Bula do Trypsone

A administração de Trypsone^® é indicada no tratamento de substituição cronico em pacientes com deficit congênito de alfa- 1 -antitripsina (fenotipos: Pi ZZ, PiZ (null), Pi (null) (null), PiS Z) com enfisema panacinar clinicamente demonstrável.

A alfa- 1 -antitripsina é uma proteína que circula pelo sangue.

A deficiência de alfa- 1 -antitripsina é um transtorno hereditário que se caracteriza por uma produção anormal da proteína alfa- 1 -antitripsina.

A administração de alfa- 1 -antitripsina exógena permite aumentar o nível de alfa- 1 -antitripsina no soro.

Isto provoca um aumento nas concentrações pulmonares e a restauração do equilíbrio protease/antiprotease, o que previne ou desacelera a destruição do tecido pulmonar.

Trypsone^® não deve ser administrada em:

• Pacientes com deficit seletivo de IGA e que possuam anticorpos frente a IGA.
• Pacientes com hipersensibilidade marcada conhecida a substancia ativa ou a qualquer dos excipientes.

Em adultos, a dose recomendada de Trypsone^® e de 60 mg/kg de peso corporal administrado mediante perfusão intravenosa uma vez por semana.

Não foi estabelecida a segurança de Trypsone^® em menores de 18 anos.

Reconstituir o produto como descrito a seguir. 0 produto deve ser administrado por via intravenosa a uma velocidade aproximada de 0,08 mL/kg/min. 

Cada frasco-ampola de Trypsone^® vai acompanhado de um acessório a sua preparação.

Preparação da solução

1. Retirar o lacre do frasco-ampola do diluente e desinfetar a tampa com uma solução anti-séptica. 
   
2.  Retirar o lacre do adaptador Mix2Vial.
   
3. Fixar o adaptador, ainda no interior de seu envoltório, e perfurar com firmeza a tampa do frasco ampola do diluente com o terminal azul do adaptador. 
   
4. Retirar o lacre do frasco-ampola do produto liofilizado e desinfetar a tampa com uma solução anti-séptica. 
   
5. Fixando o fiasco-ampola do diluente, retirar com cuidado o envoltório do adaptador. 
   
6. Inverter o frasco-ampola do diluente, com o adaptador unido, e perfurar com firmeza a tampa do frasco-ampola do produto liofilizado com o terminal transparente do adaptador. O diluente passara automaticamente ao fiasco-ampola do produto liofilizado. 
   
7. Com os dois frascos agora unidos pelo adaptador, girar suavemente o frasco do produto procurando. Não produzir espuma ate a total dissolução. Não agitar. 
   
8. Para proceder a administração do produto devera ser retirado previamente o adaptador (8a), exceto naqueles casos em que seja necessário administrar o conteúdo de mais de um fiasco-ampola de Trypsone.
   
9. Neste caso, o conteúdo dos fiascos podem ser transferidos mediante técnicas assépticas a um recipiente para infusão intravenosa compatível, retirando a parte azul do adaptador (8b). 
   

Siga a orientações do seu medico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu medico. 

Consulte imediatamente seu medico ou farmacêutico e siga suas instruções.

Como outros coloides, apps a administração de Trypsone^® poderá ocorrer um aumento do volume plasmatico, por isso deve ser empregado com precaução em pacientes com risco de sobrecarga circulatória.

Quando os medicamentos são feitos a partir do sangue ou plasma humano, algumas medidas são realizadas para prevenir infecções que podem ser passadas para os pacientes. Estas medidas incluem a seleção cuidadosa dos doadores de sangue e plasma para se garantir a exclusão de doadores com risco de padecer de infecções, e da analise de cada doação de sangue de plasma para sinais de vírus/infecções. Os fabricantes destes produtos incluem também etapas no processamento do sangue ou plasma que podem inativar ou remover vírus. Apesar destas medidas, quando os medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humano são administrados, a possibilidade de transmissão de infecção não pode ser totalmente excluída. Isso se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes ou outros tipos de infecções. As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite C, e para o vírus não encapsulado da hepatite A.

As medidas tomadas podem ter um valor limitado para vírus não encapsulados tais como o parvovírus B 19. A infecção por parvovírus B 19 pode ser grave para uma mulher gravida (infecção fetal) e para pessoas cujo sistema imunológico esteja deprimido ou que padeçam de algum tipo de anemia (Exemplo: com anemia drepanocítica ou anemia hemolítica). Seu medico pode te recomendar que seja considerada a vacinação contra hepatite A e B caso seja administrado regularmente concentrados de alfa- 1 -antitripsina.

