Bula do Vacina Adsorvida Difteria, Tétano e Pertussis Instituto Butantan

A vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP) é indicada para vacinação de crianças entre 2 meses a 6 anos 11 meses e 29 dias (ou seja, menores de 7 anos de idade), na prevenção da difteria, do tétano e da coqueluche.

A vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP) atua sobre determinadas células do organismo (linfócitos) que, entre outras, fazem parte de uma espécie de rede protetora contra infecções, denominada de sistema imune. Os linfócitos quando sensibilizados pelos componentes tratados e purificados da vacina (anatoxina diftérica, anatoxina tetânica e vacina pertussis ou coqueluche), transformam-se em células geradoras de anticorpos (imunoglobulinas específicas) neutralizantes dos componentes da vacina (antígenos). Isso fará com que a pessoa vacinada fique protegida contra a difteria, o tétano e a pertussis (coqueluche) caso ela venha a se expor às bactérias causadoras dessas doenças. A proteção do vacinado é de longa duração (durando anos) porque, parte desses linfócitos transforma-se em células chamadas células de memória que, frente a uma infecção pelas bactérias causadoras da difteria, tétano ou pertussis (coqueluche), passam a responder com a formação de novos anticorpos protetores após algumas horas, impedindo que a infecção se instale no organismo.

A vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP) é contraindicada para crianças que, após a aplicação anterior da vacina, apresentaram choque anafilático e/ou encefalopatia (quadro de inflamação do cérebro) nos primeiros 7 dias após o uso da vacina. A vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP) também é contraindicada para crianças que tenham completado 7 anos de idade.

A vacina deve ser fortemente agitada e inoculada por via intramuscular profunda, no vasto lateral da coxa (músculos anteriores da coxa, entre joelho e virilha) em crianças até 2 anos de idade ou na região do deltóide (região superior externa do braço), ou no glúteo, em crianças maiores de 2 anos de idade.

Usar a vacina de acordo com o esquema básico e reforço a seguir:

Esquema Básico

São indicadas 3 doses de 0,5 mL, com intervalo de 60 dias entre as doses.

Notas:

• O intervalo mínimo entre as doses é de 30 dias;
• O aumento do intervalo entre as doses não invalida as feitas anteriormente, e, portanto, não exige que se reinicie o esquema;
• Recomenda-se completar as três doses no primeiro ano de vida;
• Não utilizar a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP) em crianças que tenham completado 7 anos de idade;
• No caso de uma criança iniciar e não completar a vacinação básica até a idade de 6 anos 11 meses e 29 dias, as doses necessárias para completar o esquema deverão ser de vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT).

Vacinação de Reforço

Primeiro reforço

• Uma dose de 0,5 mL aos 15 meses de idade.

Segundo reforço

• Uma dose de 0,5 mL entre 4 e 6 anos de idade.

O Ministério da Saúde recomenda a escolha do esquema de vacinação conforme o Calendário Nacional de Vacinação, o Calendário Nacional de Vacinação dos Povos Indígenas e as Campanhas Nacionais de Vacinação vigentes, no âmbito do Programa Nacional de Imunizações (PNI), em todo o território nacional.

Não administrar por via intravenosa, intradérmica ou subcutânea.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de esquema vacinal incompleto, recomenda-se conversar com o médico responsável quanto à continuidade do esquema vacinal ou reinicio do mesmo, devendo ser avaliado individualmente.

Em caso de dúvidas procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou cirurgião dentista.

Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.

Em recém-nascidos prematuros com menos de 31 semanas e/ou pesando menos de 1.000 gramas, recomenda-se adiar a vacinação.

Em casos de doenças agudas febris moderadas ou graves, portadores de doenças neurológicas crônicas e com risco de descompensação devido à febre, recomenda-se adiar a vacinação até o desaparecimento dos sintomas.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• No local de Aplicação: dor, calor, vermelhidão, inchaço e nódulo.
• Reações Gerais: febre, sonolência e irritabilidade.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações Gerais: perda do apetite e vômito.

