Bula do Uplyso

Uplyso^TM é indicado para a terapia de reposição enzimática a longo prazo em pacientes adultos com diagnóstico confirmado de doença de Gaucher Tipo I.

As manifestações da doença de Gaucher podem incluir uma ou mais das seguintes:

• Esplenomegalia (aumento do volume do baço), hepatomegalia (aumento do fígado), anemia (diminuição da quandidade de células vermelhas do sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue), doença óssea.

Uplyso^TM é uma forma recombinante (produzida com uma nova combinação genética) ativa da enzima lisossomal (do lisossomo, estrutura que está dentro das células) humana (β-glucocerebrosidase) que é produzida a partir de células da raiz da cenoura geneticamente modificadas. 

Esta substância atua como uma forma de reposição enzimática.

Uplyso^TM é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (reações alérgicas) conhecida a alfataliglicerase ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Uplyso^TM deve ser administrado apenas por infusão intravenosa.

O tratamento com Uplyso^TM deve ser supervisionado por um médico experiente no gerenciamento de pacientes com doença de Gaucher. A administração em domicílio, sob supervisão de um profissional da saúde, pode ser considerada a critério médico para aqueles pacientes que toleraram as infusões.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com informações técnicas aos profissionais de saúde.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Uplyso^TM em crianças ainda não foram estabelecidas. A alfataliglicerase foi administrada em crianças de 2 a 18 anos em estudos clínicos. Estudos realizados até o momento não demonstraram diferenças com relação à efetividade da terapia ou com os tipos e frequências das reações adversas em pacientes adultos.

Disfunção Renal e Hepática

Não foram realizados estudos com a alfataliglicerase em pacientes com doença de Gaucher com disfunção renal ou hepática.

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)

Oito (8) pacientes que receberam Uplyso^TM durante estudos clínicos tinham 65 anos de idade ou mais. Os dados limitados disponíveis não indicam a necessidade de ajuste de dose para esse grupo de pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como o tratamento com Uplyso^TM deve ser supervisionado por um médico experiente no gerenciamento de pacientes com doença de Gaucher, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso.

Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Resposta dos anticorpos

Pacientes desenvolveram anticorpos imunoglobulinas G (IgG) para alfataliglicerase. A relação entre os anticorpos anti-alfataliglicerase a eventos adversos não é clara atualmente, dado o pequeno número de pacientes, até agora, avaliado no programa clínico. Entretanto, uma análise da presença de anticorpos anti- alfataliglicerase com os eventos adversos que poderiam estar relacionados à hipersensibilidade (reação alérgica) demonstrou que a maioria dos eventos foram observados em pacientes com resultados positivos para anticorpos anti-alfataliglicerase do que em pacientes com resultados negativos para anticorpos IgG anti-alfataliglicerase.

Os pacientes que desenvolverem reações alérgicas ao tratamento com alfataliglicerase devem ser monitorados para detecção de anticorpos anti-drogas (AAD) para alfataliglicerase. Adicionalmente, pacientes com reações alérgicas a outras terapias de reposição enzimática que estão mudando para alfataliglicerase devem ser monitorados para AAD para alfataliglicerase.

Impacto de anticorpos anti-drogas na eficácia

A relevância de AAD na resposta terapêutica atualmente não é clara.

Reações relacionadas a infusão e hipersensibilidade

Uplyso^TM pode causar reações relacionadas à infusão (definidas como reações que ocorrem dentro de 24 horas após a infusão) e reações de hipersensibilidade alérgica, incluindo anafilaxia (reação alérgica grave).

Se uma reação alérgica grave ocorrer, a descontinução imediata da infusão de Uplyso^TM é recomendada.

Pacientes que apresentaram reações de hipersensibilidade ou relacionadas à infusão podem, em geral, ser controlados com êxito e mantidos em tratamento. O tratamento pode ser continuado por meio de diminuição da taxa de infusão ou por meio de medicamentos tais como anti-histamínicos, antitérmicos e/ou corticosteroides, e/ou interrompendo e retomando o tratamento com a velocidade de infusão diminuida. O pré-tratamento com anti- histamínicos e/ou corticosteroides pode prevenir reações subsequentes.

Alergia a cenoura

A ocorrência de reações alérgicas em pacientes com conhecida alergia a cenouras é atualmente desconhecida e não foi avaliada em estudos clínicos; portanto, recomenda-se precaução no tratamento destes pacientes. Se reações relacionadas à infusão ou hipersensibilidade (alergia) ocorrerem, os pacientes devem ser conduzidos como descrito acima.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Como foram relatados casos de tontura nos estudos clínicos com Uplyso^TM, recomenda-se ter cautela antes de dirigir veículos ou operar máquinas de acordo com a reação apresentada ao tratamento com Uplyso^TM.