É altamente recomendável que cada vez que se administre Trypsone^® a um paciente, seja registrado o nome do medicamento e n° de lote administrado a fim de manter uma relação entre o paciente e o lote do produto.

Incompatibilidades

A Trypsone não deve ser misturada a outros medicamentos.

Informe seu medico sobre a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou apos seu termino.

Informe ao medico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao medico se você estiver amamentando. 

Trypsone^® e de uso restrito a hospitais.

O uso deste produto não é recomendado a menores de 18 anos.

Raras vezes foram observadas reações alérgicas ou de hipersensibilidade (que podem incluir angioedema, sensação de ardor e pontada no lugar da infusão, calafrios, enrijecimento, erupções cutâneas que podem chegar a urticaria generalizada, cefaleia, hipotensão, sonolência, náuseas, inquietude, taquicardia, opressão torácica, formigamento, vômitos, dificuldade ao respirar) em pacientes tratados com produtos que contem alfa- 1-antitripsina. Tais reações normalmente regridem quando se diminui a velocidade de perfusão ou quando esta é suspensa. Em certos casos, estas reações progrediram ate anafilaxia grave (incluindo choque). Nestes casos, a perfusão deve ser suspensa imediatamente e deve-se iniciar o tratamento apropriado.

Em raras ocasiões observou-se febre.

Não existem dados robustos sobre a frequência dos efeitos indesejáveis dos ensaios clínicos e experiencia pós-comercialização. 

Informe seu medico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do inicio, ou durante o tratamento.

Informe ao seu medico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) através do 0800 709 2444.

Pó e dissolvente para a solução pra perfusão 0,5 g e 1 g

Apresentado em pó + diluente para solução para perfusão, contendo de 0,5 g ou 1 g de alfa-l-antitripsina por frasco-ampola.

Pó e dissolvente para solução para perfusão.

Administração: Intravenosa.

Uso adulto.

O produto contém:

• 0,02 g/mL (0,5 g/25 mL ou 1 g/50 mL) de alfa-1-antitripsina, quando reconstituído com 25 mL ou 50 mL, respectivamente, de água para injetáveis.

Os demais componentes são cloreto e fosfato.

As conseqüências de uma superdosagem não são conhecidas.

Trypsone^® é de uso restrito a hospitais.

Não se observou interações de alfa- 1 -antitripsina humana com outros medicamentos.

Informe ao seu medico ou cirurgião-dentista se você esta fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem consultar o seu medico. Pode ser perigoso para sua saúde. 

Não há relatos até o momento.

Resultados da eficácia

Estudos clínicos foram realizados com Alfa1Antitripsina em 89 pacientes (59 homens e 30 mulheres). A idade dos pacientes variou de 29 a 68 anos (idade mediana 49 anos). Noventa e sete por cento dos pacientes tratados tinham o fenótipo PiZZ de deficiência de Alfa1Antitripsina (A1AT) e 3% apresentavam o fenótipo M_MALTON. Na triagem, os níveis de Alfa1Antitripsina no soro ficaram entre 3,2 e 10,1 μM (média de 5,6 μM).

O objetivo dos estudos clínicos foi demonstrar que Alfa1Antitripsina aumenta e mantém os níveis de Alfa1Antitripsina acima de 11 μM no soro e aumenta os níveis de A1T1 no fluido de revestimento epitelial do pulmão.

Em um estudo clínico controlado, duplo-cego, para avaliar a segurança e eficácia de Alfa1Antitripsina , 44 pacientes foram randomizados para receber 60 mg/kg de Alfa1Antitripsina ou de Prolastin (produto contendo Alfa1Antitripsina disponível comercialmente), uma vez por semana durante 10 semanas.

Após 10 semanas, todos os pacientes receberam Alfa1Antitripsina, por um período adicional de 14 semanas. Todos os pacientes foram acompanhados durante um total de 24 semanas para completar a avaliação da segurança. A média dos níveis séricos mínimos de Alfa1Antitripsina no estado estacionário (7-11 semanas), nos pacientes tratados com Alfa1Antitripsina, foi estatisticamente equivalente a dos pacientes tratados com Prolastin. Ambos os grupos foram mantidos acima de 11 μM (80 mg/dL).

A média (variação e desvio padrão) dos níveis séricos mínimos de Alfa1Antitripsina antigênica no estado estacionário, para os pacientes tratados com Alfa1Antitripsina, foi de 17,7 μM (variação de 13,9 a 23,2, desvio padrão de 2,5) e, para os pacientes tratados com Prolastin, foi de 19,1 μM (variação de 14,7 a 23,1, desvio padrão de 2,2). A diferença entre os grupos tratados com Alfa1Antitripsina e com Prolastin não foi considerada clinicamente significativa e pode estar relacionada à maior atividade específica de Alfa1Antitripsina.

