Bula do Vabysmo

Vabysmo^® contém a substância ativa faricimabe, que pertence a um grupo de medicamentos designados como agentes antineovascularizantes.

Vabysmo^® é injetado no olho pelo(a) seu(sua) médico(a) para tratar estas doenças oculares:

• Degeneração macular relacionada à idade neovascular (úmida) (DMRIn).
• Deficiência visual devido ao edema macular diabético (EMD).

Vabysmo^® é utilizado em adultos para tratar DMRIn e EMD, doenças que afetam a mácula, a parte central da retina (a camada sensível à luz na parte posterior do olho), que é responsável pela visão central fina. DMRIn é causada pelo crescimento de vasos sanguíneos anormais, que vazam sangue e fluido para a mácula, e o EMD é causado pelo extravazamento de sangue dos vasos sanguíneos, gerando o inchaço da mácula.

Vabysmo^® reconhece e bloqueia especificamente as proteínas conhecidas como angiopoietina-2 e fator de crescimento endotelial vascular A. Quando estão presentes em níveis mais elevados do que o normal, essas proteínas podem causar o crescimento de vasos sanguíneos anormais e / ou danos aos vasos normais, como vazamento de sangue e fluidos na retina que causa inchaço da retina, ou danos às camadas da retina, o que pode afetar negativamente a visão de uma pessoa. Ao ligar-se a essas proteínas, Vabysmo^® pode bloquear suas ações e prevenir o crescimento anormal dos vasos, vazamento e inchaço na mácula. Vabysmo^® pode melhorar e / ou retardar o agravamento da doença e assim manter ou mesmo melhorar sua visão.

Não use Vabysmo^®:

• Se tem uma infecção ativa ou suspeita no olho ou em volta dele.
• Se tem dor ou vermelhidão nos olhos (inflamação dos olhos).
• Se tem alergia à faricimabe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Se alguma dessas condições se aplica a você, informe ao(à) seu(sua) médico(a). Você não deve receber Vabysmo^®.

Quanto e com que frequência Vabysmo^® é administrado?

A dose recomendada é de 6 mg de faricimabe.

A frequência das injeções será determinada pelo(a) seu(sua) médico(a).

DMRIn

• Você será tratado com uma injeção todos os meses durante os primeiros 4 meses.
• Depois disso, você pode receber injeções até a cada 4 meses. O(A) seu(sua) médico(a) determinará o intervalo do tratamento com base na condição do seu olho.

EMD

• Você será tratado com uma injeção todos os meses durante os primeiros 4 meses.
• Depois disso, você pode receber injeções até a cada 4 meses. O(A) seu(sua) médico(a) determinará o intervalo do tratamento com base na condição do seu olho.

Método de administração

Vabysmo^® é injetado no seu olho (injeção intravítrea) por um(a) médico(a) com experiência em administrar injeções nos olhos.

Antes da injeção, o seu médico irá utilizar um colírio desinfetante para limpar cuidadosamente o seu olho, a fim de evitar infecções. O seu médico irá administrar um colírio (anestésico local) para anestesiar o olho a fim de reduzir ou prevenir a dor resultante da injeção.

Quanto tempo dura o tratamento com Vabysmo^®?

Esse é um tratamento de longo prazo, possivelmente continuará por meses ou anos. O(A) seu(sua) médico(a) irá monitorizar regularmente o seu estado para verificar se o tratamento está surtindo o efeito desejado. A depender de como você responde ao tratamento com Vabysmo^®, o(a) seu(sua) médico(a) pode solicitar a mudança para uma dose mais ou menos frequente.

Se você perder uma dose de Vabysmo^®

Se uma dose for perdida, marque uma nova consulta com o seu médico assim que possível.

Se você parar de usar o Vabysmo^®

Fale com o(a) seu(sua) médico(a) antes de interromper o tratamento. Parar o tratamento pode aumentar o risco de perda de visão, e a sua visão pode piorar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o(a) seu(sua) médico(a).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de uma dose, marque uma nova consulta com seu(sua) médico(a) o mais rápido possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu(sua) médico(a) antes de receber Vabysmo^®:

• Se tem glaucoma (uma doença ocular geralmente causada por pressão elevada no olho).
• Se você tem histórico de ver flashes de luz ou moscas volantes (manchas escuras flutuantes) e se você tem aumento repentino no tamanho e no número de moscas volantes.
• Se foi submetido(a) a uma cirurgia ocular nas últimas quatro semanas ou se uma cirurgia ocular está planejada para acontecer em até quatro semanas.
• Se já teve alguma doença ocular ou tratamento ocular.

O que você deve dizer ao(à) seu(sua) médico(a) ou farmacêutico(a) durante o tratamento com Vabysmo^®

Informe ao seu(sua) médico(a) imediatamente se você:

• Desenvolver perda repentina de visão.
• Desenvolver sinais de uma possível infecção ou inflamação ocular, como aumento da vermelhidão ocular, dor ocular, aumento do desconforto ocular, visão turva ou diminuição da visão, aumento do número de pequenas partículas na visão e aumento da sensibilidade à luz.

Além disso, é importante que você saiba que:

• A segurança e a eficácia de Vabysmo^® quando administrado nos dois olhos ao mesmo tempo não foram estudadas, e o uso dessa forma pode aumentar o risco de efeitos colaterais.
• As injeções com Vabysmo^® podem causar aumento temporário da pressão ocular (pressão intraocular) em alguns pacientes dentro de 60 minutos após a injeção. O(A) seu(sua) médico(a) irá monitorizá-lo(a) após cada injeção.
• O(A) seu(sua) médico(a) irá verificar se você tem outros fatores de risco que podem aumentar a chance de uma ruptura ou descolamento de uma das camadas na parte detrás do olho (descolamento ou ruptura da retina e descolamento ou ruptura do epitélio do pigmento da retina). Vabysmo^® deve ser administrado com precaução.

