Bula do Vacina Covid-19 (Recombinante) Zalika

Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) é indicada para a imunização ativa para prevenir a doença COVID-19 causada pelo vírus SARS-CoV-2 em indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos que tenham recebido anteriormente pelo menos um esquema de vacinação primária contra COVID-19.

Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) não deve ser administrada a indivíduos com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da vacina.

Administrar Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) por via intramuscular no músculo deltoide.

Não injete a vacina por via intravascular, subcutânea ou intradérmica.

Os frascos de dose única de Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) (para pessoas com 12 anos de idade ou mais), tampa cinza, contêm 1 dose de vacina de 0,3 mL.

Indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos

• Retire uma dose única de 0,3 mL de Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5).
• Descarte o frasco e qualquer volume remanescente.
• Não junte o remanescente de vacina de vários frascos.

Para instruções sobre manuseio e preparo da dose da vacina antes da administração, vide subitem Precauções especiais para descarte e outros manuseios.

Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto aqueles mencionados nos subitens Prazo de validade e Precauções especiais para descarte e outros manuseios.

Precauções especiais para descarte e outros manuseios

Instruções de manuseio

Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) deve ser preparada por um profissional de saúde usando técnica asséptica para assegurar a esterilidade da dispersão preparada.

Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) (para pessoas com 12 anos de idade ou mais), tampa cinza

Verificação do frasco

• Verifique se o frasco tem uma tampa cinza e uma borda cinza ao redor do rótulo e que o nome do produto é Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) 15/15 microgramas por dose de dispersão para injeção.
• Se o frasco tiver uma tampa de plástico cinza e uma borda cinza e o nome do produto for Vacina Covid-19 30 microgramas/dose de dispersão para injeção, consulte as instruções de manuseio de Vacina Covid-19 (não diluir) (para maiores de 12 anos).
• Se o frasco tiver uma tampa plástica laranja, consulte as instruções de manuseio para Vacina Covid-19 (de 5 anos a <12 anos) ou Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) (para idades de 5 anos a <12 anos).
• Se o frasco tiver uma tampa de plástico de cor vinho, consulte as instruções de manuseio para Vacina Covid-19 (para idades de 6 meses a <5 anos).

Manuseio antes de usar

• Se o frasco de dose única for armazenado congelado, deve ser descongelado antes do uso. Os frascos congelados devem ser transferidos para um ambiente de 2°C a 8°C para descongelar. Certifique-se de que os frascos estejam completamente descongelados antes do uso. Uma embalagem de 10 frascos de dose única pode levar 2 horas para descongelar.
• Ao mover os frascos para armazenamento de 2 °C a 8 °C, atualize a data de validade na embalagem.
• Os frascos fechados podem ser armazenados por até 10 semanas entre 2 °C e 8 °C; não excedendo a data de validade impressa (Prazo val.).
• Alternativamente, os frascos congelados individuais podem ser descongelados durante 30 minutos a temperaturas até 30 °C.
• Antes do uso, o frasco fechado pode ser armazenado por até 12 horas em temperaturas entre 8 ºC e 30 °C. Os frascos descongelados podem ser manuseados em condições de luz ambiente.

• Inverta suavemente a dispersão diluída 10 vezes. Não agite.
• Antes da mistura, a dispersão descongelada pode conter partículas amorfas opacas brancas a esbranquiçadas.
• Após a mistura, a vacina deve apresentarse como uma dispersão branca a esbranquiçada, sem partículas visíveis. Não use a vacina se houver partículas ou descoloração.

Preparação de doses individuais de 0,3mL de Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) 

• Retire uma dose única de 0,3 mL da vacina.
• Descarte o frasco e qualquer volume remanescente.

Descarte

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com as exigências locais.

Dosagem

Dose de reforço em indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos

Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) (para pessoas com 12 anos de idade ou mais), tampa cinza, é indicada apenas para dose de reforço, para indivíduos que receberam pelo menos um esquema de imunização primária anteriormente. Em indivíduos com 12 anos ou mais, a Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) (para pessoas com 12 anos de idade ou mais), tampa cinza, pode ser administrada como dose de reforço a partir de 3 meses após a série primária de vacina COVID-19 ou da administração de um reforço anterior por uma vacina COVID-19.