Nota: Estas manifestações são esperadas e ocorrem principalmente pela presença do adjuvante (hidróxido de alumínio).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Choro persistente (duração igual ou maior que três horas): pode ocorrer após a vacinação, manifestando-se geralmente nas primeiras 24 horas (usualmente nas primeiras duas a oito horas), de forma contínua e inconsolável. Nas primeiras 48 horas após a aplicação da vacina pode ocorrer febre igual ou maior a 39ºC.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Episódio hipotônico-hiporresponsivo (EHH): palidez, diminuição do tônus muscular, diminuição ou ausência de resposta a estímulos externos. Pode ocorrer cianose, depressão respiratória, sono prolongado e perda de consciência.
• Convulsão: quadro convulsivo, geralmente generalizado, com duração de poucos minutos até mais de 15 minutos, geralmente com febre e sem sinais neurológicos focais.
• Reações imunoalérgicas: urticárias, exantema macular, papular, maculopapular ou aparecimento de petéquias.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Encefalopatia: convulsões, alteração profunda da consciência e do comportamento.
• Anafilaxia (choque anafilático ou reação anafilática): reação alérgica ou de hipersensibilidade grave, mais frequente nos primeiros 30 minutos após a vacinação, envolvendo trato respiratório.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável

• Vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP):
  • Anatoxina diftérica: até 30 Lf/dose.
  • Anatoxina tetânica: até 25 Lf/dose.
  • Vacina pertussis: até 16 UOp/dose.

Cada cartucho da vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP) contém 20 frascos-ampola com 5 mL (10 doses de 0,5 mL).

A vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP) é apresentada em frasco-ampola com 10 doses de 0,5 mL de suspensão injetável composta pelas anatoxinas diftérica e tetânica combinadas com a vacina pertussis (coqueluche), adsorvidas por hidróxido de alumínio e adicionada de timerosal como conservante.

Via de administração: intramuscular.

Não utilize a vacina por via intravenosa.

Uso pediátrico em menores de 7 anos.

Cada dose de 0,5 mL contém:

Anatoxina diftérica	Até 30 Lf
Anatoxina tetânica	Até 25 Lf
Vacina pertussis	Até 16 UOp
Hidróxido de alumínio	Até 1,25 mg (em Al3+)
Timerosal	Até 0,05 mg
Solução fisiológica tamponada pH 6,4 q.s.p.	0,50 mL

Em casos de superdose as reações adversas poderão ser observadas no local de aplicação com maior intensidade, com possível formação de abscesso, reações febris e mal estar. Procurar socorro médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhuma medicação concomitante constitui contraindicação para o uso da vacina, ressalvada a aplicação de imunossupressores. Todavia, qualquer medicamento que esteja sendo utilizado pelo indivíduo deve ser considerado e avaliado pelo médico assistente.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

A vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP) deve ser conservada sob refrigeração, à temperatura entre +2ºC e +8°C. Não congelar. O congelamento leva a inativação da vacina.

Depois de aberto o frasco-ampola de múltiplas doses, a vacina pode ser utilizada no prazo máximo de até 15 dias, se mantida em condições assépticas e sob refrigeração à temperatura entre +2ºC e +8°C.

Prazo de Validade

O prazo de validade da vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (DTP) é de 24 meses a partir da data de fabricação, desde que mantido sob refrigeração à temperatura entre +2ºC a +8°C. Esse prazo é indicado na embalagem e essa condição deve ser respeitada rigorosamente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Depois de aberto, este medicamento pode ser utilizado em até 15 dias, se mantido em condições assépticas e sob refrigeração à temperatura entre +2ºC a +8ºC.

Aspecto físico

Observar o aspecto depois de agitar fortemente o frasco-ampola, que deve ser de um líquido leitoso, sem partículas visíveis a olho nu.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Número de Registro MS: 1.2234.0015

Farmacêutico Responsável:
Dr. Lucas L. de M. e Silva
CRF-SP nº 61.318

Fabricado e Registrado por:
Instituto Butantan 
Av. Dr. Vital Brasil, 1500 - Butantã
CEP 05503-900
São Paulo/SP - Brasil
CNPJ: 61.821.344/0001-56
Indústria Brasileira

Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC):
0800 701 2850
e-mail: sac@butantan.gov.br

Uso sob prescrição médica.

Proibida venda ao comércio.