Perindopril + Indapamida (2)

Perindopril + Indapamida é indicado no tratamento da hipertensão arterial essencial.

Perindopril + Indapamida não deve ser administrado nos seguintes casos:

Ligadas ao perindopril

Este medicamento não deve ser administrado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade ao perindopril, ou a outros inibidores da ECA;
• Histórico de angioedema (edema de Quincke) associado com o uso prévio de um inibidor da ECA;
• Angioedema hereditário/idiopático;
• Segundo e terceiro trimestres de gravidez;
• Uso concomitante com produtos que contenham alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (Taxa de Filtração Glomerular - TFG < 60 mL/min/1,73 m²);
• Uso concomitante com sacubitril/valsartana;
• Tratamentos extracorporais que promovam o contato do sangue com superfícies carregadas negativamente;
• Significativa estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria renal em rim funcional único.

Ligadas à indapamida

Este medicamento não deve ser administrado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade à indapamida ou às sulfonamidas;
• Insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30 mL/min);
• Encefalopatia hepática;
• Insuficiência hepática grave;
• Hipocalemia;
• Durante a amamentação.
• Como regra geral, não é recomendado o uso em associação com medicamentos não antiarrítmicos causadores de “torsades de pointes”.

Ligadas ao Perindopril + Indapamida

• Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.

Devido à falta de dados terapêuticos disponíveis, Perindopril + Indapamida não deve ser utilizado em:

• Pacientes dialisados;
• Pacientes com insuficiência cardíaca descompensada não tratada.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)

Perindopril + Indapamida é administrado, por via oral, sempre em uma dose única diária, de preferência antes do café da manhã.

Pacientes portadores de insuficiência renal

Em caso de insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30 mL/min), o tratamento é contraindicado. Nos pacientes com clearance da creatinina igual ou superior a 30 mL/min e inferior à 60 mL/min, é recomendável iniciar o tratamento com a posologia apropriada da associação livre.

Não é necessário modificar a posologia de Perindopril + Indapamida sempre que o clearance da creatinina for igual ou superior à 60 mL/min. A boa prática clínica recomenda um controle periódico da creatinina e do potássio nestes pacientes.

Idosos

A função renal e os níveis sanguíneos de potássio devem ser determinados antes de se iniciar o tratamento.

Pacientes com insuficiência hepática

Na insuficiência hepática grave, Perindopril + Indapamida é contraindicado.

Em pacientes com insuficiência hepática moderada, não é necessária alteração da dose.

Sintomas

A reação adversa mais provável, em caso de superdose, é hipotensão acompanhada de manifestações clínicas tais como:

Náuseas, vômitos, cãibras, tontura, sonolência, estado de confusão mental, oligúria podendo chegar a anúria (devido a hipovolemia). Distúrbios hidroeletrolíticos (hiponatremia, hipocalemia) também podem ocorrer.

Gerenciamento

As primeiras medidas consistem em eliminar rapidamente os produtos ingeridos através de lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado, seguida da restauração do equilíbrio hidroeletrolítico em um centro especializado até a completa normalização.

Caso surja uma hipotensão importante, ela pode ser tratada colocando o paciente em decúbito, cabeça baixa e fazendo, se necessário, uma perfusão IV de solução isotônica de cloreto de sódio ou qualquer outro meio de expansão volêmica.

O perindoprilato, forma ativa do perindopril, é dialisável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Ligadas ao Perindopril + Indapamida

Associações não recomendadas

Lítio

Foram reportados aumentos reversíveis da concentração sérica de lítio e em níveis tóxicos durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso de perindopril associado com a indapamida e ao lítio não é recomendado, mas se o uso de um inibidor da ECA associado a um diurético for indispensável, deve-se proceder a um acompanhamento rigoroso dos níveis séricos de lítio.

Associações que exigem precauções de uso

Baclofeno

Potencialização do efeito anti-hipertensivo.

Monitorar a pressão arterial e adaptar a dosagem anti-hipertensiva, se necessário.

AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/day)

Quando os inibidores de ECA são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (isto é, ácido acetilsalicílico em regimes de dosagem anti-inflamatória, inibidores de COX-2 e AINEs não seletivos), pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensivo. O uso concomitante de inibidores da ECA e AINEs pode levar a um risco aumentado de piora da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda e aumento do potássio sérico, especialmente em pacientes com insuficiência renal pré-existente. A combinação deve ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser adequadamente hidratados e deve ser dada atenção ao monitoramento da função renal após o início da terapia concomitante, e periodicamente depois disso.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente

Antidepressivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos

Aumento do efeito anti-hipertensivo e do risco de hipotensão ortostática (efeito aditivo).

Ligadas ao perindopril

Dados de ensaios clínicos tem demonstrado que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com a utilização de um único agente de SRAA de ação.

Medicamentos que induzem hipercalemia

Algumas substâncias ativas ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia:

• Alisquireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II, AINEs, heparinas, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprima. A combinação dessas drogas aumenta o risco de hipercalemia.

Uso concomitante contraindicado

• Alisquireno: Em pacientes diabéticos ou com insuficiência renal, risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.
• Tratamentos extracorporais: tratamentos extracorporais que levam o contato de sangue com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrilo) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano, devido ao aumento do risco de reações anafiláticas graves. Se tal tratamento for necessário, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.
• Sacubitril/Valsatana: o uso concomitante de perindopril com sacubitril/valsartana é contra-indicado, pois a inibição concomitante de neprilisina e da ECA pode aumentar o risco de angioedema. Sacubitril/valsartana não deve ser iniciada até 36h após a última dose da terapia com perindopril. A terapia com perindopril não deve ser iniciada até 36h após a última dose de sacubitril/valsartana.

Uso concomitante não recomendado

• Alisquireno: Em pacientes que não sejam diabéticos ou com insuficiência renal, risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.
• Terapia concomitante com inibidor de ECA e bloqueador de receptores de angiotensina: Foi relatado na literatura que em pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com diabetes com dano de órgão final, terapia concomitante com inibidor de ECA e bloqueador de receptor de angiotensina está associada a uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia e agravamento da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio duplo (por exemplo: combinando um inibidor de ECA com um antagonista do receptor de angiotensina II) deve ser limitado a casos definidos individualmente com monitoramento próximo da função renal, níveis de potássio e pressão arterial.
• Estramustina: risco de efeitos adversos aumentados, como edema angioneurótico (angioedema).
• Cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprima): pacientes que administram concomitante cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprima) podem apresentar um risco aumentado de hipercalemia.
• Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: triantereno, amilorida ...), potássio (sais): hipercalemia (potencialmente letal), especialmente em conjunto com insuficiência renal (efeitos hipercalêmicos aditivos). A combinação de perindopril com os medicamentos acima mencionados não é recomendada. Se o uso concomitante é, no entanto, indicado, eles devem ser usados com precaução e com monitoramento frequente do potássio sérico. Para o uso de espironolactona na insuficiência cardíaca, ver a seção "Uso concomitante que requer cuidados especiais".