A utilização sistêmica de inibidores do fator de crescimento endotelial vascular, substâncias semelhantes às contidas no Vabysmo^®, diretamente na corrente sanguínea está potencialmente relacionada com o risco de coágulos sanguíneos que bloqueiam os vasos sanguíneos (acontecimentos tromboembólicos arteriais), que podem conduzir a ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral. Existe um risco teórico de tais eventos após a injeção de Vabysmo^® no olho.

Existe uma experiência limitada no tratamento de:

• Pacientes com infecções ativas.
• Pacientes com DMRIn de 85 anos ou mais.
• Pacientes com EMD devido a diabetes tipo I.
• Diabéticos com valores médios elevados de açúcar no sangue (Hb1c acima de 10%).
• Diabéticos com uma doença ocular causada por diabetes chamada retinopatia diabética proliferativa.
• Diabéticos com pressão arterial elevada superior a 140/90 mmHg e doença dos vasos sanguíneos.
• Pacientes com EMD recebendo injeções com intervalo menor do que a cada 8 semanas por um longo período de tempo.

Existe uma experiência limitada no tratamento de pacientes que recebem injeções com intervalo menor do que a cada 8 semanas durante um longo período de tempo, e esses pacientes podem estar sob maior risco de efeitos colaterais.

Não há experiência no tratamento de:

• Diabéticos com hipertensão arterial não controlada.

Se alguma das situações acima se aplicar a você, seu(sua) médico(a) irá considerar esta falta de informação ao tratá-lo com Vabysmo^®.

Crianças e adolescentes

O uso de Vabysmo^® em crianças e adolescentes não foi estudado porque DMRIn e EMD ocorrem principalmente em adultos.

Gravidez, amamentação e contracepção

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Vabysmo^® não foi estudado em mulheres grávidas. Vabysmo^® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a doente supere o potencial risco para o feto. Se você está grávida ou amamentando ou planeja engravidar, consulte o(a) seu(sua) médico(a) antes que o medicamento seja administrado.

A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Vabysmo^®, porque não se sabe se Vabysmo^® passa para o leite humano. Consulte o(a) seu(sua) médico(a) antes de iniciar o tratamento com Vabysmo^®.

As mulheres que podem engravidar devem usar um método anticoncepcional eficaz durante o tratamento e por, pelo menos, três meses após interromper o tratamento com Vabysmo^®. Se você engravidar ou suspeitar que está grávida durante o tratamento, informe ao(à) seu(sua) médico(a) imediatamente.

Condução e utilização de máquinas

Após a injeção de Vabysmo^®, você pode ter problemas de visão temporários (por exemplo, visão turva). Não conduza nem utilize máquinas enquanto esses problemas durarem.

Até o momento, não há informações de que Vabysmo^® (faricimabe) possa causar doping.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham. Os efeitos colaterais da injeção de Vabysmo^® provêm do próprio medicamento ou do procedimento de injeção e afetam principalmente os olhos.

Alguns efeitos colaterais podem ser graves

Contate o(a) seu(sua) médico(a) imediatamente se tiver algum dos seguintes sinais de reações alérgicas, inflamação ou infecções:

• Dor ocular, aumento do desconforto, agravamento da vermelhidão ocular, visão turva ou diminuída, maior número de pequenas partículas na sua visão ou aumento da sensibilidade à luz ― esses são sinais de uma possível infecção ou inflamação ocular.
• Diminuição repentina ou mudança na visão.

Informe imediatamente ao(à) seu(sua) médico(a) se você desenvolver algum destes efeitos secundários.

Outros possíveis efeitos colaterais

Outros efeitos colaterais que podem ocorrer após o tratamento com Vabysmo^® incluem os listados a seguir.

A maioria dos efeitos colaterais é leve a moderado e geralmente desaparecem em uma semana após cada injeção.

Contate o(a) seu(sua) médico(a) se algum dos seguintes efeitos colaterais se agravar.

Muito comuns (podem afetar mais do que 1 em 10 pessoas)

• Cristialino do olho turvo (catarata).

Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Ruptura da retina (a camada na parte detrás do olho que detecta a luz) ou uma de suas camadas.
• Aumento da pressão dentro do olho (aumento da pressão intraocular).
• Sangramento de pequenos vasos sanguíneos na camada externa do olho (hemorragia conjuntival).
• Pontos móveis ou formas escuras em sua visão (moscas volantes vítreas).
• Dor nos olhos.
• Aumento da produção de lágrimas (aumento do lacrimejamento).

Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Inflamação ou infecção grave dentro do olho (endoftalmite).
• Inflamação da substância gelatinosa dentro do olho (vitreíte).
• Inflamação na íris e seu tecido adjacente no olho (irite, iridociclite, uveíte).
• Sangramento no olho (hemorragia vítrea).
• Córnea arranhada, dano à camada transparente do globo ocular que cobre a íris (abrasão da córnea).
• Irritação ocular.
• Desconforto ocular.
• Coceira (prurido ocular).
• Olhos vermelhos (hiperemia conjuntival/ocular).
• Uma sensação de ter algo no olho.
• Nitidez da visão diminuída (redução da acuidade visual).
• Visão turva.

Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Descolamento da retina.
• Nitidez da visão diminuída temporariamente (redução temporária da acuidade visual).

Se você tiver algum efeito colateral, converse com o(a) seu(sua) médico(a). Isso inclui quaisquer efeitos colaterais possíveis não listados nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 120 mg/mL

Cada cartucho contém 1 frasco-ampola com 0,24 ml de solução e 1 agulha com filtro para retirada do conteúdo do frasco.

Via intravítrea.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

28,8 mg de faricimabe em 0,24 ml de solução. Isso fornece uma quantidade utilizável para administrar uma dose única de 0,05 ml que contém 6 mg de faricimabe.

