Uptravi 0,8mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Uptravi^® não deve ser utilizado se você for alérgico a algum dos componentes da fórmula.

Uptravi^® é contraindicado se você estiver usando genfibrozila (medicamentos para diminuir o nível de colesterol (lipídios) no sangue).

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos pela manhã e à noite, com um pouco de água.

Para aumentar a tolerabilidade, é recomendado que Uptravi^® seja administrado com alimento.

Quando administrado em conjunto com um tipo de medicamento chamado inibidor moderado de CYP2C8, como por exemplo clopidogrel, deferasirox e teriflunomida, o médico deverá reduzir sua dose de Uptravi^® para somente uma vez ao dia. A dose de Uptravi^® duas vezes ao dia pode retornar assim que esses medicamentos for interrompidos.

Não há estudos sobre os efeitos de Uptravi^® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

O tratamento com Uptravi^® deve continuar durante o período que o seu médico indicar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer uma dose do medicamento, ela deve ser administrada o quanto antes. A dose esquecida não deve ser administrada se já estiver quase na hora da próxima dose (dentro de aproximadamente 6 horas).

Se o tratamento for esquecido por 3 dias ou mais, converse com o seu médico que irá orientá-lo sobre como reiniciar o tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Hipertireoidismo (produção aumentada de hormônio pela glândula tireoide)

Hipertireoidismo foi observado com Uptravi^®. São recomendados testes de função da tireoide, conforme clinicamente indicado, na presença de sinais e sintomas de hipertireoidismo.

Doença Pulmonar Veno-oclusiva (doença dos vasos pulmonares)

Se ocorrer sinais de edema (inchaço) pulmonar, considerar a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva associada. Caso confirmado seu médico poderá interromper o tratamento com Uptravi^®.

Gravidez e amamentação

Gravidez

Existem dados limitados sobre o uso de selexipague em mulheres grávidas.

Como uma medida de precaução, é preferível evitar o uso de Uptravi^® durante a gravidez - a menos que claramente necessário.

Caso esteja planejando engravidar, ou não esteja utilizando método de controle de natalidade confiável (contracepção) , seu médico deverá ser informado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Amamentação

Não se sabe se o selexipague ou seus metabólitos são excretados no leite materno.

A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Uptravi^®.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há estudos sobre o efeito do selexipague sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, Uptravi^® pode ter uma influência pequena na habilidade de dirigir e operar máquinas. A situação clínica do paciente e o perfil de eventos adversos de selexipague (como dor de cabeça e hipotensão) devem ser levados em consideração.

As reações adversas mais comumente relatadas, relacionadas aos efeitos farmacológicos de Uptravi^®, são cefaleia (dor de cabeça), diarreia, náusea (enjoo) e vômito, dor na mandíbula, mialgia (dor nos músculos), dor nas extremidades, rubor (vermelhidão) e artralgia (dor nas articulações). Estas reações são mais frequentes durante a fase de tratamento inicial. A maioria destas reações é de intensidade leve a moderada.

As reações adversas associadas ao selexipague durante o período completo de tratamento do estudo clínico são apresentadas abaixo.

A frequência é reportada de acordo com o Conselho das Organizações Internacionais de Ciências Médicas - CIOMS:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Muito raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

• Comum: anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos do sangue).

Distúrbios do Sistema Nervoso

• Muito comum: cefaleia (dor de cabeça).

Distúrbios Gastrintestinais

• Muito comum: diarreia, náusea (enjoo), vômito.
• Comum: dor abdominal e dispepsia (indigestão).

Distúrbios de Metabolismo e Nutrição

• Comum: redução do apetite, perda de peso.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

• Muito comum: dor na mandíbula, dor nas extremidades, mialgia (dor nos músculos), artralgia (dor nas articulações).

Distúrbios Vasculares

• Muito comum: rubor.
• Comum: hipotensão (pressão baixa).

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

• Comum: rash (erupções cutâneas), urticária (irritação), eritema (vermelhidão).

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração

• Comum: dor.

Distúrbios Endócrinos

• Comum: hipertireoidismo (produção excessiva de hormônio pela glândula tireoide).

Distúrbios Cardíacos

• Incomum: taquicardia sinusal.

Dístúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais

• Muito comum: nasofaringite (de origem não infecciosa).
• Comum: congestão nasal.