Uso concomitante que requer cuidados especiais

• Agentes antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais): estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante de inibidores da ECA e medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) pode causar um aumento do efeito de redução da glicemia com risco de hipoglicemia. Este fenômeno pareceu ser mais provável de ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com insuficiência renal.
• Diuréticos não poupadores de potássio: pacientes que fazem uso de diuréticos e especialmente aqueles que estão com volume e/ou sal diminuídos, podem sofrer uma redução excessiva da pressão arterial após o início do tratamento com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensivos pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, aumentando o volume ou a ingestão de sal antes de iniciar a terapia com baixas e progressivas doses de perindopril.
  Na hipertensão arterial, quando a terapia diurética prévia pode ter causado depleção de sal/volume, o diurético deve ser descontinuado antes de iniciar o inibidor da ECA, caso um diurético não poupador de potássio for posteriormente reintroduzido ou o inibidor da ECA, deve ser iniciado com uma baixa dosagem e aumentando progressivamente. Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diurético, o inibidor da ECA deve ser iniciado com uma dosagem muito baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de potássio associado.
  Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de terapia com inibidores da ECA.
• Diuréticos poupadores de potássio (esplerenona, espironolactona): com eplerenona ou espironolactona em doses entre 12,5 mg a 50 mg por dia e com baixas doses de inibidores de ECA:no tratamento de insuficiência cardíaca de classe II-IV (NYHA) com fração de ejeção <40%, e previamente tratada com inibidores de ECA e diuréticos de alça, risco de hipercalemia, potencialmente letal, especialmente em caso de não observação das recomendações sobre essa combinação. Antes de iniciar a combinação, verifique a ausência de hipercalemia e insuficiência renal. Recomenda-se um monitoramento rigoroso da calemia e da creatinemia no primeiro mês do tratamento, uma vez por semana, no início e, mensalmente, posteriormente.
• Racecadodril: os inibidores da ECA (por exemplo: perindopril) são conhecidos por causar angioedema. Este risco pode ser elevado quando usado concomitantemente com racecadotril (um medicamento usado contra diarreia aguda).
• Inibidores de mTOR (por exemplo: sirolimus, everolimus, temsirolimus): Os pacientes que tomam terapêutica concomitante com inibidores de mTOR podem apresentar um maior risco de angioedema.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente

• Agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores: o uso concomitante desses agentes pode aumentar os efeitos hipotensivos do perindopril. O uso concomitante com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode reduzir ainda mais a pressão arterial.
• Alopurinol, agentes imunossupressores ou citostáticos, corticoides sistêmicos ou procainamida: a administração concomitante com inibidores da ECA pode aumentar o risco de leucopenia.
• Anestésicos: Os inibidores da ECA podem levar a um aumento do efeito hipotensor de certos fármacos anestésicos.
• Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): aumento do risco de angioedema, devido à dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) diminuiu a atividade pela gliptina, em pacientes tratados concomitantemente com inibidor de ECA.
• Simpatomiméticos: simpatomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores de ECA.
• Ouro: as reações de nitritoides (sintomas incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão) foram relatadas raramente em pacientes com terapia com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e terapia concomitante de inibidor de ECA incluindo perindopril.

Ligadas à indapamida

Associações que exigem precauções de uso

• Medicamentos que induzem o “torsades de pointes”: Devido ao risco de hipocalemia, indapamida deve ser administrada com cautela quando combinado com medicamentos que induzem o “torsades de pointes”, tais como mas não limitada a:
  • Agentes antiarrítmicos classe IA (por exemplo: quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
  • Agentes antiarrítmicos classe III (por exemplo: amiodarona, dofetilide, ibutilide, bretílio, sotalol);
  • Certos antipsicóticos;
  • Fenotiazílicos (por exemplo: clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina);
  • Benzamidas (por exemplo: amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (por exemplo: droperidol, haloperidol);
  • Outros antipsicóticos (por exemplo: pimozida);
  • Outras substâncias (por exemplo: bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, esparfloxacino, vincamicina IV, metadona, astemizol, terfenadina).
  • Fazer a prevenção da hipocalemia e a sua correção se necessário, monitorando o intervalo QT.
• Medicamentos hipocalemiantes: anfotericina B (via IV), glicocorticoides e mineralocorticoides (via sistêmica), tetracosactideos, laxativos estimulantes: Risco aumentado de hipocalemia (efeito aditivo).
  Deve-se monitorar os níveis de potássio e, se necessário, proceder à sua correção; deve-se ter uma atenção especial em casos de tratamento com digitálicos. Utilizar laxativos não estimulantes.
• Preparações digitálicas: A hipocalemia e/ou hipomagnesemia predispõem aos efeitos tóxicos dos digitálicos. Recomenda-se a monitorização do potássio plasmático, magnésio plasmático e ECG e, se necessário, ajustar o tratamento.
• Alopurinol: O tratamento concomitante com indapamida pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente

• Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triantereno): Embora combinações racionais sejam úteis em alguns pacientes, ainda pode ocorrer hipocalemia ou hipercalemia (particularmente em pacientes com insuficiência renal ou diabetes). O potássio plasmático e ECG devem ser monitorados e, se necessário, o tratamento revisado.
• Metformina: Risco aumentado de ocorrência de acidose láctica devido à metformina, desencadeada por uma eventual insuficiência renal funcional ligada aos diuréticos e, mais especificamente, aos diuréticos de alça. Não utilizar a metformina quando os níveis sanguíneos de creatinina ultrapassarem 15 mg/L (135 µmol/L) nos homens e 12 mg/L (110 µmol/L) nas mulheres.
• Produtos de contraste iodados: Em caso de desidratação provocada pelos diuréticos, há um risco aumentado de insuficiência renal aguda, particularmente quando da utilização de doses elevadas de produtos de contraste iodados. Deve-se proceder a uma reidratação antes da administração do produto iodado.
• Sais de cálcio: Risco de hipercalcemia por diminuição da eliminação urinária do cálcio.
• Ciclosporina, tacrolimo: Risco de aumento dos níveis de creatinina, sem modificação das taxas circulantes de ciclosporina, mesmo na ausência de depleção de sal e água.
• Corticosteroides, tetracosactide (via sistêmica): Redução do efeito anti-hipertensivo (retenção de sal e água devido aos corticosteroides).

Resultados de Eficácia

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Farmacologia clínica

Os estudos em duplo-cego utilizando métodos que permitem objetivar e quantificar a atividade de Perindopril + Indapamida sobre a inibição da enzima de conversão da angiotensina, promovendo a melhora da hipertensão arterial, confirmaram as propriedades farmacológicas deste medicamento no homem.

Clínica

Os estudos realizados em duplo-cego colocam em evidência a atividade terapêutica de Perindopril + Indapamida no tratamento da hipertensão arterial:

• A dose habitual e eficaz na hipertensão arterial de leve a moderada é de 4mg por dia, administrados em tomada única;
• A eficácia mantém-se durante todo o nictêmero. O pico de efeito anti-hipertensivo é obtido 4 a 6 horas após uma tomada única de perindopril;
• A baixa da pressão, com a administração diária de 4mg ocorre, nos pacientes que respondem, da seguinte forma: 65 % do efeito máximo sobre a pressão diastólica é obtido em 11 dias; o efeito máximo se obtém após 1 a 2 meses de tratamento, mantendo-se a seguir sem perda de eficácia;
• A parada do tratamento não é acompanhada de efeito rebote;
• As propriedades vasodilatadoras e restauradoras da elasticidade dos grandes troncos arteriais, tanto quanto a redução da hipertrofia ventricular esquerda, estão confirmadas no homem;
• A associação com um diurético potencializa o efeito anti-hipertensivo.

Em pacientes com doença cerebrovascular

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado e controlado com placebo (PROGRESS) avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com Perindopril + Indapamida 2mg durante duas semanas uma vez ao dia, 4mg foram administrados por mais duas semanas quando necessário, a dose poderia ser ampliada para até 8mg. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou Perindopril + Indapamida sozinho ou associado a indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contra-indicação para o uso de diurético.

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p<0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:

• AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
• Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondendo a 26% de redução de risco);
• Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do PROGRESS demonstram que esta terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.

Referências Bibliográficas:

PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. European Heart Journal 2003; 24: 475-484.

Características Farmacológica

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Propriedades Farmacodinâmicas

Perindopril + Indapamida é a associação do perindopril erbumina, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, e indapamida, um diurético clorosulfamoilado. Suas propriedades farmacológicas são resultado das propriedades de cada um dos compostos considerados separadamente, além daqueles decorrentes da ação sinérgica aditiva dos dois produtos quando combinados.

Mecanismo da ação

Ligado ao Perindopril + Indapamida

Perindopril + Indapamida produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.

Ligado ao perindopril

O perindopril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal e estimula a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.

Isto resulta em:

• Uma diminuição da secreção de aldosterona;
• Uma elevação da atividade renina plasmática, uma vez que a aldosterona não exerce nenhum tipo de feedback negativo;
• Uma redução das resistências periféricas totais com uma ação preferencial sobre os plexos vasculares dos músculos e dos rins, sem que esta redução seja acompanhada de retenção de água e sal e nem de taquicardia reflexa, em tratamento crônico.

