Bula do Tyrox Cepav Uso Veterinário

Tyrox^® proporciona uma reposição do hormônio da tireoide em todas as condições onde se verifica a produção inadequada do mesmo.

O hipotireoidismo é uma doença metabólica generalizada, resultado da deficiência dos hormônios da tireoide:

• Tiroxina (T4) e Triiodotironina (T3).

A levotiroxina sódica irá fornecer levotiroxina (T4) como substrato para a deiodinação da Triiodotironina (T3). A administração de Tyrox^® sozinha irá resultar em uma completa reposição fisiológica dos hormônios da tireoide.

O hipotireoidismo canino é usualmente primário devido à atrofia da glândula tireoide. Na maioria dos casos, esta atrofia está associada com a tireoide linfocítica e nos casos remanescentes está associada a causas não inflamatórias de etiologia desconhecida. Menos de 10% dos casos de hipotireoidismo são secundários devido a uma deficiência de TSH (hormônio tireoestimulante). A deficiência de TSH pode ocorrer como um componente de um hipopituitarismo congênito ou alguma doença adquirida em cães adultos, invariavelmente associado a um tumor da hipófise.

O hipotireoidismo canino ocorre usualmente na meia idade e em cães mais velhos, embora esta condição também poderá ser vista em cães jovens de raças de grande porte. Animais castrados de qualquer um dos sexos são frequentemente afetados, independente da idade.

Os sinais mais característicos de hipotireoidismo em cães são:

• Letargia, sonolência, perda de interesse, diminuição no estado de alerta e excitabilidade;
• Diminuição na frequência cardíaca (bradicardia), pulso fraco, baixa voltagem no eletrocardiograma;
• Preferência por locais quentes, baixa temperatura corporal, pele fria;
• Aumento do peso, dificuldade de movimentação;
• Inclinação da cabeça, paralisia facial;
• Atrofia da epiderme, diminuição do espessamento da derme;
• Hiperqueratose folicular, hiperpigmentação;
• “Facis trágica”, blefaroptose;
• Pele seca e áspera, diminuição da velocidade de crescimento da pelagem.
• Diminuição ou ausência do cio, diminuição da libido;
• Fezes secas e ocasionalmente diarréia;
• Hipercolesterolemia;
• Anemia normocítica e normocrômica;
• Elevação da creatina fosfoquinase sérica.

A levotiroxina sódica é uma droga sintética, um isômero levogiro da tiroxina, secreção primária da glândula tireoide. Sua absorção se dá rapidamente pelo trato gastrointestinal após administração oral. Uma vez absorvido, os componentes se ligam à fração alfa da globulina sérica. Para efeito de comparação, 0,1 mg de levotiroxina sódica produz uma resposta clínica aproximadamente igual ao produzido por 65 mg de tireoide dessecada.

A levotiroxina sódica atua da mesma forma que a tiroxina endógena, estimulando o metabolismo e o desenvolvimento do crescimento e diferenciação tissular. Ela aumenta a taxa de troca de energia intracelular e promove a maturação das epífises.

A terapia com Tyrox^® é contraindicada nos casos de tirotoxicose, infarto agudo do miocárdio, insuficiência adrenal não compensada. A utilização em cadelas prenhes não foi avaliada.

Tyrox^® deve ser administrado por via oral, podendo ser adicionado ao alimento. A dosagem inicial recomendada é de 22 microgramas por kg de peso corporal a cada 12 horas. As doses devem ser ajustadas através do doseamento de níveis séricos de tiroxina (T4) e hormônio tireoestimulante (TSH) realizados a cada 4 semanas.

A dose usual de manutenção é de 22 microgramas por kg de peso corporal por dia. Os casos de hipotireoidismo primário são na sua grande maioria irreversíveis, sendo que o tratamento deve ser mantido durante toda a vida do animal. O animal deverá ser submetido a dosagens de hormônios da tireoide de preferência a cada mês para eventuais ajustes na dosagem.

Trata-se de um tratamento de reposição hormonal, portanto a dosagem será determinada sempre pelo Médico Veterinário, mediante o quadro clínico e os doseamentos de níveis séricos de tiroxina (T4) e hormônio tireoestimulante (TSH) do animal realizado a cada 4 semanas. A administração de superdosagens pode resultar nos sinais e sintomas de tirotoxicose descritos abaixo.

Superdosagens de qualquer hormônio tireoideano podem produzir sinais e sintomas de tirotoxicose incluindo, mas não ficando limitados a polidipsia, poliúria, polifagia, redução de tolerância ao calor, hiperatividade e mudanças de comportamento.