Efeitos farmacológicos associados ao ajuste de dose e manutenção do tratamento

Reações adversas associadas à ação farmacológica do selexipague foram observadas com frequência, particularmente na fase de ajuste individualizado de dose.

A incidência placebo-corrigida durante a fase de ajuste de dose e manutenção, respectivamente, foram:

• Cefaleia (36% e 20%), diarreia (24% e 16%), dor na mandíbula (22% e 17%), náusea (16% e 10%), mialgia (10% e 6%), vômito (10% e 2%), dor nas extremidades (9% e 7%), rubor (7% e 7%) e artralgia (2% e 4%). Estes efeitos geralmente são transitórios ou gerenciáveis com tratamento sintomático.

Foram reportadas em estudos clínicos algumas mudanças na concentração de hemoglobina com o uso de selexipague. Além disso, foi observada uma redução do hormônio estimulante da tireoide (TSH).

Dados de pós-comercialização

Em adição às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e listadas acima, as seguintes reações adversas foram reportadas durante a experiência de pós-comercialização (Tabela 3).

Na tabela, as frequências são dispostas de acordo com a seguinte convenção:

• Muito comum: ≥ 1/10 (≥ 10%).
• Comum: ≥ 1/100 a < 1/10 (≥ 1% a < 10%).
• Incomum: ≥ 1/1000 a < 1/100 (≥ 0,1% a < 1%).
• Raro: ≥ 1/10.000 a < 1/1000 (≥ 0,01% a < 0,1%).
• Muito raro: < 1/10.000, incluindo relatos isolados (< 0,01%).
• Desconhecido: Não pode ser estimado com os dados disponíveis.

Tabela 3. Reações adversas identificadas durante experiência de pós-comercialização com Uptravi^®:

Classe de sistema de órgãos	Categoria da frequência calculada dos estudos clínicos com Uptravi®
Reação adversa
Distúrbios do sistema imune
Reações de hipersensibilidade	Comum
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Urticária (irritação da pele)	Comum
Angioedema (inchaço nas camadas profundas da pele)	Comum

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Pediátrica (< 18 anos)

A segurança e a eficácia de Uptravi^® em crianças não foram estabelecidas, portanto esse medicamento não é recomendado para crianças abaixo de 18 anos de idade.

Idosos (≥ 65 anos)

Nenhum ajuste no regime posológico é necessário em pacientes idosos.

Devido à experiência limitada com Uptravi^® em pacientes com mais de 75 anos, o uso nesta população deve ser feito com cautela.

Insuficiência renal (redução da função dos rins)

Em pacientes com insuficiência grave dos rins precauções devem ser tomadas durante o ajuste de dose. Não há experiência com Uptravi^® em pacientes em diálise, portanto Uptravi^® não deve ser utilizado nestes pacientes.

Insuficiência hepática (redução da função do fígado)

Não há experiência clínica com selexipague em pacientes com insuficiência grave do fígado; portanto, Uptravi^® não deve ser administrado a estes pacientes.

Comprimidos revestidos 200 mcg, 400 mcg, 600 mcg, 800 mcg, 1000 mcg, 1200 mcg, 1400 mcg e 1600 mcg

Embalagem com 60 comprimidos ou 140 comprimidos (somente na concentração 200 mcg).

Uso oral.

Uso adulto.

Uptravi^® 200 mcg e Uptravi^® 1400 mcg

Cada comprimido revestido contém 200 mcg ou 1400 mcg de selexipague

Excipientes: manitol, amido de milho, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, cera de carnaúba.

Uptravi^® 400 mcg

Cada comprimido revestido contém 400 mcg de selexipague.

Excipientes: manitol, amido de milho, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, cera de carnaúba.

Uptravi^® 600 mcg e Uptravi^® 1200 mcg

Cada comprimido revestido contém 600 mcg ou 1200 mcg de selexipague.

Excipientes: manitol, amido de milho, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto, cera de carnaúba.

Uptravi^® 800 mcg

Cada comprimido revestido contém 800 mcg de selexipague.

Excipientes: manitol, amido de milho, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto, cera de carnaúba.

Uptravi^® 1000 mcg

Cada comprimido revestido contém 1000 mcg de selexipague.

Excipientes: manitol, amido de milho, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, cera de carnaúba.

Uptravi^® 1600 mcg

Cada comprimido revestido contém 1600 mcg de selexipague.