A ação anti-hipertensiva do perindopril se manifesta igualmente nos pacientes portadores de concentrações de renina baixas ou normais.

O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.

O perindopril reduz o trabalho cardíaco

• Por efeito vasodilatador nas veias, possivelmente devido a uma modificação do metabolismo das prostaglandinas: redução da pré-carga;
• Por diminuição das resistências periféricas totais: redução da pós-carga.

Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca têm demonstrado:

• Uma diminuição das pressões de enchimento ventriculares esquerdo e direito;
• Uma diminuição da resistência vascular periférica total;
• Um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco;
• Um aumento dos débitos sanguíneos regionais musculares.

As provas de esforço são igualmente melhoradas.

Ligado à indapamida

A indapamida é um derivado sulfonamídico contendo um núcleo indólico, farmacologicamente semelhante aos diuréticos tiazídicos. Indapamida inibe a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Ela aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor escala, a excreção de potássio e magnésio, aumentando a diurese e exercendo uma ação anti-hipertensiva.

Efeitos farmacodinâmicos

Ligados ao Perindopril + Indapamida

Nos pacientes hipertensos, independente da idade, Perindopril + Indapamida exerce um efeito anti-hipertensivo dose-dependente sobre as pressões arteriais diastólica e sistólica, tanto no paciente em posição supina ou em pé.

PICXEL, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, via ecocardiograma, demonstrou os efeitos da combinação perindopril/indapamida em monoterapia de HVE versus enalapril.

No estudo PICXEL, pacientes hipertensos com HVE (definido pelo índice de massa ventricular esquerda (IMVE) >120 g/m² em homens e >100 g/m² em mulheres) foram randomizados durante um ano de tratamento:

• Perindopril 2mg/ indapamida 0,625mg ou enalapril 10mg, em uma administração diária. A dose pode ser ajustada de acordo com o controle da pressão sanguínea até perindopril 8mg/ indapamida 2,5mg ou enalapril 40mg em uma administração diária. Somente 34% dos pacientes foram tratados com perindopril 2mg/ indapamida 0,625mg (versus 20% com enalapril 10mg).

No final do tratamento, IMVE foi significativamente reduzido no grupo perindopril/indapamida (-10,1 g/m² ) do que no grupo enalapril (-1,1 g/m² ) na população total dos pacientes randomizados. A diferença na variação de IMVE entre os dois grupos foi de -8,3 g/m² (CI 95% (-11,5, -5,0), p<0,0001). Um efeito mais expressivo no IMVE foi atingido com a dose de 8 mg de perindopril e 5 mg de indapamida.

Considerando a pressão sanguínea, a média estimada de diferenças entre os dois grupos em população randomizada foi de respectivamente -5,8 mmHg (CI 95% (-7,9, -3,7), p<0,0001) para pressão sanguínea sistólica e -2,3 mmHg (CI 95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) para pressão sanguínea diastólica, em favor do grupo perindopril/indapamida.

Ligadas ao perindopril

O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão arterial:

Leve, moderada ou grave. A redução nas pressões arteriais sistólica e diastólica é observada tanto no paciente deitado quanto em pé.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4a e a 6a hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.

Há um elevado nível de inibição residual da enzima conversora de angiotensina após 24 horas, aproximadamente 80%. Nos pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem desenvolvimento de tolerância.

A interrupção do tratamento não causa hipertensão de rebote.

O perindopril possui propriedades vasodilatadoras, restaura a elasticidade das artérias de grande calibre, corrige as alterações histomorfométricas do sistema arterial e reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.

Quando necessária, a combinação de um inibidor da ECA com um diurético tiazídico resulta em uma sinergia de tipo aditiva. Esta associação também pode diminuir o risco de hipocalemia relacionada à administração do diurético isoladamente.

Ligadas à indapamida

A indapamida, em monoterapia, possui um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por 24 horas em doses onde suas propriedades diuréticas são mínimas.