Administrar com precaução em animais com doença cardíaca clinicamente significativa, hipertensão ou outras complicações onde um aumento da atividade metabólica pode ser prejudicial.

Em geral os efeitos da terapia com o produto se manifestam dentro 30 a 60 dias.

Não foram observadas reações adversas associadas à terapia, com o produto nas doses recomendadas. A administração de superdosagens pode resultar nos sinais e sintomas de tirotoxicose descritos acima.

Comprimidos contendo 0,2 mg, 0,6 mg, 0,8 mg e 1,0 mg

Potes plásticos contendo 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso veterinário.

Cada comprimido 150 mg de Tyrox^® 0,2 mg contém:

Cada comprimido 150 mg de Tyrox^® 0,6 mg contém:

 Cada comprimido 150 mg de Tyrox^® 0,8 mg contém:

 Cada comprimido 150 mg de Tyrox^® 1,0 mg contém:

Sinais e Sintomas

Foi relatada tempestade tireoidiana após a intoxicação massiva ou crônica, podem ocorrer também convulsões, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca, coma e morte.

Tratamento

Em superdoses agudas, a absorção gastrintestinal pode ser reduzida por carvão ativo.

O tratamento frequentemente é sintomático e suporte; beta-bloqueadores podem ser úteis no controle dos sintomas de hiperatividade simpatomimética. Em casos de superdosagem com altas quantidades, a plasmaferesia deve ser considerada.

A superdose com levotiroxina requer um acompanhamento por um período mais extenso, uma vez que os sintomas podem ser prorrogados por até 6 dias, devido a conversão periférica gradual da levotiroxina em tri-iodotironina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A levotiroxina aumenta a ação da epinefrina, norepinefrina e outras catecolaminas e substâncias simpaticomiméticas. Os hormônios da tireoide aumentam o catabolismo dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K, o que pode aumentar os efeitos anticoagulantes em pacientes tratados com warfarina.

Em pacientes diabéticos, a administração de hormônios da tireoide pode alterar as necessidades de insulina. Monitorar cuidadosamente o animal durante o início da terapia. Estrógenos podem aumentar as necessidades de hormônios da tireoide.

A quetamina pode causar taquicardia e hipertensão quando usada em pacientes que estejam recebendo hormônios da tireoide.

Merecem atenção especial quanto ao controle de T4 sérico, os animais que estejam recebendo esteróides anabólicos, andrógenos, drogas antitireóide (PTU, metimazole), lítio, mitotane (o,p-DDD), nitroprussida, fenilbutazona, fenitoína, propanolol, salicilatos (altas doses) e sulfaniluréia.

Nota: Estrógenos podem ter efeito nas concentrações de T3 ou T4 canino.

Soja

Em recém-nascidos sob dieta com soja e tratados com Levotiroxina Sódica para hipotireoidismo congênito, foi relatado um aumento no nível de TSH. Excepcionalmente, doses excessivas de Levotiroxina Sódica podem ser necessárias para atingir níveis séricos normais de T4 e TSH. Durante e após a dieta com soja, é necessário uma monitorização dos níveis de T4 e TSH no sangue, com possível ajuste de dose.

Os alimentos podem interferir com a absorção da Levotiroxina Sódica. Assim recomenda-se a administração de Levotiroxina Sódica com estômago vazio (1 hora antes ou 2 horas após o café da manhã ou ingestão de alimento), a fim de aumentar sua absorção.

Resultados de Eficácia

Hipotireoidismo

Pediátrico

A terapia de reposição com T4 (Levotiroxina Sódica) é a escolha mais adequada para a maioria dos pacientes com hipotireoidismo. Um estudo de coorte retrospectivo (n = 69) em pacientes pediátricos de até 2 anos de idade revelou que a administração inicial variável de Levotiroxina Sódica, com base na etiologia para hipotireoidismo congênito, rapidamente normalizou os níveis de T4 livre sem a produção de hipertireoidismo iatrogênico persistente (Mathai et al, 2009).

Adulto

A Levotiroxina Sódica é indicada para reposição ou suplementação em pacientes com hipotireoidismo, incluindo hipotireoidismo congênito, mixedema e hipotireoidismo primário resultante de deficiência funcional, atrofia primária, ausência da glândula tireoide (total ou parcial) ou de efeitos de radiação ou cirurgia com ou sem a presença de bócio; ou com hipotireoidismo secundário (pituitário) e hipotireoidismo terciário (hipotalâmico). Hipotireoidismo medicamentoso, como o subsequente de terapia com iodeto de potássio (SSKI) ou de terapia com carbonato de lítio, tem respondido adequadamente à descontinuação do agente causador e instituição da terapia com Levotiroxina Sódica. A Levotiroxina Sódica é eficaz na substituição da tireoide devido ao seu padrão de pureza, meia-vida longa, pool corpóreo grande, e simulação próxima dos níveis hormonais fisiológicos (Refetoff, 1975b; Stock et al., 1974; Surks et al., 1973b).