Excipientes: manitol, amido de milho, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, hipromelose, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto, cera de carnaúba.

Casos isolados de superdose até 3200 mcg foram reportados. Náusea leve e transitória foi a única consequência reportada. Em caso de superdose, as medidas de suporte habituais devem ser tomadas, conforme requerido.

Selexipague e seu metabólito ativo são altamente ligados às proteínas sendo assim é pouco provável que a diálise seja eficaz.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Uptravi^® pode afetar outros medicamentos. Se você utilizar Uptravi^® juntamente com outros medicamentos, incluindo aqueles listados abaixo, os efeitos de Uptravi^® ou dos outros medicamentos podem ser alterados.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Genfibrozila (medicamento que reduz o colesterol no sangue);
• Defasirox (medicamento para remover ferro da corrente sanguínea);
• Teriflunomida (medicamento para tratar esclerose múltipla recorrente-remitente);
• Carbamazepina (medicamento para tratar algumas formas de epilepsia, dores nos nervos ou para ajudar a controlar distúrbios de humor graves quando alguns outros medicamentos não funcionam);
• Fenotoína (medicamento para tratar epilepsia);
• Ácido valproico (medicamento para tratar epilepsia);
• Probenecida (medicamento para tratar gota);
• Clopidogrel (medicamento para prevenir trombose);
• Fluconazol e rifampicina (antibiótico para tratar infecções);
• Diuréticos (medicamentos que promovem aumento na produção e eliminação de urina);
• Agentes anti-hipertensivos (medicamento para tratar a pressão alta) ou outros vasodilatadores.

Em estudos não foi detectado um aumento no risco de sangramento, inclusive quando selexipague foi administrado com anticoagulantes (como heparina e anticoagulantes cumarínicos, como a varfarina) ou com inibidores da agregação plaquetária.

Não é esperado nenhum efeito clinicamente significativo sobre selexipague com a administração com lopinavir/ritonavir ou midazolam.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antitrombóticos, inibidores da agregação plaquetária excluindo heparina; Código ATC; B01AC27.

Mecanismo de ação

Selexipague é um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus análogos. Selexipague é hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual é aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo são agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP versus outros recetores de prostanóides (EP1–EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP é importante porque estes recetores provocam a contração no trato gastrointestinal e nos vasos sanguíneos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 é importante porque estes recetores medeiam efeitos imunossupressores.

A estimulação do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva à vasodilatação, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibróticos. Selexipague previne a remodelagem cardíaca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redução proporcional nas pressões pulmonar e periférica, indicando que a vasodilatação periférica reflete a eficácia farmacodinâmica pulmonar. Selexipague não causa dessensibilização do recetor IP in vitro nem taquifilaxia num modelo de rato.

Efeitos farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca:

Num estudo completo do QT em indivíduos saudáveis, doses múltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia não demonstraram qualquer efeito na repolarização cardíaca (intervalo QTc) nem na condução cardíaca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequência cardíaca (o aumento da frequência cardíaca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6–7 bpm após 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9–10 bpm após o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).

Fatores de coagulação:

Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redução dos níveis plasmáticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.

Hemodinâmica pulmonar:

Um estudo clínico em dupla ocultação, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as variáveis hemodinâmicas após 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II–III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague até à dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia até 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redução média estatisticamente significativa da resistência vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confiança (IC) de 95%: -44,7%;
-12,2%; p = 0,0045) e um aumento do índice cardíaco (efeito de tratamento médio) de 0,48 L/min/m² (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).

Eficácia e segurança clínicas

Eficácia em doentes com HAP:

O efeito do selexipag na progressão de HAP foi demonstrado num estudo multicêntrico, a longo prazo (exposição máxima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla ocultação, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manutenção individualizada (200–1.600 microgramas duas vezes por dia).

O objetivo primário do estudo foi o tempo até à ocorrência do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade até ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitalização devida a HAP; ou progressão da HAP resultando na necessidade de transplante de pulmão ou septostomia auricular com balão; ou início de tratamento com prostanóides parentéricos ou terapêutica crónica com oxigénio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no início do estudo) confirmado por uma diminuição na distância percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o início do estudo (≥ 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no início do estudo) confirmado por uma diminuição no TM6M desde o início do estudo (≥ 15%) e a necessidade de terapêutica específica adicional para a HAP.