Para obter detalhes sobre a série de vacinação primária para maiores de 12 anos de idade, consulte a bula de Vacina Covid-19 30 microgramas/dose de suspensão injetável concentrada.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) em crianças com menos de 12 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Idosos

Os estudos clínicos de Vacina Covid-19 incluem participantes com 65 anos de idade ou mais e seus dados contribuem para a avaliação geral de segurança e eficácia. Do número total de indivíduos que receberam Vacina Covid-19 no Estudo 2 (N = 22.026), 16,5% (n = 3627) foram 65 a 74 anos de idade e 4,2% (n = 925) tinham 75 anos de idade ou mais.

A segurança de uma dose de reforço de Vacina Covid-19 em indivíduos com 65 anos de idade ou mais é baseada em dados de segurança em 12 receptores de dose de reforço de 65 a 85 anos de idade no Estudo 2, 306 receptores de dose de reforço de 18 a 55 anos de idade no Estudo 2, e 1.175 receptores de dose de reforço com 65 anos de idade ou mais no Estudo 4. A eficácia de uma dose de reforço de Vacina Covid-19 em indivíduos com 65 anos de idade ou mais é baseada em dados de eficácia em 306 receptores de dose de reforço de 18 a 55 anos de idade no Estudo 2, e uma análise de eficácia de participantes com 16 anos de idade ou mais em 9.945 participantes no Estudo 4.

Os participantes que receberam 58 microgramas de Vacina Covid-19 em ensaios clínicos não relataram aumento na reatogenicidade ou eventos adversos.

Em caso de sobredosagem, recomenda-se a monitoramento dos sinais vitais e o possível tratamento sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação.

Não misture Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) com outras vacinas/produtos na mesma seringa.

Resultados de Eficácia

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Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) (adaptada à Ômicron)

A eficácia de uma dose de reforço de Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) é baseada nos dados sobre eficácia da vacinação primária e de reforço com a vacina Vacina Covid-19 e na imunogenicidade de uma segunda dose de reforço com a vacina Vacina Covid-19 Bivalente BA.1.

Imunogenicidade relativa da vacina em participantes com mais de 55 anos de idade – após uma dose de reforço de Vacina Covid-19 Bivalente BA.1 (quarta dose)

O estudo 4 (Subestudo E do Estudo C4591031) é um estudo de fase 3, intervencional, randomizado, triplo cego (participante, agente de saúde e investigador) que avalia a segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de Vacina Covid-19 (30 mcg e 60 mcg), Vacina Covid-19 Monovalente BA.1 (30 mcg e 60 mcg) e Vacina Covid-19 Bivalente BA.1 (15/15mcg e 30/30mcg), administrado em dose única, em adultos que receberam 3 doses anteriores de Vacina Covid-19 (30 mcg).

Em uma análise de um subconjunto desse Estudo 4 (Subestudo E), 610 adultos com mais de 55 anos de idade que completaram uma série de 3 doses de Vacina Covid-19 receberam 1 das seguintes vacinas como dose de reforço (quarta dose): Vacina Covid-19 (30 mcg) ou Vacina Covid-19 Bivalente BA.1 (15/15mcg). As taxas médias geométricas de anticorpos neutralizantes (GMRs) e as taxas de resposta sorológica foram avaliadas 1 mês após a vacinação de reforço de Vacina Covid-19 Bivalente BA.1 (15/15 mcg). A dose de reforço Vacina Covid-19 Bivalente BA.1 (15/15 mcg) foi administrada 4,7 a 11,5 meses (mediana de 6,3 meses) após a terceira dose.

O objetivo primário da análise foi avaliar a superioridade em relação ao nível de títulos de anticorpos neutralizantes e a não inferioridade em relação à taxa de resposta sorológica contra variante Ômicron induzida por uma dose de Vacina Covid-19 Bivalente BA.1 (15/15 mcg) em relação à resposta provocada por uma dose de Vacina Covid-19 (30 mcg) administrada como quarta dose em participantes que receberam previamente Vacina Covid-19 com mais de 55 anos de idade.

A superioridade de Vacina Covid-19 Bivalente BA.1 (15/15 mcg) para Vacina Covid-19 (30 mcg) foi atendida, pois o limite inferior do IC bilateral de 95% para GMR foi > 1 (Tabela 1).