Excipientes: histidina, ácido acético, metionina, cloreto de sódio, sacarose, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Doses superiores à recomendada não foram estudadas. A superdosagem com volume de injeção superior ao recomendado pode aumentar a pressão intraocular (PIO). Em caso de superdosagem, a PIO será monitorada e, se considerado necessário pelo(a) médico(a) responsável pelo tratamento, o tratamento adequado será iniciado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao(à) seu(sua) médico(a) se estiver usando, tiver usado recentemente ou se vier a usar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Tratamento da degeneração macular relacionada à idade neovascular (DMRIn)

A segurança e a eficácia de faricimabe foram avaliadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplos-cegos, controlados por comparador ativo, de dois anos em pacientes com DMRIn, TENAYA e LUCERNE. Foram incluídos 1.329 pacientes nesses estudos, e 1.326 pacientes receberam, no mínimo, uma dose (664 com faricimabe). A idade dos pacientes variou de 50 a 99 anos, com média de 75,9 anos.

Em ambos os estudos, os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 a um dos dois grupos de tratamento:

• Faricimabe 6 mg administrado até a cada 16 semanas (Q16W) após quatro doses mensais iniciais.
• Aflibercepte 2 mg administrado a cada oito semanas (Q8W) após três doses mensais iniciais.

Após as primeiras quatro doses mensais (semanas 0, 4, 8 e 12), os pacientes randomizados ao braço faricimabe receberam administração a cada 16 semanas (Q16W), a cada 12 semanas (Q12W) ou a cada 8 semanas (Q8W), com base em uma avaliação da atividade da doença nas semanas 20 e 24 e uso de critérios objetivos visuais e anatômicos pré-especificados, bem como avaliação clínica do(a) médico(a) responsável pelo tratamento. Os pacientes permaneceram nesses intervalos fixos de administração até a semana 60 sem terapia suplementar.

O desfecho primário de eficácia foi a alteração média da melhor acuidade visual corrigida (BCVA), em relação ao valor medido na linha de base, quando a média foi realizada nas visitas das semanas 40, 44 e 48, conforme medida pela pontuação de letras do Estudo de Tratamento Precoce de Retinopatia Diabética (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study – ETDRS). Em ambos os estudos, os pacientes tratados com faricimabe até Q16W apresentaram alteração média desde o valor basal comparável na BCVA, assim como os pacientes tratados com aflibercepte Q8W. A proporção de pacientes em cada intervalo de tratamento diferente na semana 48 nos estudos TENAYA e LUCERNE, respectivamente, foi:

• Q16W, 46% e 45%.
• Q12W, 34% e 33%.
• Q8W, 20% e 22%.

Tabela 1. Resultados de eficácia nas visitas de desfecho primárioa nos estudos TENAYA e LUCERNE

Resultados de eficácia	TENAYA		LUCERNE
	Faricimabe até Q16W n = 334	Aflibercepte Q8W n = 337	Faricimabe até Q16W n = 331	Aflibercepte Q8W n = 327
Alteração média da BCVA em relação ao período basal conforme medida pela pontuação de letras ETDRS (IC de 95%)	5,8 (4,6; 7,1)	5,1 (3,9; 6,4)	6,6 (5,3; 7,8)	6,6 (5,3; 7,8)
Diferença na média do LS (IC de 95%)	0,7 (-1,1; 2,5)		0,0 (-1,7; 1,8)
Proporção de pacientes com ganho de ≥ 15 letras desde a visita basal (proporção ponderada de CMH, IC de 95%)	20,0% (15,6%, 24,4%)	15,7% (11,9%, 19,6%)	20,2% (15,9%, 24,6%)	22,2% (17,7%, 26,8%)
Diferença na % de CMH ponderada (IC de 95%)	4,3% (-1,6%, 10,1%)		-2,0% (-8,3%, 4,3%)
Proporção de pacientes que evitam perda de ≥ 15 letras desde a visita basal (proporção ponderada de CMH, IC de 95%)	95,4% (93,0%, 97,7%)	94,1% (91,5%, 96,7 %)	95,8% (93,6%, 98,0%)	97,3% (95,5%, 99,1%)
Diferença na % de CMH ponderada (IC de 95%)	1,3% (-2,2%, 4,8%)		-1,5% (-4,4%, 1,3%)

a Média das semanas 40, 44 e 48.
BCVA: melhor acuidade visual corrigida.
ETDRS: Estudo de Tratamento Precoce de Retinopatia Diabética.
IC: intervalo de confiança.
LS: quadrado mínimo.
CMH: método de Cochran–Mantel–Haenszel: um teste estatístico que gera estimativa de uma associação com um resultado binário e a utiliza para avaliação de variáveis categóricas.

Figura 1: Alteração média na acuidade visual desde o valor basal até a semana 48 no estudo TENAYA

Figura 2: Alteração média na acuidade visual desde o valor basal até a semana 48 no estudo LUCERNE

Em ambos os estudos TENAYA e LUCERNE, melhoras desde o valor basal da BCVA e da espessura do subcampo central (CST) na semana 60 foram comparáveis entre os dois braços de tratamento e consistentes com as melhoras observadas na semana 48.

Os resultados de eficácia em todos os subgrupos avaliáveis (por exemplo, idade, sexo, raça, acuidade visual basal, tipo de lesão, tamanho da lesão) em cada estudo e na análise agrupada foram consistentes com os resultados nas populações gerais.

Em ambos os estudos, faricimabe até Q16W demonstrou melhoras clinicamente significativas desde a visita basal até a semana 48 na pontuação composta do Questionário de Função Visual do Instituto Nacional do Olho (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25) que foram comparáveis a aflibercepte Q8W. Os pacientes nos braços faricimabe nos estudos TENAYA e LUCERNE atingiram melhora de ≥ 4 pontos desde o valor basal na pontuação composta do NEI VFQ-25 na semana 48.