Todos os eventos foram confirmados por um comité de avaliação independente, ocultado à alocação do tratamento.

A idade média foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indivíduos

Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham ≥ 65 anos e 1,1% tinham ≥ 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no início do estudo.

HAP idiopática ou hereditária foi a etiologia mais frequente na população do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doenças do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).

No início do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose estável de uma terapêutica específica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).

A duração mediana geral do tratamento em dupla ocultação foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manutenção na ordem de 200–400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600–1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200–1.600 microgramas.

O tratamento com Selexipague 200–1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redução de 40% (razão de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste log-rank unilateral < 0,0001) na ocorrência de eventos de morbilidade ou mortalidade até 7 dias após a toma da última dose comparativamente ao placebo. O efeito benéfico do Selexipague foi principalmente devido a uma redução das hospitalizações devidas a HAP e uma redução de outros eventos relacionados com o agravamento da doença.

Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade

Tabela 1: Resumo dos eventos

IC: intervalo de confiança.
EOT: fim do tratamento.
HR: razão de risco.
I.V.: intravenoso.
HAP: hipertensão arterial pulmonar.
S.C.: subcutâneo.

^(a) % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 × (1 – estimativa Kaplan Meier); razão de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral não estratificado.
^(b) % de doentes com um evento como parte do objetivo primário até EOT + 7 dias; razão de risco estimada com base no método de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.
^(c) Inclui ‘Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular’ (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).
^(d) % de doentes com um evento até EOT + 7 dias ou até ao fim do estudo; razão de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral não estratificado.

O aumento numérico de mortes até ao fim do tratamento + 7 dias mas não até ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modelação matemática, mostrando que o desequilíbrio nas mortes é consistente com a suposição de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redução de eventos não fatais.

O efeito observado do Selexipague no objetivo primário versus placebo foi consistente ao longo da dose de manutenção individualizada, como demonstrado pela razão de risco para as três categorias predefinidas (0,60 para 200–400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600–1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200–1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).

A eficácia do Selexipague no objetivo primário foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem étnica, etiologia, região geográfica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associação com um ARE ou um inibidor da PDE–5 ou em tripla associação com ambos um ARE e um inibidor da PDE–5.

O tempo até à morte relacionada com HAP ou hospitalização devido a HAP foi avaliado como um objetivo secundário. O risco da ocorrência de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log–rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao Mês 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redução do risco absoluto de 12,4%.

O número de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitalização devido a HAP até ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitalização devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitalização devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste log–rank unilateral = 0,04).

O número total de mortes por todas as causas até o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O número de mortes devido a HAP até ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.

Objetivos sintomáticos:

A capacidade para o exercício foi avaliada como objetivo secundário. Os valores medianos no TM6M no início do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h após a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento específico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).

A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o questionário CAMPHOR (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Não se observou um efeito significativo de tratamento desde o início do estudo até à Semana 26.

População pediátrica

A Agência Europeia do Medicamento deferiu a obrigação de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da população pediátrica para o tratamento da hipertensão pulmonar.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indivíduos saudáveis. A farmacocinética do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto após administração de dose única como de doses múltiplas, foi proporcional à dose até uma dose única de 800 microgramas e doses múltiplas até 1.800 microgramas duas vezes por dia. Após administração de doses múltiplas, as condições de estado estacionário do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. Não ocorreu acumulação plasmática do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, após administração de doses múltiplas.

Em indivíduos saudáveis, a variabilidade interindividual na exposição (área sob a curva relativa a um intervalo posológico) no estado estacionário ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.

A exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacionário em doentes com HAP e em indivíduos saudáveis foi semelhante. A farmacocinética do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP não foi influenciada pela gravidade da doença e não se alterou com o tempo.

Absorção

Selexipague é rapidamente absorvido e é hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no fígado.

As concentrações plasmáticas máximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo são alcançadas em cerca de 1–3 horas e 3–4 horas, respetivamente, após administração oral.

A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos é aproximadamente 49%. Isto é, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentrações plasmáticas do metabolito ativo são semelhantes após a administração da mesma dose por via oral e por via intravenosa.