A administração diária de Levotiroxina Sódica 0,05 mg foi eficaz na melhora dos sintomas do hipotireoidismo subclínico em um estudo controlado. O hipotireoidismo subclínico foi definido como níveis normais de tiroxina sérica e tiroxina livre, com níveis elevados de tireotropina sérica. Em pacientes tratados com tiroxina, o intervalo sistólico médio não mudou. No entanto, os intervalos sistólicos se normalizaram em 5 pacientes com os valores basais mais anormais. Os sintomas melhoraram em 8 de 14 pacientes recebendo tiroxina, em comparação a 3 de 12 pacientes recebendo placebo (Cooper et al, 1984).

Hipotireoidismo Congênito

Pediátrico

Um estudo de coorte retrospectivo (n = 69) em pacientes pediátricos de até 2 anos de idade revelou que a administração inicial variável de Levotiroxina Sódica, com base na etiologia para hipotireoidismo congênito, rapidamente normalizou os níveis de Levotiroxina Sódica livre (T4) sem a produção de hipertireoidismo iatrogênico persistente. A Levotiroxina Sódica suspensão 15 mcg/mL foi administrada a pacientes com atireose (n = 17) que receberam dose de 15 mcg/kg/dia, a pacientes com ectopia (n = 35) que receberam dose de 12 mcg/kg/dia, e a pacientes com disormonogênese (n = 17) que receberam dose de 10 mcg/kg/dia.

Testes frequentes de função da tireoide foram conduzidos semanalmente por 4 semanas, em seguida em 6 semanas, e mensalmente até 24 meses de idade e, por conseguinte, a cada 3 meses. Foram feitos ajustes da dose de Levotiroxina Sódica para manter o T4 livre dentro da metade superior dos valores normais. Após o controle da etiologia e do nível inicial de T4 livre, uma dose inicial mais alta foi significativamente associada ao aumento da média do nível de T4 livre nas semanas 1 e 2 (p = 0,009). Uma correlação entre os níveis de T4 livre e dose entre as etiologias não foi significativamente diferente inicialmente (p = 0,6). Após 2 anos, no entanto, a dose foi significativamente associada à etiologia (p = 0,006) com atireose requerendo doses iniciais maiores, as quais rapidamente foram diminuídas ao longo do tempo. Duas semanas após o início da terapia, uma maioria de pacientes apresentou normalização do TSH (menos ou igual a 8 milhões de unidades internacionais/litro): 26% ao final da primeira semana, 72% ao final da segunda semana, 92% na terceira semana, e 96% na quarta semana. O tempo de normalização do TSH não foi correlacionado à etiologia.

Nas primeiras 6 semanas de terapia, foram necessários 77 ajustes de dose, com a maioria sendo reduções (n = 63) e ocorrendo entre as 2 primeiras semanas; 49% dos pacientes precisaram de um, 24% precisaram de dois, e 6% precisaram de três ajustes de dose. O número de mudança de doses não estava correlacionado à etiologia. Dados de dois anos mostraram que, exceto por 2 pacientes nãoaderentes, todos apresentaram níveis normais de T4 livre. Em 65% dos pacientes, os níveis transitórios de TSH foram maiores de 8 milhões de unidades internacionais/litro (mUI/L) e 84% apresentaram níveis de THS maiores de 5 mUI/L ocasionalmente durante os primeiros dois anos. Durantes as primeiras 4 semanas de terapia, foi observado hipertireoidismo em 28% dos pacientes (disormonogênese em 12% e atireose em 35%). Em duas semanas, os níveis elevados de T4 voltaram ao normal em todos os pacientes, e em uma semana em 58% dos pacientes (Mathai et al, 2008).

Supressão do TSH hipofisário

Indicado para tratamento ou prevenção de bócios eutireoides, nódulos da tireoide subagudos ou tireoidite linfocítica crônica (tireoidite de Hashimoto), bócio multinodular, adjuvante à cirurgia e radioiodoterapia no tratamento de câncer de tireoide bem diferenciado tireotropina-dependente.

Existe evidência conflitante no uso de Levotiroxina Sódica no tratamento de nódulos únicos da tireoide.