A incidência de eventos adversos oculares no olho do estudo foi de 38,3% e 37,2% e de eventos adversos não oculares foi de 52,1% e 54,8%, até a Semana 48 nos braços faricimabe e aflibercepte, respectivamente.

Tratamento do edema macular diabético (EMD)

A segurança e a eficácia de faricimabe foram avaliadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplos-cegos, controlados por comparador ativo por dois anos (YOSEMITE e RHINE) em pacientes com EMD. Foram incluídos 1.891 pacientes nos dois estudos com 1.622 (86%) pacientes completando os estudos até a semana 100. Um total de 1.887 pacientes foram tratados com, no mínimo, uma dose até a semana 56 (1.262 com faricimabe). A idade dos pacientes variou de 24 a 91 anos, com média de 62,2 anos. A população geral incluiu pacientes não tratados anteriormente com anti-VEGF (78%) e pacientes tratados anteriormente com um inibidor de VEGF antes da participação no estudo (22%).

Em ambos os estudos, os pacientes foram randomizados em proporção de 1:1:1 a um dos três regimes de tratamento:

• Faricimabe 6 mg Q8W após as 6 primeiras doses mensais.
• Administração de dose ajustável de faricimabe 6 mg até Q16W em intervalos de 4, 8, 12 ou 16 semanas após as 4 primeiras doses mensais.
• Aflibercepte 2 mg Q8W após as 5 primeiras doses mensais.

No braço de administração ajustável Q16W, o intervalo de administração pôde ser aumentado em etapas de 4 semanas ou pôde ser reduzido em etapas de 4 ou 8 semanas, com base na avaliação objetiva automatizada de critérios visuais e anatômicos pré-especificados de atividade da doença.

Resultados

Ambos os estudos demonstraram eficácia no desfecho primário, definido como a alteração média desde o valor basal da BCVA no ano 1 (média das visitas das semanas 48, 52 e 56), medida pela Pontuação de Letras ETDRS. Em ambos os estudos, pacientes tratados com faricimabe até Q16W apresentaram uma alteração média desde o valor basal comparável na BCVA, assim como os pacientes tratados com aflibercepte Q8W no ano 1, e os aumentos de visão foram mantidos durante o ano 2. Os resultados detalhados de ambos os estudos são ilustrados na Tabela 2, Figura 3 e Figura 4 a seguir.

Após 4 doses mensais iniciais, os pacientes no braço de dosagem ajustável de faricimabe até Q16W poderiam ter recebido entre o mínimo de 6 e o máximo de 21 injeções totais até a semana 96. Na semana 52, 74% e 71% dos pacientes no braço de administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W atingiram intervalo de administração de Q16W ou Q12W nos estudos YOSEMITE e RHINE, respectivamente (53% e 51% em Q16W, 21% e 20% em Q12W). Desses pacientes, 75% e 84% mantiveram a dosagem ≥ Q12W sem redução do intervalo abaixo de Q12W até a semana 96; dos pacientes em Q16W na semana 52, 70% e 82% dos pacientes mantiveram a dosagem de Q16W sem redução do intervalo até a semana 96 nos estudos YOSEMITE e RHINE, respectivamente. Na semana 96, 78% dos pacientes no braço de dosagem ajustável de faricimabe até Q16W alcançaram um intervalo de dosagem Q16W ou Q12W em ambos os estudos (60% e 64% em Q16W, 18% e 14% em Q12W). Dos pacientes, 4% e 6% foram estendidos para Q8W e permaneceram em intervalos de dosagem ≤ Q8W até a semana 96; 3% e 5% receberam apenas dosagem Q4W nos estudos YOSEMITE e RHINE, respectivamente.

Os resultados detalhados das análises dos estudos YOSEMITE e RHINE são listados na Tabela 2 e Figuras 3 e 4 a seguir.

Tabela 2. Resultados de eficácia nas visitas de desfecho primário no ano 1a e no ano 2b nos estudos YOSEMITE e RHINE

Resultados de eficácia

YOSEMITE

RHINE

Ano 1

Ano 2

Ano 1

Ano 2

Faricimabe Q8W n = 315

Administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W n = 313

Aflibercepte Q8W n = 312

Faricimabe Q8W n = 262

Administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W n = 270

Aflibercepte Q8W n = 259

Faricimabe Q8W n = 317

Administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W n = 319

Aflibercepte Q8W n = 315

Faricimabe Q8W n = 259

Administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W n = 282

Aflibercepte Q8W n = 254

Alteração média na BCVA conforme medida pela pontuação de letras ETDRS desde a visita basal (IC de 97,5% no ano 1 e 95% no ano 2)

10,7 (9,4; 12,0)

11,6 (10,3; 1 2,9)

10,9 (9,6; 12,2)

10,7 (9,4; 12,1)

10,7 (9,4; 12,1)

11,4 (10,0; 12,7)

11,8 (10,6; 13,0)

10,8 (9,6; 11,9)

10,3 (9,1; 11,4)

10,9 (9,5; 12,3)

10,1 (8,7; 11,5)

9,4 (7,9; 10,8)

Diferença na média do LS (IC de 97,5% no ano 1 e 95% no ano 2)

-0,2 (-2,0; 1,6)

0,7 (- 1,1; 2,5)

-0,7 (-2,6; 1,2)

-0,7 (-2,5; 1,2)

1,5 (-0,1; 3,2)

0,5 (-1,1; 2,1)

1,5 (-0,5; 3,6)

0,7 (-1,3; 2,7)

Proporção de pacientes que ganharam, no mínimo, 15 letras na BCVA desde a visita basal (proporção ponderada de CMH, IC de 95% no ano 1 e ano 2)

29,2% (23,9%, 34,5%)

35,5% (30,1%, 40,9%)

31,8% (26,6%, 37,0%)

37,2% (31,4%; 42,9%)