Na presença de alimentos, a exposição ao Selexipague após dose única de 400 microgramas aumentou em 10% nos indivíduos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indivíduos Japoneses, enquanto a exposição ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indivíduos Caucasianos) e em 12% (indivíduos Japoneses). Mais indivíduos relataram acontecimentos adversos após administração em jejum do que após ingestão de alimentos.

Distribuição

Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida às proteínas plasmáticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extensão à albumina e à alfa1-glicoproteína ácida). O volume de distribuição do Selexipague no estado estacionário é de 11,7 L.

Biotransformação

Selexipague é hidrolisado no seu metabolito ativo no fígado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4 leva à formação de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 estão envolvidas na glucoronidação do metabolito ativo. À exceção do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indivíduos saudáveis como em doentes com HAP, após a administração oral, a exposição no estado estacionário ao metabolito ativo é de aproximadamente 3 a 4 vezes superior à do composto de origem.

Eliminação

Selexipague é eliminado predominantemente através de metabolismo com uma semivida média de eliminação terminal de 0,8–2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2–13,5 horas. A depuração corporal total do Selexipague é 17,9 L/h. A excreção em indivíduos saudáveis foi completa 5 dias após a administração e ocorreu primariamente através das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% através da urina.

Populações especiais

Não se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem étnica, idade ou peso corporal na farmacocinética do Selexipague e do seu metabolito ativo em indivíduos saudáveis ou doentes com HAP.

Compromisso renal

A exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentração plasmática máxima e área sob a curva de concentração plasmática-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30 mL/min/1,73 m²).

Compromisso hepático

Em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh classe A) ou moderado (Child-Pugh classe B), a exposição ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A exposição ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e duplicou em indivíduos com compromisso hepático moderado.

Apenas dois indivíduos com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C) foram tratados com Selexipague. A exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indivíduos foi semelhante à observada em indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B).

Com base em modelos e simulações de um estudo em indivíduos com compromisso hepático, prevê-se que, no estado estacionário, a exposição ao Selexipague em indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B), após regime posológico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior à de indivíduos saudáveis sob Selexipague com um regime posológico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prevê-se que a exposição ao metabolito ativo no estado estacionário seja semelhante à de indivíduos saudáveis com um regime de duas vezes por dia.

Indivíduos com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C) demonstraram uma exposição prevista semelhante no estado estacionário à de indíviduos com compromisso hepático moderado com regime posológico de uma vez por dia.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminuição da pressão arterial resultante de efeitos farmacológicos exagerados induziu sinais clínicos transitórios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em cães adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula óssea foram identificados como os principais órgãos-alvo após tratamento com Selexipague. Em cães juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifisário femural e/ou tibial. O nível de efeito-adverso não-observado não foi estabelecido. Em cães juvenis observou-se esporadicamente invaginação intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de segurança adaptadas para a potência do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposição total) à exposição terapêutica em humanos. Este resultado não ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido à sensibilidade espécie-específica dos cães para desenvolver invaginação intestinal, este resultado não é considerado relevante para os humanos adultos.

O aumento da ossificação e as alterações resultantes na medula óssea deveram-se à ativação dos recetores EP4 em cães. Como os recetores humanos EP4 não são ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito é espécie-específico e, por isso, não relevante para os humanos.

Selexipague e o seu metabolito ativo não são genotóxicos com base na evidência global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de duração, Selexipague provocou um aumento da incidência de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de células de Leydig em ratos. Os mecanismos são específicos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina após 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilatação ao longo da vida e alterações subsequentes na hemodinâmica ocular. Resultados histopatológicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposições consideradas excessivas em relação à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para os humanos.

Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulatório, resultando num maior número de dias até à copulação, em exposições 173 vezes superiores às exposições terapêuticas (com base nas exposições totais), sendo o nível de efeito-não-observado 30 vezes superior à exposição terapêutica. Caso contrário, os parâmetros de fertilidade não foram afetados.

Selexipague não foi teratogénico em ratos e coelhos (margens de exposição 13 vezes superiores à exposição terapêutica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposição total). As margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposição livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferenças na potência dos recetores. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, Selexipague não induziu quaisquer efeitos na função materna e capacidade reprodutiva das crias.

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Uptravi^® 200 mcg comprimidos revestidos

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Comprimido revestido redondo, amarelo escuro, com o número ‘14’ gravado em um dos lados.

Uptravi^® 1.600 mcg comprimidos revestidos

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1236.3429

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