Adulto

A supressão da tireoide com Levotiroxina Sódica (L-tiroxina) e imagem com pertecnetato de tecnécio 99-m (99mTc) foi eficaz para o reconhecimento do tecido tireoidiano autônomo, apresentando vantagens de conveniência para o paciente e uma imagem melhor em comparação ao primeiro teste de supressão de tri-iodotironina (T3) usando 131l-iodeto para a imagem. Em sujeitos de pesquisa controlados (n = 15), a captação de pertecnetato 99mTc (10 mCi) foi reduzida para uma média de 76% após 10 dias da administração de L-tiroxina 2 mcg/kg/dia. Entre 20 sujeitos de pesquisa com doença tireoidiana, aqueles com tecido tireoidiano autônomo (pacientes com doença de Graves, bócio difuso tóxico não autoimune, ou nódulos autônomos funcionais) não mostraram redução significante na captação. Efeitos colaterais não foram relatados pelos pacientes. Pacientes recebendo medicamentos antitireoide não precisaram descontinuá-los para esse teste. A meia-vida física curta de 99mTc (6 horas) e a curta permanência de 99mTc na glândula tireoide fornecem uma dose baixa de radiação para a tireoide e permite estudos em curtos intervalos de tempo (Ramos et al., 2000).

Em um estudo randomizado, cruzado, e controlado por placebo, a Levotiroxina Sódica diminuiu significantemente o volume de nódulos de tireoide. Foram randomizados em 4 braços de tratamento 49 pacientes com um único nódulo palpável. O grupo 1 recebeu placebo por 1 ano, trocando em seguida para tratamento de um ano com Levotiroxina Sódica para supressão de grau elevado de hormônio estimulante da tireoide (TSH). O TSH foi suprimido para menos ou igual a 0,1 miliunidades por mililitro (mL), com doses médias de 3,2 mcg/kg/dia de Levotiroxina Sódica. O grupo 2 inicialmente recebeu Levotiroxina Sódica para supressão de nível elevado de TSH e foi cruzado com placebo no segundo ano. O grupo 3 iniciou o estudo recebendo placebo e alterou para Levotiroxina Sódica para supressão de nível baixo de TSH, e o grupo 4 iniciou com Levotiroxina Sódica para supressão de nível baixo de TSH e alterou para placebo. Grupos de supressão de nível baixo de TSH foram suprimidos com 0,4 a 0,6 miliunidades/mL com doses médias de 1,4 mcg/kg/dia de Levotiroxina Sódica. Nove pacientes foram excluídos da análise de dados devido a não-aderência ou inadequação à supressão do TSH. No grupo 1 (n = 9) e grupo 2 (n = 11), 12 meses de supressão de nível alto com Levotiroxina Sódica resultaram em uma diminuição significativa do volume de nódulo, de 1,79 mL (p abaixo de 0,01) e 1,67 (p abaixo de 0,001) respectivamente. Nos grupos 3 (n = 10) e 4 (n = 10), 12 meses de supressão de nível baixo com Levotiroxina Sódica resultaram em uma diminuição do volume de nódulo de 1,39 mL (p abaixo de 0,05) e de 1,37 (p abaixo de 0,01). No seguimento do tratamento com Levotiroxina Sódica, foi observada uma redução de mais de 50% do nódulo em 37,5% dos pacientes com supressão de nível alto de TSH e em 41,6% dos pacientes com supressão de nível baixo de TSH. As diferenças entre os grupos não foram significativas (p = NS). A Levotiroxina Sódica foi bem tolerada. No entanto, 4 pacientes dos grupos de supressão de nível alto de TSH desenvolveram sintomas e sinais de hipertireoidismo durante a metade do tratamento de estudo. Os autores recomendam o uso de dose baixa de Levotiroxina Sódica para diminuir a possibilidade de desenvolvimento de toxicidade da Levotiroxina Sódica (Koc et al, 2002).

A Levotiroxina Sódica reduziu o volume dos nódulos únicos da tireoide em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Os pacientes foram seguidos por 18 meses e receberam prescrição de Levotiroxina Sódica para manter os níveis de hormônio estimulante da tireoide (TSH) abaixo de 0,3 mUI/litro (n = 64) ou placebo (n = 59). Ao final de 18 meses, o volume do nódulo diminuiu uma média de 0,36 mililitros (mL) +/- 1,71 mL no grupo, enquanto o grupo de placebo mostrou um aumento médio de 0,62 mL +/- 3,67 mL (p = 0,01). Pacientes que apresentaram uma diminuição de mais de 50% do volume do nódulo, foram classificados como "responsivos”. Dezessete dos 64 pacientes no braço de tratamento e 10 dos 59 pacientes recebendo placebo foram considerados “responsivos” (p = 0,04) (Wémeau et al, 2002). A Levotiroxina Sódica isolada ou em combinação com iodato foi tão eficaz quanto iodato isolado para o tratamento de bócio endêmico. Em um modo randomizado, 166 pacientes receberam Levotiroxina Sódica 150 mcg/dia e iodo 400 mcg/dia, ou uma combinação de Levotiroxina Sódica 75 mcg/dia e iodo 200 mcg/dia, por 8 meses. Uma diminuição comparável e significativa no tamanho do bócio aconteceu em todos os grupos (Hintze et al, 1989).