38,2% (32,8%; 43,7%)

37,4% (31,7%; 43,0%)

33,8% (28,4%, 39,2%)

28,5% (23,6%, 33,3%)

30,3% (25,0%, 35,5%)

39,8% (34,0%; 45,6%)

31,1% (26,1%; 36,1%)

39,0% (33,2%; 44,8%)

Diferença na % de CMH ponderada (IC de 95% no ano 1 e no ano 2)

-2,6% (-10,0%, 4,9%)

3,5% (-4,0%, 11,1%)

-0,2% (-8,2%; 7,8%)

0,2% (-7,6%; 8,1%)

3,5% (-4,0%; 11,1%)

-2,0% (-9,1%; 5,2%)

0,8% (-7,4%; 9,0%)

-8% (-15,7%; - 0,3%)

Proporção de pacientes que evitaram perda de, no mínimo, 15 letras na BCVA desde a visita basal (proporção ponderada de CMH, IC de 95% no ano 1 e ano 2)

98,1% (96,5%; 99,7%)

98,6% (97,2%; 100,0%)

98,9% (97,6%; 100,0%)

97,6% (95,7%; 99,5%)

97,8% (96,1%; 99,5%)

98,0% (96,2%; 99,7%)

98,9% (97,6%; 100,0%)

98,7% (97,4%; 100,0%)

98,6% (97,2%; 99,9%)

96,6% (94,4%; 98,8%)

96,8% (94,8%; 98,9%)

97,6% (95,7%; 99,5%)

Diferença na % de CMH ponderada (IC de 95% no ano 1 e ano 2)

-0,8% (-2,8%; 1,3%)

-0,3% (-2,2%; 1,5%)

-0,4% (-2,9%; 2,2%)

-0,2% (-2,6%; 2,2%)

0,3% (-1,6%; 2,1%)

0,0% (-1,8%; 1,9%)

-1,0% (-3,9%; 1,9%)

-0,7% (-3,5%; 2,0%)

^a Média das semanas 48, 52, 56.
^b Média das semanas 92, 96, 100.
BCVA: melhor acuidade visual corrigida.
ETDRS: Estudo de Tratamento Precoce de Retinopatia Diabética.
LS: quadrado mínimo.
IC: intervalo de confiança.
CMH: método de Cochran–Mantel–Haenszel: um teste estatístico que gera estimativa de uma associação com um resultado binário e a utiliza para avaliação de variáveis categóricas.
Observação: % ponderada de CMH para o braço aflibercepte apresentada para comparação de faricimabe Q8W versus aflibercepte, contudo, a % ponderada de CMH correspondente para comparação de faricimabe ajustável versus aflibercepte é similar à mostrada anteriormente.

Figura 3: Alteração média na acuidade visual desde o valor basal até o ano 2 (semana 100) no estudo YOSEMITE

Figura 4: Alteração média na acuidade visual desde o valor basal até o ano 2 (semana 100) no estudo RHINE

Os resultados de eficácia em pacientes não tratados anteriormente com anti-VEGF antes da participação no estudo e em todos os demais subgrupos avaliáveis (por exemplo, por idade, sexo, raça, HbA1c basal, acuidade visual basal) em cada estudo foram consistentes com os resultados nas populações gerais.

Em todos os estudos, a administração de dose ajustável de faricimabe Q8W e até Q16W mostrou melhoras no desfecho de eficácia pré-especificado de mudança média desde a visita basal até a semana 52 nas pontuações compostas do NEI VFQ -25 que foram comparáveis a aflibercepte Q8W e ultrapassaram o limite de 4 pontos. faricimabe Q8W e dose ajustável até Q16W também demonstraram melhorias clinicamente significativas no desfecho de eficácia pré-especificado de mudança da linha de base até a semana 52 nas pontuações de atividades próximas, atividades à distância e de direção do NEI VFQ-25, que foram comparáveis ao aflibercepte Q8W. A magnitude dessas mudanças corresponde a um ganho de 15 letras no BCVA. Proporções comparáveis de pacientes tratados com faricimabe Q8W, dose ajustável de faricimabe até Q16W e aflibercepte Q8W apresentaram melhora clinicamente significativa de ≥ 4 pontos desde o valor basal até a semana 52 na pontuação composta de NEI VFQ - 25, um desfecho de eficácia pré-especificado. Esses resultados foram mantidos na semana 100.

Um resultado chave adicional de eficácia em estudos de EMD foi a alteração na Escala de Severidade da Retinopatia Diabética do Estudo de Tratamento Precoce de Retinopatia Diabética (ETDRS-DRSS) desde a visita basal até a semana 52. Dos 1.891 pacientes incluídos nos estudos YOSEMITE e RHINE, respectivamente, 708 e 720 pacientes foram avaliáveis quanto aos desfechos de DR (retinopatia diabética).

As pontuações ETDRS-DRSS variaram de 10 a 71 na visita basal.

A maior parte dos pacientes, aproximadamente 60%, apresentou DR não proliferativa moderada a severa (DRSS 43/47/53) na visita basal.

Na semana 52, a proporção de pacientes com melhora em ≥ 2 estágios na ETDRS-DRSS foi de 43% a 46% nos braços faricimabe Q8W e faricimabe ajustável até Q16W em ambos os estudos, em comparação a 36% e 47% nos braços aflibercepte Q8W dos estudos YOSEMITE e RHINE, respectivamente. Os resultados na semana 96 foram de 43% a 54% nos braços faricimabe Q8W e faricimabe ajustável até Q16W em ambos os estudos, em comparação com 42% e 44% nos braços aflibercepte Q8W dos estudos YOSEMITE e RHINE, respectivamente.

Foram observados resultados comparáveis entre os braços de tratamento em ambos os estudos nas proporções de pacientes com melhora em ≥ 3 estágios na ETDRS-DRSS desde o valor basal na semana 52, e esses resultados foram mantidos na semana 96.