A diferença nas proporções de participantes que obtiveram resposta sorológica entre o grupo Ômicron BA.1 (15/15 mcg) e o grupo Vacina Covid-19 (30 mcg) foi de 14,6 (IC 95% bilateral: 4,0, 24,9). A não inferioridade foi atendida, pois o limite inferior do IC bilateral de 95% para a diferença nas porcentagens de participantes com resposta sorológica foi >-5% (Tabela 2).

Tabela 1. Subestudo E – Taxas médias geométricas para comparação entre grupos de vacinas - participantes sem evidência de infecção até 1 mês após a Dose 4 - coorte expandida - subconjunto de imunogenicidade - participantes com mais de 55 anos de idade - população de imunogenicidade avaliável

Ensaio	Grupo de vacinas (como randomizado)	Tempo de amostragem pontoa	Nb	GMT IC de 95%c)	GMR IC de 95%d)
Ensaio de neutralização de SARS-CoV-2 - Omicron BA.1 - NT50 (título)	Vacina Covid-19 (30 mcg)	1 mês	163	455,8 (365,9, 567,6)
	Vacina Covid-19 Bivalente BA.1 (15/15 mcg)	1 mês	178	711,0 (588,3, 859,2)	1,56 (1,17, 2,08)

Abreviações: GMR = taxa média geométrica; GMT = título médio geométrico; LLOQ = limite inferior de quantificação; N ligante = ligação às nucleoproteínas da SARS-CoV-2; NAAT = teste de amplificação do ácido nucleico; NT50 = título neutralizante a 50%; SARS-CoV-2 = coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave.
Nota: Subconjunto de imunogenicidade = uma amostra aleatória de 230 participantes em cada grupo de vacina selecionado da coorte expandida.
Nota: Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência sorológicas ou virológicas (coleta da amostra de sangue antes de 1 mês após vacinação em estudo) de infecção anterior por SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos de ligação N (soro) negativos nas visitas de vacinação em estudo e 1 mês após a vacinação em estudo, resultado negativo de NAAT (esfregaço nasal) na visita de vacinação em estudo e qualquer visita não programada antes da coleta de amostra de sangue de 1 mês após a vacinação em estudo] e sem antecedente médico de COVID19.
^a. Tempo especificado pelo protocolo para coleta de amostra de sangue.
^b. n = número de participantes com resultados de doseamento válidos e determinados para o ensaio especificado no momento de amostragem determinado.
^c. Os GMTs e os ICs bilaterais de 95% foram calculados pela exponenciação do logaritmo médio dos títulos e os ICs correspondentes (com base na distribuição do Student t). Os resultados do ensaio abaixo do LLOQ foram definidos para 0,5 × LLOQ.
^d. As GMRs e os ICs bilaterais de 95% foram calculados pela exponenciação das diferenças médias nos logaritmos dos títulos [grupo da vacina na linha correspondente - Vacina Covid-19 (30 mcg)] e o IC correspondente (com base na distribuição do Student t).

Tabela 2. Subestudo E - Número (%) de participantes que obtiveram resposta sorológica – participantes sem evidência de infecção até 1 mês após a Dose 4 – coorte expandida – subconjunto de imunogenicidade – participantes com mais de 55 anos de idade – população de imunogenicidade avaliável

Ensaio	Grupo de vacinas (como randomizado)	Tempo de amostragem pontoa	Nb	GMT IC de 95%c)	GMR IC de 95%d)
Ensaio de neutralização de SARS-CoV-2 - Omicron BA.1 - NT50 (título)	Vacina Covid-19 (30 mcg)	1 mês	149	85 (57,0) (48,7, 65,1)
	Vacina Covid-19 Bivalente BA.1 (15/15 mcg)	1 mês	169	121 (71,6) (64,2, 78,3)	14,6 (4,0, 24,9)