Gravidez

Estudos de reprodução do Uplyso^TM foram realizados em ratos e coelhos com doses de até 5 vezes a dose máxima humana em mg/m² e não revelaram evidências de diminuição da fertilidade ou dano ao feto, devido à administração da alfataliglicerase. Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma vez que estudos de reprodução animal nem sempre predizem a resposta humana, recomenda-se cautela quando o medicamento for prescrito para mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se Uplyso^TM é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter precaução quando Uplyso^TM for administrado em mulheres que estão amamentando.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Fertilidade

Uplyso não afetou a fertilidade, capacidade de ter filhos ou as características do esperma em animais.

As reações adversas consideradas no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento com Uplyso^TM são listadas abaixo.

Todos os indivíduos

• Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, vômito, dor abdominal^a , artralgia (dor nas articulações), dor nas extremidades.
• Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica), tontura, rubor (vermelhidão), irritação na garganta, náusea (enjôo), prurido^b (coceira), eritema (vermelhidão), erupção cutânea (lesão na pele), dor óssea, dor lombar, dor no local da infusão, fadiga (cansaço), edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), reação relacionada à infusão e ganho de peso.

Adultos

• Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, vômito, dor abdominal^a , prurido^b (coceira), artralgia (dor nas articulações), dor nas extremidades, dor lombar, fadiga (cansaço) e reação relacionada à infusão.
• Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica), tontura, rubor (vermelhidão), irritação na garganta, náusea (enjôo), eritema (vermelhidão), erupção cutânea (lesão na pele), dor óssea, dor no local da infusão, edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo) e ganho de peso.

^a Dor abdominal inclui dor abdominal superior e dor abdominal inferior.
^b Prurido inclui Prurido generalizado.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó Liofilizado 200 U

Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 200 unidades de pó para solução para infusão.

Peso líquido: 244 mg.

Via de administração: infusão intravenosa.

Uso adulto acima de 18 anos de idade.

• Cada frasco-ampola contém 200 unidades^a de alfataliglicerase^b.
• Após a reconstituição, a solução contém 40 unidades de alfataliglicerase por mL (200 unidades/5 mL).

Excipientes: manitol, polissorbato 80, citrato de sódio (como tribásico diidratado) e ácido cítrico anidro.

^a Uma unidade (U) enzimática é definida como sendo a quantidade da enzima que catalisa a hidrólise de um micromol do substrato sintético para-nitrofenil- β-D-glucopiranosida (pNP-GIc) por minuto a 37^oC.
^b A alfataliglicerase é uma forma recombinante da glucocerebrosidase humana expressa em suspensão de células de planta de cenoura transformada, que naturalmente produz estruturas de manose terminais para macrófagos alvo.

Excipientes com efeito conhecido: um frasco-ampola contém 0,3 mmol de sódio.

Não há experiência de superdosagem com a alfataliglicerase. A dose máxima de alfataliglicerase em estudos clínicos foi de 69 unidades/kg de peso corporal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Estudos de interações medicamentosas não foram realizados com Uplyso^TM .

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

Estudo em pacientes sem tratamento prévio com terapia de reposição enzimática

A eficácia deste medicamento foi avaliada em um estudo conduzido com 31 pacientes, com 18 anos ou mais com doença de Gaucher.

Um estudo pivotal, multicêntrico, duplo-cego, randomizado de fase III de 30 ou 60 unidades/kg foi conduzido em pacientes com doença de Gaucher que nunca receberam terapia de reposição enzimática.

As infusões intravenosas foram administradas a cada duas semanas por 9 meses (38 semanas). Trinta e um (31) pacientes tratados com 30 unidades/kg (n=15) ou 60 unidades/kg (n=16) foram avaliados quanto à eficácia. Quinze pacientes eram do sexo masculino. A média de idade foi 36,1 anos, variando de 19 a 74 anos.

Ambos os grupos de dose demonstraram uma redução estatisticamente significativa no volume do baço na visita do mês 6 (30 unidades/kg, 22,21%; 60 unidades/kg, 29,94%; ambos p<0,0001) e na visita do mês 9 comparado com a linha basal (30 unidades/kg, 26,91%; 60 unidades/kg, 38,01%; ambos p<0,0001). Efeitos similares foram observados no aumento da hemoglobina, redução no volume do fígado e aumento na contagem de plaquetas, conforme apresentado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Alteração média nos parâmetros clínicos dos valores basais até 9 meses em pacientes adultos com doença de Gaucher tipo 1 nunca tratados anteriormente, iniciando terapia com Alfataliglicerase (média com desvio padrão)

^* %VC = percentagem do volume corporal.
^** MN = múltiplo do normal. 
^# g/dL = gramas por decilitro.
^{^} EP = Erro padrão.