Os resultados das análises de melhora de ≥ 2 estágios e ≥ 3 estágios na ETDRS-DRSS desde a visita basal na semana 52 e na semana 96 são apresentados na Tabela 3 a seguir. A proporção de pacientes com melhora de ≥ 2 estágios na ETDRS-DRSS na visita basal, semanas 16,semana 52 e na semana 96, é mostrada nas Figuras 5 e 6 a seguir.

Tabela 3: Proporção de pacientes que atingiu melhora de ≥ 2 estágios e ≥ 3 estágios desde a visita basal na pontuação ETDRS-DRSS na semana 52 e na semana 96 nos estudos YOSEMITE e RHINE (população avaliável quanto a DR)

	YOSEMITE						RHINE
	Semana 52			Semana 96			Semana 52			Semana 96
	Faricimabe Q8W n = 237	Administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W n = 242	Aflibercepte Q8W n = 229	Faricimabe Q8W n = 220	Administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W n = 234	Aflibercepte Q8W n = 221	Faricimabe Q8W n = 231	Administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W n = 251	Aflibercepte Q8W n = 238	Faricimabe Q8W n = 214	Administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W n = 228	Aflibercepte Q8W n = 203
Proporção de pacientes com melhora de ≥ 2 estágios de ETDRS-DRSS desde a visita basal (proporção ponderada de CMH)	46,0%	42,5%	35,8%	51,4%	42,8%	42,2%	44,2%	43,7%	46,8%	53,5%	44,3%	43,8%
Diferença ponderada (IC de 97,5% no ano 1 e 95% no ano 2)	10,2% (1,6%, 18,7%)	6,1% (-2,4%, 14,6%)		9,1% (0,0%; 18,2%)	0,0% (-8,9%; 8,9%)		-2,6% (-11,3%, 6,2%)	-3,5% (-12,1%, 5,1%)		9,7% (0,4%; 19,1%)	0,3% (-8,9%; 9,5%)
Proporção de pacientes com melhora de ≥ 3 estágios de ETDRS-DRSS desde a visita basal (proporção ponderada de CMH)	16,8%	15,5%	14,7%	22,4%	14,6%	20,9%	16,7%	18,9%	19,4%	25,1%	19,3%	21,8%
Diferença ponderada (IC de 95% no ano 1 e ano 2)	2,1% (-4,3%, 8,6%)	0,6% (-5,8%, 6,9%)		1,5% (-6,0%; 9,0%)	-6,7% (-13,6%; 0,1%)		-0,2% (-5,8%, 5,3%)	-1,1% (-8,0%, 5,9%)		3,3% (-4,6%; 11,3%)	-2,7% (-10,2%; 4,8%)

ETDRS-DRSS: Escala de Severidade de Retinopatia Diabética do Estudo de Tratamento Precoce de Retinopatia Diabética.
IC: intervalo de confiança.
CMH: método de Cochran–Mantel–Haenszel: um teste estatístico que gera estimativa de uma associação com um resultado binário e a utiliza para avaliação de variáveis categóricas.
Observação: % ponderada de CMH para o braço aflibercepte apresentada para comparação de faricimabe Q8W versus aflibercepte, contudo, a % ponderada de CMH correspondente para comparação de faricimabe ajustável versus aflibercepte é similar à mostrada anteriormente.

Figura 5. Proporção de pacientes que atingiu melhora de ≥ 2 estágios desde a visita basal na pontuação ETDRS-DRSS na semana 16, semana 52 e semana 92 no estudo YOSEMITE

Figura 6. Proporção de pacientes que atingiu melhora de ≥ 2 estágios desde a visita basal na pontuação ETDRS-DRSS na semana 16, semana 52 e semana 96 no estudo RHINE

As proporções de pacientes com novo diagnóstico de DR proliferativa (definido por ETDRS-DRSS de 61 ou pior) desde a visita basal até a semana 96 foram comparáveis entre pacientes tratados com faricimabe Q8W, administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W e aflibercepte Q8W nos estudos YOSEMITE e RHINE. Quase nenhum paciente necessitou de vitrectomia (0 a 4 por grupo) ou fotocoagulação panretiniana (PRP) (1 a 2 por grupo) durante os dois anos de duração dos estudos.

Os efeitos do tratamento da DR no subgrupo de pacientes não tratados anteriormente com anti-VEGF antes da participação no estudo foram comparáveis aos observados na população avaliável geral quanto a DR. Os efeitos do tratamento em subgrupos avaliáveis (por exemplo, por idade, sexo, raça, HbA1c basal e acuidade visual basal) em cada estudo foram geralmente consistentes com os resultados na população geral.

Os efeitos do tratamento nos subgrupos por severidade de DR na visita basal foram diferentes e mostraram as maiores melhoras de ≥ 2 estágios na DRSS entre pacientes com DR não proliferativa moderadamente severa e severa, com, aproximadamente, 90% dos pacientes atingindo melhoras. Esses resultados foram comparáveis entre os braços de estudo e comparáveis nas populações gerais e não tratadas anteriormente com anti-VEGF.

A incidência de eventos adversos oculares no olho do estudo foi de 49,7%; 49,2% e 45,4% e de eventos adversos não oculares foi de 73,0%; 74,2% e 75,7% até a Semana 100, nos braços de faricimabe Q8W, faricimabe até Q16W e aflibercepte Q8W, respectivamente.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Faricimabe é um anticorpo de imunoglobulina G1 (IgG1) biespecífica humanizada que atua na inibição de duas vias distintas pela neutralização da angiopoietina-2 (Ang-2) e do fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A).

Ang-2 causa instabilidade vascular pela promoção de desestabilização endotelial, perda de pericitos e angiogênese patológica, potencializando assim extravasamento e inflamação vascular. Ela também sensibiliza os vasos sanguíneos à atividade de VEGF-A, e isso resulta em desestabilização vascular adicional. Ang-2 e VEGF-A aumentam, de modo sinérgico, a permeabilidade vascular e estimulam a neovascularização.