Abreviações: LLOQ = limite inferior de quantificação; N ligante = ligação às nucleoproteínas da SARS-CoV2; NAAT = teste de amplificação do ácido nucleico; NT50 = título neutralizante a 50%; SARS-CoV-2 = coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave.
Nota: Subconjunto de imunogenicidade = uma amostra aleatória de 230 participantes em cada grupo de vacina selecionado da coorte expandida. Nota: A resposta sorológica é definida como um aumento ≥ 4 vezes maior do que a linha de base (antes da vacinação do estudo). Se a medição na linha de base estiver abaixo do LLOQ, a medida pós-vacinação de ≥ 4 × LLOQ é considerada uma resposta sorológica.
Nota: Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência sorológicas ou virológicas (coleta da amostra de sangue antes de 1 mês após vacinação em estudo) de infecção anterior por SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos de ligação N (soro) negativos nas visitas de vacinação em estudo e 1 mês após a vacinação em estudo, resultado negativo de NAAT (esfregaço nasal) na visita de vacinação em estudo e qualquer visita não programada antes da coleta de amostra de sangue de 1 mês após a vacinação em estudo] e sem antecedente médico de COVID-19.
^a. Tempo especificado pelo protocolo para coleta de amostra de sangue.
^b. N = número de participantes com resultados de doseamento válidos e determinados para o ensaio especificado no momento de amostragem determinado. Este valor é o denominador para o cálculo da porcentagem. 
^c. n = Número de participantes com resposta sorológica em 1 mês após a vacinação para o determinado ensaio.
^d. IC bilateral exato baseado no método de Clopper e Pearson.
^e. Diferença nas proporções, expressa em porcentagem [grupo da vacina na linha correspondente - Vacina Covid-19 (30 mcg)].
^f. IC bilateral baseado no método de Miettinen e Nurminen para a diferença de proporções, expresso em porcentagem.

Imunogenicidade da vacina em participantes de 18 a ≤ 55 anos de idade – após uma dose de reforço de Vacina Covid-19 ou Ômicron monovalente BA.1 (quarta dose)

Em um subconjunto do Estudo 2 (Fase 3) e Estudo 4 (Fase 3), 640 participantes de 18 a ≤ 55 anos de idade que completaram 3 doses de Vacina Covid-19 receberam um 1 das seguintes como dose de reforço (quarta dose): Vacina Covid-19 (30 mcg) ou Ômicron BA.1 monovalente 90 a 180 dias após receber a Dose 3.

No subconjunto de imunogenicidade primária de participantes sem evidência prévia de infecção até 1 mês após a Dose 4, a proporção de GMTs para o grupo monovalente Ômicron BA.1 para o grupo Vacina Covid-19 GMR foi de 1,75 (IC bilateral de 95%: 1,39, 2,22) (Tabela 3).

O limite inferior do IC de 95% bilateral para GMR foi > 1, o que atende ao critério de superioridade simples préespecificado. Portanto, a superioridade de Ômicron BA.1 monovalente para Vacina Covid-19 para a variante Ômicron foi alcançada com base no GMR em 1 mês após a Dose 4.

A diferença nas proporções de participantes que obtiveram resposta sorológica entre o grupo Ômicron BA.1 monovalente e o grupo Vacina Covid-19 foi de 23,0% (IC de 95% bilateral: 11,1, 34,3) (Tabela 4), o critério de não inferioridade (limite inferior do IC de 95% bilateral > -5) foi alcançado.

Tabela 3. Subestudo D – Taxas médias geométricas para comparação entre grupos de vacinas - coorte 2 - subconjunto de imunogenicidade primária - participantes sem evidência de infecção até 1 mês após a Dose 4 - população de imunogenicidade avaliável

		Grupo de vacina (como randomizado)
		Ômicron BA.1 monovalente (30 mcg)		Vacina Covid-19 (30 mcg)		Ômicron BA.1 monovalente / Vacina Covid-19
Ensaio	Dose/ponto de tempo de amostragema	nb	GMTc (IC de 95%c)	nb	GMTc (IC de 95%c)	GMRd (IC de 95%)d
Ensaio de neutralização de SARS-CoV-2 - Omicron BA.1 - NT50 (título)	1/1 mês	132	1929,2 (1631,5, 2281,1)	141	1099,6 (932,0, 1297,4)	1,75 (1,39, 2,22)

