Bula do Vacina Adsorvida Difteria e Tétano Adulto (dT)

A vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT) é indicada para adultos e crianças à partir dos 7 anos de idade na prevenção contra a difteria e o tétano.

A vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT) atua sobre determinadas células do organismo (linfócitos) que, entre outras, fazem parte de uma espécie de rede protetora contra infecções, denominada de sistema imune. Os linfócitos quando sensibilizados pelos componentes tratados e purificados da vacina (anatoxina diftérica e anatoxina tetânica), transformam-se em células produtoras de anticorpos (imunoglobulinas específicas) neutralizantes dos componentes da vacina (antígenos). Isso fará com que a pessoa vacinada fique protegida contra a difteria e o tétano caso venham a se expor às bactérias causadoras destas doenças.

A proteção do vacinado é de longa duração (durando anos) em razão de que parte desses linfócitos transformam-se nas chamadas células de memória que, frente a uma infecção por bactérias causadoras da difteria ou do tétano, passam a responder com a formação de novos anticorpos protetores após algumas horas, impedindo que a infecção se instale no organismo.

A vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT) é contraindicada para menores de 7 anos de idade.

Na ocorrência de reações alérgicas, reações anafiláticas ou neurológicas em usos anteriores e nos indivíduos com alergia a qualquer componente da vacina não é indicado o uso da vacina.

A vacina deve ser fortemente agitada e inoculada por via intramuscular profunda na região do deltoide (região superior externa do braço) ou no glúteo. Não administrar por via intravenosa, intradérmica ou subcutânea.

A vacina deve ser conservada sob refrigeração à temperatura entre +2ºC e +8°C. Não deve ser colocada no congelador ou “freezer”; o congelamento é estritamente contraindicado.

A interrupção da vacinação somente deverá ser efetuada com orientação médica.

Dosagem

Vacinação Básica

São indicadas 3 doses de 0,5 mL; a primeira dose na data de eleição da vacinação, a segunda dose com intervalo de 60 dias e no mínimo 30 dias após a primeira dose e a terceira dose com intervalo de 60 dias e no mínimo 30 dias após a segunda dose.

Notas

• O aumento do intervalo entre as doses não invalida as administrações feitas anteriormente, e, portanto, não exige que se reinicie o esquema;
• O indivíduo não estará devidamente protegido contra a difteria e o tétano, enquanto não for completada a vacinação básica com 3 (três) doses de vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT);
• Os vacinados anteriormente com 3 (três) doses das vacinas DTP, DT ou dT, administrar reforço, a cada dez anos após a data da última dose;
• Em caso de gravidez, ferimentos graves e pessoas comunicantes de casos de difteria antecipar a dose de reforço quando a última dose foi administrada há mais de 5 (cinco) anos. Mas deve ser administrada pelo menos 20 dias antes da data provável do parto.

O Ministério da Saúde recomenda a escolha do esquema de vacinação conforme o Calendário Nacional de Vacinação, o Calendário Nacional de Vacinação dos Povos Indígenas e as Campanhas Nacionais de Vacinação vigentes, no âmbito do Programa Nacional de Imunizações (PNI), em todo o território nacional.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses, e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de esquema vacinal incompleto, recomenda-se conversar com o médico responsável quanto à continuidade do esquema vacinal ou reinicio do mesmo, devendo ser avaliado individualmente.

Em caso de dúvidas procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou cirurgião-dentista.

Na ocorrência de efeitos colaterais ou reações indesejáveis, informe imediatamente ao seu médico.

Não administrar a vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT) por via intravenosa, intradérmica ou subcutânea.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Local de Aplicação: dor, vermelhidão, inchaço, nódulo e febrícula.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações Gerais: febre, dor de cabeça, irritabilidade, sonolência, perda do apetite e vômito.