Por meio da inibição dupla de Ang-2 e VEGF-A, faricimabe reduz a permeabilidade e a inflamação vasculares, inibe a angiogênese patológica e restaura a estabilidade vascular.

Farmacodinâmica

Foi observada redução desde o valor basal nas concentrações oculares livres de Ang-2 e VEGF-A desde o dia 7 e por todo o intervalo de tratamento (na maioria dos pacientes) nos quatro estudos clínicos de fase III.

DMRIn

Nos estudos fase III em paciente com DMRIn (TENAYA e LUCERNE), critérios objetivos visuais e anatômicos préespecificados e também a avaliação clínica do(a) médico(a) responsável pelo tratamento foram utilizados para orientar decisões de tratamento nos momentos de avaliação da atividade da doença (semanas 20 e 24).

Foram observadas reduções na espessura média do subcampo central (CST) desde a visita basal até a semana 48 com faricimabe e foram comparáveis às observadas com aflibercepte. A redução média de CST desde a visita basal até as visitas de desfecho primário (média nas semanas 40 – 48) foi de -137 µm e -137 µm para faricimabe administrado até cada 16 semanas (Q16W) versus -129 µm e -131 µm com aflibercepte nos estudos TENAYA e LUCERNE, respectivamente.

Houve efeito comparável de faricimabe e aflibercepte na redução de fluido intrarretiniano (IRF), fluido sub-retiniano (SRF) e descolamento epitelial pigmentar (PED). Nas visitas de desfecho primário (min-máx, semanas 40 – 48), a proporção de pacientes nos estudos TENAYA e LUCERNE com ausência de IRF, respectivamente, foi: 76%-82% e 78% – 85% em faricimabe versus 74% – 85% e 78% – 84% em aflibercepte; ausência de SRF: 70% – 79% e 66% – 78% em faricimabe versus 66% – 78% e 62% – 76% em aflibercepte; ausência de PED: 3% – 8% e 3% –6% em faricimabe versus 8% – 10% e 7% – 9% em aflibercepte.

Na semana 48, houve alteração comparável na área total de lesão por neovascularização coroidal (CNV) desde o valor basal nos braços de tratamento (0,0 mm² e 0,4 mm² em faricimabe versus 0,4 mm² e 1,0 mm² em aflibercepte, nos estudos TENAYA e LUCERNE, respectivamente). Houve redução comparável na área de extravasamento de CNV desde o valor basal entre os braços de tratamento (-3,8 mm² e -3,2 mm² com faricimabe e -3,0 mm² e -2,2 mm² com aflibercepte nos estudos TENAYA e LUCERNE, respectivamente).

EMD

Nos estudos fase III em pacientes com EMD (YOSEMITE e RHINE), os parâmetros anatômicos relacionados a edema macular foram parte das avaliações de atividade da doença que orientaram as decisões de tratamento.

As reduções na CST média desde o valor basal foram numericamente maiores em pacientes tratados com faricimabe a cada 8 semanas (Q8W) e administração de dose ajustável de faricimabe até Q16W, em comparação a aflibercepte (Q8W) nas semanas 4 a 100, nos estudos YOSEMITE e RHINE. Maiores proporções de pacientes em ambos os braços faricimabe atingiram ausência de IRF e ausência de EMD (definida como alcance de CST abaixo de 325 µm), conforme medida por tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT) com o tempo em ambos os estudos, em comparação ao braço aflibercepte. Foram observadas reduções comparáveis em SRF entre ambos os braços de tratamento com faricimabe e aflibercepte com o tempo em ambos os estudos.

A redução média de CST desde o valor basal até as visitas de desfecho primário (média nas semanas 48 – 56) foi de 207 µm e 197 µm em pacientes tratados com faricimabe Q8W e administração ajustável de faricimabe até Q16W, em comparação a 170 µm em pacientes tratados com aflibercepte Q8W no estudo YOSEMITE. Os resultados foram de 196 µm, 188 µm e 170 µm, respectivamente, no estudo RHINE. Essas reduções médias de CST foram mantidas durante o ano 2. A proporção de pacientes com ausência de EMD nas visitas de desfecho primário (min. – máx., semanas 48 – 56) foi de 77% – 87% e 80% – 82% em pacientes tratados com faricimabe Q8W e administração ajustável de Q16W, em comparação a 64% – 71% em pacientes tratados com aflibercepte Q8W no estudo YOSEMITE. Os resultados foram de 85% – 90%, 83% – 87% e 71% – -77%, respectivamente, no estudo RHINE. Esses resultados foram mantidos durante o ano 2.

Na semana 16, a proporção de pacientes com ausência de IRF foi numericamente maior em pacientes que recebem faricimabe Q8W ou administração ajustável de faricimabe até Q16W versus administração de aflibercepte Q8W em ambos os estudos (YOSEMITE: 16% e 22% versus 13%; RHINE: 20% e 20% versus 13%). As proporções de pacientes com ausência de IRF nas visitas de desfecho primário (min. – máx., semanas 48 – 56) foi de 42% – 48% e 34% – 43% em pacientes tratados com faricimabe Q8W e administração ajustável de faricimabe até Q16W, em comparação a 22% – 25% em pacientes tratados com aflibercepte Q8W no estudo YOSEMITE. Os resultados foram de 39% – 43%, 33% – 41% e 23% – 29%, respectivamente, no estudo RHINE.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Faricimabe é administrado via intravítrea (IVT) para exercer efeitos locais no olho. Não houve estudos clínicos realizados com outras vias de administração.