Abreviações: GMR = taxa média geométrica; GMT = título médio geométrico; LLOQ = limite inferior de quantificação; N ligante = ligação às nucleoproteínas da SARS-CoV-2; NAAT = teste de amplificação do ácido nucleico; NT50 = título neutralizante a 50%; SARS-CoV-2 = coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave.
Nota: Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência sorológicas ou virológicas (coleta da amostra de sangue antes de 1 mês após a primeira vacinação em estudo) de infecção anterior por SARS-CoV2 [ou seja, anticorpos de ligação N (soro) negativos nas visitas da primeira vacinação em estudo e 1 mês após a primeira vacinação em estudo, resultado negativo de NAAT (esfregaço nasal) na visita da primeira vacinação em estudo e qualquer visita não programada antes da coleta de amostra de sangue de 1 mês após a primeira vacinação em estudo] e sem antecedente médico de COVID-19.
^a. Tempo especificado pelo protocolo para coleta de amostra de sangue.
^b. n = número de participantes com resultados de doseamento válidos e determinados para o ensaio especificado no momento de amostragem determinado. 
^c. Os GMTs e os ICs bilaterais de 95% foram calculados pela exponenciação do logaritmo médio dos títulos e os ICs correspondentes (com base na distribuição do Student t). Os resultados do ensaio abaixo do LLOQ foram definidos para 0,5 × LLOQ.
^d. As GMRs e os ICs bilaterais de 95% foram calculados pela exponenciação das diferenças médias nos logaritmos dos títulos [Ômicron BA.1 monovalente (30 mcg) - Vacina Covid-19 (30 mcg)] e o IC correspondente (com base na distribuição do Student t).

Tabela 4. Subestudo D - Diferença nas porcentagens de participantes com resposta sorológica - coorte 2 – subconjunto de imunogenicidade primária - participantes sem evidência de infecção até 1 mês após a Dose 4 - população de imunogenicidade avaliável

		Grupo de vacina (como randomizado)
		Ômicron BA.1 monovalente (30 mcg)		Vacina Covid-19 (30 mcg)		Diferença
Ensaio	Dose/ponto de tempo amostragema	Na	nb (%) (IC de 95%c)	Na	nb (%) (IC de 95%c)	%d (IC 95%e)
Ensaio de neutralização de SARS-CoV-2 - Ômicron BA.1 - NT50 (título)	1/1 mês	130	81 (62,3) (53,4, 70,7)	140	55 (39,3) (31,1, 47,9)	23,0 (11,1, 34,3)

Abreviações: LLOQ = limite inferior de quantificação; N ligante = ligação às nucleoproteínas da SARS-CoV-2; NAAT = teste de amplificação do ácido nucleico; NT50 = título neutralizante a 50%; SARS-CoV-2 = coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave. Nota: A resposta sorológica é definida como alcançar um aumento ≥ 4 vezes da linha de base (antes da primeira dose da vacinação em estudo). Se a medição da linha de base estiver abaixo do LLOQ, a medição pós-vacinação de ≥4 × LLOQ é considerada resposta sorológica.
Nota: Subconjunto de imunogenicidade primária = uma amostra aleatória de 175 participantes em cada grupo de vacina selecionado do conjunto expandido completo.
Nota: Foram incluídos na análise participantes que não tinham evidência sorológicas ou virológicas (coleta da amostra de sangue antes de 1 mês após a primeira vacinação em estudo) de infecção anterior por SARS-CoV-2 [ou seja, anticorpos de ligação N (soro) negativos nas visitas da primeira vacinação em estudo e 1 mês após a primeira vacinação em estudo, resultado negativo de NAAT (esfregaço nasal) na visita da primeira vacinação em estudo e qualquer visita não programada antes da coleta de amostra de sangue de 1 mês após a primeira vacinação em estudo] e sem antecedente médico de COVID-19.
^a. N = número de participantes com resultados de doseamento válidos e determinados para o ensaio especificado no momento de pré-vacinação e no momento de amostragem fornecido. Este valor é o denominador para o cálculo da porcentagem.
^b. n = Número de participantes com resposta sorológica para o determinado ensaio no momento de amostragem determinado.
^c. IC bilateral exato baseado no método de Clopper e Pearson.
^d. Diferença nas proporções, expressa em porcentagem [Ômicron BA.1 monovalente (30 mcg) - Vacina Covid-19 (30 mcg)].
^e. IC bilateral baseado no método de Miettinen e Nurminen para a diferença de proporções, expresso em porcentagem.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O RNA mensageiro com nucleosídeo modificado em Vacina Covid-19 Bivalente (Original + Ômicron BA.4/BA.5) está formulado em nanopartículas lipídicas, permitindo que o RNA entre nas células hospedeiras para permitir a expressão transitória do antígeno S do vírus SARS-CoV-2. A vacina induz imunidade celular e produção de anticorpos neutralizantes contra o antígeno spike (S), o que pode contribuir para a proteção contra a COVID-19.

Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva e para o desenvolvimento.