Bula do Trissulfin para Bovinos

Trissulfin Injetável é indicado para o tratamento das doenças infecciosas bacterianas, causadas por agentes Gram-positivos e Gram-negativos, sensíveis a associação sulfa e Trimetoprim.

Para bovinos os agentes etiológicos susceptíveis ao produto são:

Clostridium perfringens, Escherichia coli, Pasteurella multocida, Salmonella Dublin, Streptococcus agalactiae e Staphylococcus aureus.

O Sulfametoxazol tem ação bacteriostática. É um análogo estrutural do PABA e inibe competitivamente a síntese do ácido fólico, resultando na supressão da síntese de proteínas, diminuição dos processos metabólicos, e inibição do crescimento e multiplicação bacteriana.

O Trimetoprim é um análogo estrutural do ácido fólico, atua inibindo a conversão do ácido fólico em ácido folínico. Quando combinado com as Sulfonamidas, há efeito sinérgico, pois atuam em etapas diferentes da formação do ácido folínico, resultando em um bloqueio sequencial dos sistemas enzimáticos microbianos com consequências bactericidas.

O Sulfametoxazol é uma Sulfonamida de ação intermediária. A droga se distribui amplamente por todos os tecidos do organismo, incluindo tecidos moles e articulações. A acetilação, que ocorre principalmente no fígado e no pulmão, é a principal via pela qual as Sulfonamidas são metabolizadas. São excretadas principalmente, pelos rins.

A absorção do Trimetoprim ocorre facilmente a partir dos locais de injeção parenteral. Difunde-se amplamente nos tecidos e fluídos corporais; o metabolismo desta substância ocorre principalmente no fígado; é excretada, em grande parte, na urina.

O produto não deve ser utilizado em animais que apresentam hipersensibilidade aos componentes da formulação.

Não é indicado para animais que apresentem graves disfunções hepáticas ou renais tais como, Glomerulonefrite ou Insuficiência Renal Aguda. Não utilizar produto com prazo de validade vencido.

Trissulfin Injetável é indicado para bovinos.

O produto deve ser administrado por via intramuscular, na dose de 1 mL para cada 15 kg de peso vivo, o que corresponde a 2,66 mg de Trimetoprim e 13,33 mg de Sulfametoxazol por kg de peso corporal, durante 05 (cinco) dias consecutivos.

A eficácia de antimicrobianos depende da sensibilidade dos microrganismos aos princípios ativos que compõe o produto e do atendimento adequado às recomendações do médico-veterinário que prescreveu o medicamento, como dose, tempo de tratamento e quantidade de aplicações.

Precauções em humanos

Cuidado! Irritante para os olhos, pele e mucosas.

Em caso de contato com os olhos e pele, lavar com água em abundância durante 15 minutos, se a irritação persistir consulte um médico, levando a embalagem completa do produto.

Perigo! Causa danos se ingerido. Não Ingerir.

Em caso de ingestão acidental, não induzir o vômito, consulte um médico imediatamente, levando a embalagem completa do produto. Obedecer às dosagens recomendadas para uso do produto. Durante a utilização do produto, proteger-se com luvas de borracha (luva nitrílica). Não manusear o produto com as mãos desprotegidas. Após a aplicação do produto, remover as luvas e lavar bem as mãos.

Não reutilizar as embalagens. Restos de produtos e de embalagens devem ser descartados conforme preconizado na legislação vigente, evitando a contaminação do meio ambiente.

Precauções em animais

É importante, durante o tratamento com sulfonamidas, o acompanhamento cuidadoso em animais portadores de sintomas indicativos de distúrbios renais.

A água deve estar prontamente disponível para os animais que estejam recebendo terapêutica sulfonamídica.

Não são esperadas reações adversas com o uso do produto quando administrado conforme as indicações previstas em bula. Entretanto, reações de sensibilidade individual podem eventualmente ocorrer.

Solução de uso injetável

Caixa com 1 frasco com 50mL de solução de uso injetável.

Uso injetável.

Uso veterinário.

Cada frasco de 50 mL contém:

Sulfametoxazol	10,00 g
Trimetoprim	2,00 g
Veículo q.s.p.	50,00 mL

O Sulfametoxazol pode inibir o metabolismo hepático da fenitoína, além de potencializar as doses dos hipoglicemiantes orais.

A nefrotoxicidade causada pelo Sulfametoxazol e Trimetoprim pode ser exacerbada quando utilizada junto às ciclosporinas; níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com Trissulfin Injetável. Aumento da incidência de trombocitopenia pode ser observado em pacientes tratados concomitantemente com diuréticos, principalmente tiazídicos.

A administração de Trissulfin Injetável pode aumentar o tempo de protrombina de animais em uso de anticoagulantes do tipo warfarina e os riscos de efeitos tóxicos do metotrexato. Alguns anestésicos derivados do ácido p-aminobenzoico (procaína, tetracaína, butacaína e benzocaína), assim como a administração concomitante de ácido folínico podem antagonizar o mecanismo de ação das Sulfonamidas.

Resultados de Eficácia

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Sulfametoxazol + Trimetoprima mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficáciaº comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al., 1982; Davies et al.,1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al., 1988; Blumer et al., 1984; Shurin et al., 1980; Barnett et al., 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al., 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica (Gaskins et al., 1982; Krause et al., 1982). Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina (Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al.,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al., 1993). Sulfametoxazol + Trimetoprima também se mostra eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et al., 1969).