Nota: Estas manifestações são esperadas e ocorrem principalmente pela presença do adjuvante (hidróxido de alumínio).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Não descrita na literatura.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Não descrita na literatura.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reação Anafilática: é uma reação alérgica generalizada e aguda, que pode levar ao comprometimento ao mesmo tempo de vários órgãos. Apresenta-se com as seguintes manifestações:
  • Dermatológicas: coceiras, inchaço localizado e auto-limitado da derme e submucosa, erupções cutâneas generalizadas e/ou vermelhidão;
  • Cardíacas e Circulatórias: baixa da pressão arterial (hipotensão), alteração na frequência ou no ritmo dos batimentos cardíacos (arritmias), choque, etc.;
  • Respiratórias: dificuldades respiratórias, tosse, espirro, falta de ar, som semelhante a um assobio agudo durante a respiração, sintomas nasais ou oculares como congestão nasal, corrimento e congestão conjutival;
  • Gastrointestinais: náuseas, vômitos e diarreia.
• Síndrome de Guillain Barré: Os sintomas aparecem normalmente de cinco dias a semanas após o início da vacinação. O paciente apresenta febre, câimbras, formigamentos e parestesias que evoluem para uma doença que ataca os nervos e paralisa os movimentos de intensidade variável iniciando, geralmente, nos membros inferiores e se estendendo para os superiores. O déficit motor é simétrico homogêneo e normalmente transitório. O período de recuperação dura de uma a duas semanas e as sequelas são raras. (Manual de Vigilância Epidemiológica de Eventos Adversos Pós-Vacinação 2ª Edição Brasília/DF).
• Neurite do Plexo Braquial (Plexopatia): dor, fraqueza e atrofia muscular em braço(s)/cotovelo(s).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso deste medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável

Cada cartucho da vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT) contém 20 frascos-ampola com 5 mL (10 doses de 0,5 mL).

A vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT) é apresentada em frasco-ampola com 10 doses de 0,5 mL de suspensão injetável composta pelas anatoxinas diftérica e tetânica, adsorvidas por hidróxido de alumínio e adicionadas de timerosal como conservante.

Via de administração: intramuscular.

Não utilize a vacina por via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 7 anos de idade.

Cada dose de 0,5 mL contém:

Anatoxina diftérica	Até 2 Lf
Anatoxina tetânica	Até 25 Lf
Hidróxido de alumínio	Até 1,25 mg (em Al3+)
Timerosal	Até 0,05 mg
Solução fisiológica tamponada pH 6,4 q.s.p.	0,50 mL

Em caso de superdose, as reações adversas poderão ser observadas no local de aplicação com maior intensidade, com possível formação de abscesso, reações febris e mal estar. Procure socorro médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhuma medicação concomitante constitui contraindicação para uso da vacina, ressalvada a aplicação de imunossupressores. Todavia, qualquer medicamento que esteja sendo utilizado pelo indivíduo deve ser considerado e avaliado pelo médico assistente.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso à sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

A vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT) deve ser conservada sob refrigeração, à temperatura entre +2ºC e +8°C. Não congelar. O congelamento leva a inativação da vacina.

Prazo de validade

O prazo de validade da vacina adsorvida difteria e tétano adulto (dT) é de 24 meses a partir da data de fabricação, desde que mantida sob refrigeração à temperatura entre +2ºC e +8°C, está indicado no rótulo e no cartucho e deve ser respeitado rigorosamente. O prazo de validade refere-se até o último dia do mês indicado. Nunca use vacina com prazo de validade vencido, pois ela pode não produzir os efeitos desejados.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico e características organolépticas

Observar o aspecto depois de agitar fortemente o frasco-ampola, que deve ser de um líquido leitoso, sem partículas visíveis a olho nu.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Número de Registro MS: 1.2234.0016

Farmacêutica Responsável:
Dr. Lucas L. de M. e Silva
CRF-SP nº 61.318

Registrado e Fabricado por:
Instituto Butantan
Av. Dr. Vital Brasil, 1500, Butantã
CEP: 05503-900
São Paulo/SP
CNPJ: 61.821.344/0001-56
Indústria Brasileira

Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC):
0800 701 2850
sac@butantan.gov.br

Uso sob prescrição médica.

Proibida venda ao comércio.