Referências bibliográficas:

Mathai S, et al. A novel therapeutic paradigm to treat congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jul;69(1):142-7.
Refetoff S. Thyroid hormone therapy. Med Clin North Am. 1975 Sep;59(5):1147-62.
Stock JM, et al. Replacement dosage of L-thyroxine in hypothyroidism. A re-evaluation. N Engl J Med. 1974 Mar 7;290(10):529-33.
Surks MI, et al. A new radioimmunoassay for plasma L-triiodothyronine: measurements in thyroid disease and in patients maintained on hormonal replacement. J Clin Invest. 1972 Dec;51(12):3104-13.
Cooper DS, et al. L-Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1984 Jul;101(1):18-24.
Ramos CD, et al. Thyroid suppression test with L-thyroxine and [99mTc] pertechnetate. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Apr;52(4):471-7.
Koc M, et al. Effect of low- and high-dose levothyroxine on thyroid nodule volume: a crossover placebo-controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf). 2002 Nov;57(5):621-8.
Hintze G, et al. Treatment of endemic goitre due to iodine deficiency with iodine, levothyroxine or both: results of a multicentre trial. Eur J Clin Invest. 1989 Dec;19(6):527-34.
Wémeau JL, et al. Effects of thyroid-stimulating hormone suppression with levothyroxine in reducing the volume of solitary thyroid nodules and improving extranodular nonpalpable changes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial by the French Thyroid Research Group.J Clin Endocrinol Metab. 2002 Nov;87(11):4928-34.

Características Farmacológicas

Os hormônios tireoidianos maiores são a Levotiroxina Sódica (T4) e a tri-iodotironina (T3). As quantidades de Levotiroxina Sódica liberadas na circulação por uma glândula tireoide funcionante são reguladas pela quantidade de tireotropina (TSH) secretada pela parte anterior da glândula hipófise. A síntese de TSH é por sua vez regulada tanto pelos níveis de Levotiroxina Sódica e tri-iodotironina circulantes como pelo hormônio de liberação da tireotropina (TRH), secretado pelo hipotálamo.

O reconhecimento desse sistema complexo de resposta (feedback) é muito importante para o diagnóstico e o tratamento da disfunção tireoidiana.

A absorção da Levotiroxina Sódica é variável, girando em torno de 50% a 80% das doses administradas. Esta variação de absorção é dependente de vários fatores, tais como: veículos utilizados em sua preparação, conteúdo intestinal, flora intestinal e fatores dietéticos.

Mais de 99% dos hormônios circulantes estão ligados às proteínas séricas, incluindo a globulina (TBg), pré-albumina (TBPA) e albumina (TBa), cuja capacidade e afinidade variam de acordo com os hormônios.

A Levotiroxina Sódica apresenta uma afinidade maior de ligação que a tri-iodotironina, tanto ao nível da circulação, como a nível celular, o que explica o seu maior tempo de ação. A meia-vida da Levotiroxina Sódica (T4) no plasma normal é de 6 a 7 dias. Essa meia-vida diminui no hipertireoidismo e aumenta no hipotireoidismo. A deiodinação da Levotiroxina Sódica ocorre em vários locais como o fígado, rins e outros tecidos. O hormônio conjugado sob a forma de glucuronatos ou sulfatos é encontrado na bile e intestino, onde se completa o ciclo entero-hepático. Diariamente, cerca de 70% de Levotiroxina Sódica (T4) metabolizada é deiodinada.

O principal efeito dos hormônios tireoidianos exógenos é o aumento do índice metabólico dos tecidos. Os hormônios tireoidianos também estão relacionados com o crescimento e diferenciação dos tecidos. Nos jovens em estado de deficiência, existe um atraso de crescimento e uma imaturação esquelética, e em outros sistemas ocorre principalmente uma falha de ossificação das epífises e do desenvolvimento do sistema nervoso central.

Assim, a administração do Levotiroxina Sódica produz:

• Aumento do consumo tissular de oxigênio;
• Aumento do metabolismo basal;
• Aumento do ritmo cardíaco.

Conservar em local fresco e seco, ao abrigo da luz solar direta, fora do alcance de crianças e animais domésticos.

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