Com base na análise farmacocinética populacional (que incluiu DMRIn e EMD n = 2.246), estima-se que as concentrações plasmáticas máximas de faricimabe livre (não ligado a VEGF-A e Ang-2) (Cmáx) ocorram, aproximadamente, dois dias após a administração. A média (± SD) da Cmáx plasmática é estimada em 0,23 (0,07) µg/ml e 0,22 (0,07) µg/ml, respectivamente, em pacientes com DMRIn e EMD / DR. Após administrações repetidas, as concentrações plasmáticas médias de faricimabe livre são estimadas em 0,002 – 0,003 µg/ml para a dosagem Q8W.

Faricimabe apresentou farmacocinética proporcional à dose (com base na Cmáx e AUC) no intervalo de doses de 0,5 mg – 6 mg. Não houve acúmulo aparente de faricimabe no humor vítreo ou no plasma após a administração mensal.

Distribuição

As concentrações plasmáticas máximas livres de faricimabe são previstas como sendo, aproximadamente, 600 e 6.000 vezes menores que no humor aquoso e vítreo, respectivamente, e abaixo da afinidade de ligação para VEGF e Ang-2. Portanto, os efeitos farmacodinâmicos sistêmicos são improváveis, adicionalmente embasados pela ausência de alterações significativas na concentração plasmática livre de VEGF e Ang-2 após tratamento com faricimabe em estudos clínicos.

A análise de farmacocinética populacional demonstrou um efeito da idade e peso corporal na farmacocinética ocular ou sistêmica de faricimabe, respectivamente. Ambos os efeitos foram considerados não clinicamente significativos; não é necessário ajuste de dose.

Metabolismo

O metabolismo de faricimabe não foi estudado diretamente, uma vez que os anticorpos monoclonais são eliminados principalmente por catabolismo. É esperado que o faricimabe seja catabolizado nos lisossomos em pequenos peptídeos e aminoácidos, que podem ser excretados por via renal, de maneira semelhante à eliminação de IgG endógena.

Eliminação

O perfil de concentração-tempo de faricimabe no plasma diminuiu em paralelo com os perfis de concentração-tempo vítreo e aquoso. A meia vida ocular média estimada, e a meia vida sistêmica aparente é de 7,5 dias após a administração intravítrea.

Farmacocinética em populações especiais

População pediátrica

A segurança e a eficácia de faricimabe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

População geriátrica

Nos quatro estudos clínicos de fase III, aproximadamente 60% (1.149/1.929) dos pacientes randomizados ao tratamento com faricimabe tinham ≥ 65 anos de idade. A análise farmacocinética populacional mostrou um efeito da idade na farmacocinética ocular de faricimabe. O efeito foi considerado não clinicamente significativo. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com 65 anos ou mais.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos específicos que envolviam pacientes com insuficiência renal tratados com faricimabe. A análise farmacocinética de pacientes em todos os estudos clínicos, dos quais 64% tinham insuficiência renal (leve 38%, moderada 24% e grave 2%), não revelou diferenças em relação à farmacocinética sistêmica de faricimabe após administração intravítrea de faricimabe. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos específicos que envolviam pacientes com insuficiência hepática tratados com faricimabe. No entanto, nenhuma consideração especial é necessária nessa população, porque o metabolismo ocorre via proteólise e não depende da função hepática.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Outros

A farmacocinética sistêmica de faricimabe não foi influenciada pela raça nos estudos clínicos, que foram conduzidos com amostras compostas predominantemente por indivíduos brancos e asiáticos. O sexo não demonstrou possuir uma influência clinicamente relevante na farmacocinética sistêmica de faricimabe. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Segurança não clínica

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial carcinogênico de faricimabe.

Genotoxicidade

Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial mutagênico de faricimabe.

Comprometimento da fertilidade

Embora os componentes anti-VEGF e anti-Ang2 possam significar risco potencial para a reprodução baseado no mecanismo teórico, a exposição sistêmica decorrente do tratamento intravítreo sugere que esse risco pode ser insignificante. Nenhum efeito sobre a fertilidade foi observado em um estudo de 6 meses em macacos cynomolgus que receberam faricimabe.

Toxicidade reprodutiva

Foi demonstrado que a inibição do VEGF causa malformações, reabsorção embriofetal e diminuição do peso fetal. A inibição do VEGF também demonstrou afetar o desenvolvimento folicular, a função do corpo lúteo e a fertilidade. Não estão disponíveis estudos específicos que abordem os efeitos da inibição da Ang-2 na gravidez. Com base em informações não clínicas, a inibição de Ang-2 pode levar a efeitos comparáveis à inibição de VEGF. A exposição sistêmica após a administração ocular de faricimabe é muito baixa.

Nenhum efeito nos órgãos reprodutivos foi observado em um estudo com macacos cynomolgus de 6 meses que receberam faricimabe. Nenhum efeito sobre a gravidez ou fetos foi observado em um estudo de desenvolvimento embriofetal em macacas cynomolgus grávidas que receberam 5 injeções intravenosas (IV) semanais de faricimabe, começando no dia 20 de gestação com 1 mg/kg ou 3 mg/kg. A exposição sérica (Cmáx) em macacos na dose do nível sem efeitos adversos observáveis (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) de 3 mg/kg foi 500 vezes maior do que a exposição em humanos com uma dose de 6 mg administrada por injeção intravítrea uma vez a cada 4 semanas.

Em macacas cynomolgus grávidas, as injeções IV de faricimabe, resultando em exposição sérica (Cmáx) superior a 500 vezes a exposição humana máxima, não provocaram toxicidade no desenvolvimento ou teratogenicidade e não tiveram efeito sobre o peso ou a estrutura da placenta, embora, com base em seu efeito farmacológico, faricimabe deve ser considerado como potencialmente teratogênico e embrio/fetotóxico.

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Vabysmo^® é uma solução límpida a opalescente, incolor a amarelo-acastanhada.

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MS-1.0100.0675

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Liana Gomes de Oliveira
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