Em um subgrupo de pacientes incluídos no estudo (10 pacientes tratados com Alfa1Antitripsina e 5 pacientes tratados com Prolastin) foi realizada lavagem broncoalveolar no início e na 11a semana. Quatro analitos relacionados à Alfa1Antitripsina no fluido de revestimento epitelial do pulmão foram medidos: A1AT antigênica, complexos A1AT:elastase neutrofílica, elastase neutrofílica livre e A1AT funcional (capacidade antielastase neutrofílica, CAEN). Uma análise retrospectiva cega, que revisou os critérios de aceitação estabelecidos prospectivamente, demonstrou, que dentro de cada grupo de tratamento, os níveis de A1AT antigênica e complexos A1AT:elastase neutrofílica, do fluido de revestimento epitelial do pulmão, aumentou desde o início até a 11a semana. A elastase livre foi extremamente baixa em todas as amostras.

Os valores da capacidade antielastase neutrofílica pós-tratamento no fluido de revestimento epitelial do pulmão não foram significativamente diferentes entre os pacientes tratados com Alfa1Antitripsina e com Prolastin (média de 1.725 nM contra 1.418 nM). Não foi possível tirar conclusões sobre as mudanças de valores da capacidade antielastase neutrofílica no fluido de revestimento epitelial do pulmão durante o período de estudo, visto que os valores basais nos pacientes tratados com Alfa1Antitripsina foram inesperadamente elevados. Nenhum dos analitos da A1AT mostrou qualquer diferença clinicamente significativa entre os grupos tratados com Alfa1Antitripsina e Prolastin.

Analitos do fluido de revestimento epitelial do pulmão – Alteração do valor basal

Os pacientes também foram monitorados quanto à presença de anticorpos contra o HIV e marcadores para hepatite viral (HAV, HBV e HCV). Os pacientes que apresentaram resultados negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem foram vacinados contra a Hepatite B. Seis meses após o término do tratamento com Alfa1Antitripsina, foram feitos exames para o HAV, HBV, HCV, HIV e parvovírus B19 nos pacientes tratados e nenhuma evidência de transmissão viral foi observada. Nenhum paciente desenvolveu anticorpos detectáveis contra Alfa1Antitripsina.A eficácia clínica de Alfa1Antitripsina ou de qualquer outro produto contendo A1AT sobre o curso do enfisema pulmonar ou agravações pulmonares não foi demonstrada em estudos clínicos devidamente controlados e randomizados com grande quantidade de pacientes.

Características Farmacológicas

A deficiência de Alfa1Antitripsina (A1AT) é uma doença crônica, hereditária, autossômica, codominante, que é geralmente fatal em sua forma grave. Baixos níveis sanguíneos de A1AT (ou seja, abaixo de 11 μM) são mais comumente associados com enfisema progressivo grave, que se torna clinicamente aparente da terceira até a quarta década de vida.

Além disso, os indivíduos com fenótipo PiSZ, cujos níveis séricos de A1AT variam de, aproximadamente, 9 a 23 μM, são considerados como tendo risco moderadamente aumentado de desenvolver enfisema, independentemente de seus níveis séricos de A1AT estarem acima ou abaixo de 11 μM. 

Nem todos os indivíduos com variações genéticas graves da deficiência de A1AT apresentam enfisema. A terapia de reposição com Alfa1Antitripsina (humana) é indicada apenas em pacientes com deficiência congênita de A1AT que apresentam enfisema clinicamente evidente.

Um estudo recente mostrou que 54% dos indivíduos com deficiência de A1AT tinham enfisema. Outro estudo mostrou que 72% dos indivíduos com deficiência de A1AT tinham sintomas pulmonares. O tabagismo é um fator de risco importante para o desenvolvimento de enfisema em pacientes com deficiência de A1AT.

Cerca de 100 variações genéticas da deficiência de A1AT podem ser identificadas através de eletroforese, estando apenas algumas destas variações associadas com a doença clínica. Noventa e cinco por cento dos indivíduos com deficiência de A1AT são do fenótipo PiZZ grave.

Até 39% dos pacientes com deficiência de A1AT podem ter um componente asmático na sua doença pulmonar, evidenciado por sintomas e / ou hiper-reatividade brônquica.

