.