Sua atividade anti-hipertensiva é demonstrada por uma melhoria do tônus arterial e uma diminuição das resistências periféricas totais e arteriolares. A indapamida reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.

Existe um platô para o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos e relacionados com a tiazida em uma determinada dose. A partir deste platô, quando a dose do diurético tiazídico é aumentada, o efeito anti-hipertensivo permanece estável, enquanto que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for eficaz, a dose não deve ser aumentada.

Por outro lado, foi demonstrado a curto, médio e longo prazo no paciente hipertenso, que a indapamida:

• Não altera o metabolismo lipídico: triglicerídeos, LDL-colesterol e HDL-colesterol;
• Não altera o metabolismo glicídico, mesmo no paciente diabético hipertenso.

Dados de estudos clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dois grandes estudos randomizados controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor de angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadas de evidência de lesão de órgãos-alvo. VA Nephron-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal e/ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, serem utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença crônica renal, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente devido a um risco aumentado de eventos adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo placebo e os eventos adversos e os eventos adversos de interesse sérios (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificados mais frequentemente no grupo de alisquireno do que no grupo placebo.

Uso pediátrico

Nenhum dado está disponível em crianças.

Propriedades farmacocinéticas

Ligadas ao Perindopril + Indapamida

A administração conjunta de perindopril e indapamida não modifica seus parâmetros farmacocinéticos em relação às suas tomadas isoladas.

Ligadas ao perindopril

Absorção e biodisponibilidade

O perindopril é rapidamente absorvido por via oral e o pico de concentração é atingido em 1 hora. O tempo de meia-vida do perindopril é de 1 hora.

A ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e consequentemente sua biodisponibilidade, por isso o perindopril erbumina deve ser administrado por via oral, em dose diária única pela manhã antes da refeição.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 0,2 l/Kg da forma livre de perindoprilato. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à ECA, mas é concentração-dependente.

Biotransformação

Perindopril é um pró-fármaco. Apenas 27% do perindopril administrado alcança a circulação sanguínea como o metabólito ativo, perindropilato. Além do perindoprilato, o perindopril dá origem a outros cinco metabólitos, todos inativos. O pico da concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.

Eliminação

O perindoprilato é eliminado pela via urinária e a meia-vida terminal da fração não-ligada é de cerca de 17 horas, resultando em estado estacionário dentro de 4 dias.

Linearidade/não-linearidade

Uma relação linear entre a dose de perindopril administrada e sua exposição no plasma foi demostrada.

Idosos

A eliminação de perindoprilato é diminuída em idosos, e também em pacientes nos portadores de insuficiência cardíaca ou renal.

Insuficiência renal

O ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal é aconselhável dependendo do grau de insuficiência do paciente (clearance de creatinina).

Em caso de diálise

O clearance de diálise do perindopril é de 70 mL/min.

Cirrose

No paciente cirrótico, a cinética do perindopril é modificada:

O clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na posologia.

Ligadas à indapamida

Absorção

A indapamida é rápida e totalmente absorvida no trato digestivo.

O pico plasmático máximo é atingido no ser humano em torno da 1a hora após a administração oral do produto.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de 79%.

Biotransformação e eliminação

A meia-vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 horas (em média 18 horas). As administrações repetidas não provocam acúmulo. A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22% da dose) sob a forma de metabólitos inativos.

Populações especiais

Insuficiência renal

Os parâmetros farmacocinéticos não se modificam no paciente com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Perindopril + Indapamida possui uma toxicidade ligeiramente mais elevada que seus componentes isolados. Em ratos, não foi demonstrada uma potencialização das manifestações renais. Entretanto, a associação demonstrou uma toxicidade gastro-intestinal em cães e efeitos maternotóxicos aumentados em ratos (quando comparado ao perindopril). Contudo, esses efeitos adversos ocorrem ao nível de doses muito superiores àquelas que são utilizadas na terapêutica.

Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não demonstraram nenhum potencial genotóxico, ou cancerígeno. Os estudos de toxicologia de reprodução não mostraram embriotoxicidade ou teratogenicidade e a fertilidade não foi prejudicada.

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