O comprometimento ósseo foi avaliado antes do tratamento e aos 9 meses em um subconjunto de 8 pacientes sem tratamento prévio, usando a técnica da imagem do deslocamento químico quantitativo, que mede a fração de gordura da medula óssea. A melhora foi observada em todos os pacientes. Adicionalmente, 3 dentre 5 pacientes com baixas medições na fase basal, abaixo de 0,23 (limiar associado com um aumento de risco de complicações ósseas), melhoraram até níveis que se correlacionam com risco reduzido.

Vinte e seis dos 31 pacientes deste estudo clínico continuaram o tratamento com Alfataliglicerase em uma extensão do estudo durante um período total de tratamento de 36 meses (n=12 para o grupo de dose de 30 unidades/kg e n=14 para o grupo de dose de 60 unidades/kg), dos quais os primeiros 24 meses foram conduzidos de forma duplo-cega. No mês 36, as alterações nos parâmetros clínicos dos valores basais dos grupos de dose de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg foram, respectivamente: média (DP) do volume do baço em %VC -1,6 (0,8) e - 2,4 (2,5), em MN -8,2 (4,1) e -12,2 (12,6); hemoglobina 1,8 (1,2) g/dL e 3,1 (2,7) g/dL; volume do fígado em %VC -1,1 (0,5) e -1,0 (0,9), em MN -0,4 (0,2) e -0,4 (0,4); e contagem de plaquetas 29.783 (27.169)/mm3 e 74.673 (47.249)/mm³.

Estudo em pacientes adultos que mudaram do tratamento com imiglucerase para o tratamento com Alfataliglicerase

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único foi conduzido em pacientes adultos da doença de Gaucher clinicamente estáveis com imiglucerase e passaram a utilizar a Alfataliglicerase com a dose igual à dose anterior de imiglucerase. Vinte e seis pacientes adultos foram incluídos e 25 completaram 9 meses de tratamento com as infusões de Alfataliglicerase, a cada duas semanas. As doses variaram entre 9 unidades/kg a 60 unidades/kg com uma média de 28,8 unidades/kg. A faixa etária era de 18 a 66 anos: 14 pacientes eram homens e 12 eram mulheres. Os volumes dos órgãos mantiveram-se estáveis.

O volume médio do baço foi 822 mL no início do estudo e 749 mL no Mês 9, correspondendo a volumes do baço de 5,5 MN (múltiplo do normal) no início do estudo e 5,1 MN no mês 9. A mediana do volume do baço foi 814 mL no início do estudo e 697 mL depois de 9 meses, correspondendo a medianas do volume do baço 4,3 MN no início do estudo e 3,5 MN no mês 9.

Os volumes médios do fígado foram 1857 mL no início do estudo e 1786 mL depois de 9 meses, correspondendo a volumes do fígado de 1,0 MN no início do estudo e 0,9 MN no Mês 9. As medianas do volume do fígado foram 1816 mL e 1801 mL no início do estudo e aos 9 meses, correspondendo a volumes do fígado de 0,9 MN no início do estudo e 0,9 MN no Mês 9.

Parâmetros hematológicos foram também estáveis. A hemoglobina média foi 13,5 g/dL no início do estudo e 13,3 g/dL depois de 9 meses, e as contagens de plaquetas médias foram 160.447/mm3 no início do estudo e 157.920/mm3 depois de 9 meses. As medianas do nível de hemoglobina foram 13,6 g/dL tanto no início do estudo quanto após 9 meses, e as medianas da contagem de plaquetas foram 163.167/mm3 e 159.000/mm3 no início do estudo e depois de 9 meses, respectivamente. Pacientes pediátricos foram incluídos no estudo de troca de imiglucerase para Alfataliglicerase, porém ainda não concluíram o protocolo do estudo e, portanto, estes dados ainda não estão disponíveis.

Dezoito dos 26 pacientes adultos que concluíram o estudo clínico de 9 meses continuaram sendo tratados com Alfataliglicerase em uma extensão do estudo. Os cinco pacientes pediátricos continuaram em uma extensão separada do estudo. Dez pacientes adultos concluíram os 36 meses de tratamento. No mês 36, as alterações nos parâmetros clínicos dos valores basais dos pacientes adultos foram: média (DP) do volume do baço em %VC - 0,3 (0,5), em MN -1,3 (2,3); volume do fígado em %VC 0,0 (0,4), em MN 0,0 (0,2); contagem de plaquetas - 3.800 (33.920)/mm3; e hemoglobina -0,2 (0,9) g/dL.

Doença de Gaucher Neuronopática

Pacientes com sintomas neurológicos graves e complexos foram excluídos dos estudos clínicos.

População Pediátrica

Embora a segurança e a eficácia deste medicamento ainda não estejam estabelecidas em pacientes pediátricos, este medicamento foi administrado em crianças de 2 a 18 anos nos estudos clínicos. Estudos realizados até o momento não demonstraram diferenças com relação à eficácia da terapia ou com os tipos e frequências dos eventos adversos em pacientes adultos.