Infecções pulmonares, incluindo pneumonia e bronquite aguda são comuns em pacientes com deficiência de A1AT e contribuem significativamente para a morbidade da doença.

A reposição dos níveis de Alfa1Antitripsina funcional por infusão intravenosa é uma abordagem terapêutica para os pacientes com deficiência de A1AT. Entretanto, a eficácia da terapia de reposição sobre a progressão do enfisema não foi demonstrada em estudos clínicos randomizados, controlados. O objetivo teórico pretendido é fornecer proteção ao trato respiratório inferior, corrigindo o desequilíbrio entre a elastase neutrofílica e os inibidores de protease.

Não foi avaliado se a terapia de reposição com Alfa1Antitripsina ou qualquer outro produto contendo A1AT realmente protege o trato respiratório inferior de progressivas alterações enfisematosas.

Os indivíduos com níveis endógenos de A1AT inferiores a 11 μM, em geral, manifestam um aumento significativo do risco de desenvolvimento de enfisema, acima do risco da população em geral. Embora a manutenção dos níveis séricos de A1AT acima de 11 μM (medido antigenicamente) tenha sido historicamente postulada para fornecer proteção antielastase neutrofílica terapeuticamente relevante, isso não foi comprovado.

Foi demonstrado que indivíduos com deficiência grave de A1AT apresentam aumento das concentrações de elastase neutrofílica e neutrófilos no fluido de revestimento epitelial do pulmão em comparação com indivíduos normais PiMM, e alguns indivíduos PiSZ com A1AT acima de 11 μM apresentam enfisema relacionado à deficiência de A1AT. Estas observações reforçam a incerteza quanto ao nível sérico terapêutico adequado de A1AT durante a terapia de reposição.

Propriedades Farmacodinâmicas

A doença pulmonar, particularmente o enfisema, é a manifestação mais frequente da deficiência de Alfa1Antitripsina (A1AT). Acredita-se que a patogênese do enfisema evolui conforme descrito no modelo de "desequilíbrio entre protease e antiprotease". A Alfa1Antitripsina é considerada atualmente a principal antiprotease no trato respiratório inferior, onde inibe a elastase neutrofílica (EN). Indivíduos normais saudáveis produzem quantidade de A1AT suficiente para controlar a EN produzida por neutrófilos ativados e são, portanto, capazes de impedir a proteólise inadequada do tecido pulmonar pela EN.

Condições que aumentam o acúmulo de neutrófilos e a ativação no pulmão, tais como infecções respiratórias e tabagismo aumentarão sucessivamente os níveis de EN. No entanto, os indivíduos com deficiência endógena grave de A1AT são incapazes de manter uma defesa antiprotease adequada e, por isso, ficam sujeitos à proteólise mais rápida das paredes dos alvéolos, levando à doença pulmonar crônica. Alfa1Antitripsina funciona como terapia de reposição da A1AT nesta população de pacientes, agindo para aumentar e manter os níveis de A1AT no soro e no fluido de revestimento epitelial do pulmão.

Propriedades Farmacocinéticas

Em 18 indivíduos tratados com uma dose única de Alfa1Antitripsina (60 mg/kg), a área média sob a curva (ASC) e o desvio padrão (DP) foram 144 μM × dia (DP 27), a concentração sérica máxima foi de 44,1 μM (DP 10,8), a depuração foi de 603 mL por dia (DP 129) e a meia-vida terminal foi de 5,1 dias (DP 2,4).

Infusões semanais repetidas de A1AT, na dose de 60 mg/kg, resultaram em níveis séricos de A1AT acima do valor histórico pretendido mínimo de 11 μM.

O benefício clínico do aumento nos níveis sanguíneos de A1AT na dose recomendada, para qualquer produto contendo A1AT, não foi estabelecido.

Trypsone^® possui um período de validade de 3 anos se conservada em temperatura não superior a 30°C.

Não congelar.

A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original. 

Características do medicamento

• Geralmente a solução é clara ou ligeiramente opalescente. Não utilizar soluções que apresentem turbidez ou sedimentos.

Uma vez reconstituída, a solução deve ser descartada caso sejam observadas partículas em seu interior. 

Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o medico ou o farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance e da visa° das crianças. 

Responsável técnico:
Luiz C. de Almeida
CRF/PR: 012968

Fabricado por:
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasch, 2 - Parets del Valles
08150 Barcelona - Espanha

Importado e Distribuido por:
Grifols Brasil, Ltda.
Rua Umuarama, 263 - Vila Perneta
83325-000 - Pinhais - PR
Cond. Portal da Serra
CGC: 02513899/0001-71

SAC
0800 709 2444

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição medica.