População Geriátrica

Estudos clínicos de Alfataliglicerase não incluiu um número suficiente de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles responderam diferentemente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Alfataliglicerase é uma forma recombinante ativa da enzima lisossomal humana, β-glucocerebrosidase, expressada em um sistema bioreator descartável de células da raiz da planta de cenoura geneticamente modificadas. A β-glucocerebrosidase (β-D-glucosil-N-acilsfingosina glucohidrolase, E.C. 3.2.1.45) é uma enzima da glicoproteína lisossomal que catalisa a hidrólise do glicolipídio glucocerebrosídeo à glicose e ceramida.

Propriedades Farmacocinéticas

Em indivíduos saudáveis, após uma dose única por infusão intravenosa durante 90 minutos, a Alfataliglicerase é rapidamente eliminada com uma média de meia-vida de eliminação de 8 minutos e 17 minutos para a dose de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, respectivamente. A AUClast (a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo, do instante 0 até a última concentração mensurável) média é de 3.608 ng.h/mL para 30 unidades/kg e 13.474 ng.h/mL para 60 unidades/kg, e o aumento na AUClast parece ser mais do que proporcional à dose. A depuração média é de 3,2 mL/min/kg para a dose de 30 unidades/kg e 1,9 mL/min/kg à dose de 60 unidades/kg com a constante média observada declarando um volume de distribuição (Vss) de 68 mL/kg - 71 mL/kg. Nenhuma diferença entre pacientes de ambos os sexos foi observada na exposição.

Em pacientes com doença de Gaucher, a Alfataliglicerase é rapidamente eliminada seguindo infusão intravenosa. Após infusão intravenosa durante 60 a 120 minutos a doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, a mediana da meia-vida de eliminação é de aproximadamente 18,9 a 28,7 minutos, respectivamente. Dados da dose única inidicam que a exposição é subsequentemente mais baixa em pacientes com doença de Gaucher comparados a indivíduos saudáveis.

Após uma administração bissemanal contínua, não houve nenhuma indicação clara de acumulação, apesar da dose de 60 unidades/kg mostrar uma tendência para valores mais elevados, mas isto não se refletiu na depuração ou na meia-vida de eliminação. No estado de equilíbrio, a mediana da AUC_0-t (exposição) é 1.989 ng.h/mL e 6.751 ng.h/mL, respectivamente, depois de doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg na semana 38, que parece sugerir um aumento mais do que proporcional da dose na AUC0-t. Não há diferença de gênero na exposição.

Após a dose única, os valores da mediana da depuração sistêmica (systemic clearance CL) foram aproximadamente 30 L/hr e 20 L/hr para doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, respectivamente. O volume médio de distribuição durante a fase de eliminação (Vz) varia de cerca de 11,7 - 17,5 L. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) variou de 7,30 a 11,7 L para os dois grupos de dose.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados não-clínicos não revelaram risco especial em humanos com base na análise dos dados dos estudos de segurança farmacológica de toxicidade de dose única, de dose repetida e de toxicidade de reprodução e desenvolvimento. Os estudos de desenvolvimento pré e pós-natal não foram conduzidos com a Alfataliglicerase.

Conservar e transportar o produto sob refrigeração (2^oC a 8^oC), protegido da luz. Não congelar.

Após reconstituição em água para injeção, Uplyso^TM deve ser diluído e usado imediatamente. A estabilidade química e física da solução reconstituída em água para injeção foi demonstrada por 24 horas a 2^oC a 8^oC protegida da luz.

A solução diluída em infusão salina é estável por até 24 horas entre 2^oC a 8^oC, protegida da luz. O período total de armazenamento do produto reconstituído e diluído não deve exceder 24 horas a 2^oC a 8^oC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Pó branco a quase branco que pode formar uma massa. Após a reconstituição, a solução é límpida, incolor e essencialmente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0216.0229

Farmacêutico Responsável:
José Cláudio Bumerad 
CRF-SP n^o 43746

Registrado por:
Laboratórios Pfizer Ltda.
Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555
CEP 07112-070 – Guarulhos – SP
CNPJ n^o 46.070.868/0001-69

Fabricado por:
Wasserburger Arzneimittelwerk GmbH.
Wasserburg – Alemanha

Embalado por: (embalagem secundária)
Pharmacia & Upjohn Co.
Kalamazoo, Michigan – EUA

Importado por:
Fundação Oswaldo Cruz
Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos 
Bio-Manguinhos Av. Brasil, 4365 – Manguinhos
Rio de Janeiro – RJ – Brasil
CEP 21040-900
CNPJ n^o 33.781.055/0001-35

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.