Sulfametoxazol + Trimetoprima é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P. jirovecii em adultos e em crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al., 1992). Nesses pacientes, seu uso mostrase também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al., 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, Sulfametoxazol + Trimetoprima tem eficácia similar a ofloxacino e a ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar a norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon,1987; Spencer et al., 1994) e, similar a ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al., 1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al., 1980). No tratamento da pielonefrite aguda não complicada, Sulfametoxazol + Trimetoprima tem eficácia similar a cefaclor e a ofloxacina (Trager et al., 1980; Cox et al., 1986) e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al., 1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky et al., 1999).

Sulfametoxazol + Trimetoprima demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al., 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com Sulfametoxazol + Trimetoprima (Tavares W, 1996).

Sulfametoxazol + Trimetoprima é efetivo no tratamento das infecções gastrintestinais por Salmonella, Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell et al., 1999; Du Pont et al., 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al., 1987).

Em adultos, Sulfametoxazol + Trimetoprima, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al., 1983).

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Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Sulfametoxazol + Trimetoprima contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo bloqueio sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico no microrganismo. Esse mecanismo habitualmente resulta em atividade bactericida in vitro em concentrações nas quais as substâncias individualmente são apenas bacteriostáticas. Adicionalmente, Sulfametoxazol + Trimetoprima é frequentemente eficaz contra organismos que são resistentes a um dos seus dois componentes. Devido ao seu mecanismo de ação, o risco de resistência bacteriana é minimizado.

O efeito antibacteriano de Sulfametoxazol + Trimetoprima in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos patogênicos grampositivos e gram-negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é utilizado.

Microrganismos geralmente sensíveis (CIM = concentração inibitória mínima < 80 mg/L)*

* Equivalente ao SMZ.

• Cocos: Branhamella catarrhalis;
• Bacilos gram-negativos: Haemophilus influenzae (betalactamase positivo, betalactamase negativo), Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, outras Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, outras Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, outras Yersinia spp., Vibrio cholerae;
• Outros diversos bacilos gram-negativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei;
• Com base em experiência clínica, os seguintes microrganismos devem também ser considerados como sensíveis: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Microrganismos parcialmente sensíveis (CIM = 80 – 160 mg/L)*

* Equivalente ao SMZ.

• Cocos: Staphylococcus aureus (meticilina sensíveis e meticilina resistentes), Staphylococcus spp. (coagulase negativo), Streptococcus pneumoniae (penicilina sensíveis, penicilina resistentes);
• Bacilos gram-negativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella-enteritidis Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente denominado Xanthomonas maltophilia);
• Outros diversos bastonetes gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Microrganismos resistentes (CIM > 160 mg/L)*

* Equivalente ao SMZ.

• Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

A prevalência local de resistência a Sulfametoxazol + Trimetoprima entre as bactérias pertinentes à infecção tratada deve ser conhecida quando Sulfametoxazol + Trimetoprima é prescrito em bases empíricas.

Para excluir resistência, especialmente em infecções com probabilidade de serem causadas por um patógeno parcialmente sensível, o isolado deve ser testado para sensibilidade.

A sensibilidade a Sulfametoxazol + Trimetoprima pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de disco ou de diluição recomendados pelo National Comittee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS.

Os seguintes critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS são disponibilizados na tabela abaixo.

Tabela 1. Critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS

-	Teste de disco* Diâmetro da zona de inibição (mm)	Teste de diluição** CIM (µ/mL)
-	-	TMP	SMZ
Sensível	> 16	< 2	< 38
Parcialmente sensível	11 - 15	4	76
Resistente	< 10	> 8	> 152

* Disco: 1,25 µg TMP (trimetoprima) e 23,75 g SMZ (sulfametoxazol).
** TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.

Absorção

Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do trato gastrintestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações plasmáticas máximas de 1,5 – 3 µg/mL para TMP e 40 – 80 µg/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas.

Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas em dois ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8µg/mL para o TMP e entre 32 e 63 µg/mL para o SMZ.

Biodisponibilidade

A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta chegando a 100% para ambas as drogas.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas plasmáticas atinge 37% para TMP e 62% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso é similar para ambos componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue do cordão umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ.

Metabolismo

Cerca de 20% da dose de TMP é metabolizada. As isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo oxidativo de TMP não foram identificadas.

Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente para derivados N4 acetil (≈ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

Eliminação

As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quarto da dose SMZ são excretados inalterados na urina. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Farmacocinética em condições clínicas especiais

Idosos

As meias-vidas de TMP e SMZ não são significativamente alteradas nos pacientes idosos com função renal normal.

Insuficiência renal

Em pacientes com comprometimento da função renal (depuração de creatinina de 15 – 30 mL/min), as meiasvidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal ambulatorial contínua ou intermitente não contribuem significativamente para a eliminação de TMP-SMZ.

TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (depuração de creatinina < 30 mL / min), a depuração da TMP é reduzida, e sua meia-vida de eliminação prolongada. Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser reduzida proporcionalmente à diminuição da taxa de filtração glomerular nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística

A depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística. Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os fármacos.

Crianças e adolescentes

Em crianças de 1 a 9 anos a depuração plasmática total de TMP é cerca de três vezes maior do que em adultos.

Como consequência, a meia-vida de TMP em crianças é menor do que metade da observada em adultos.

Observações semelhantes foram feitas para sulfametoxazol.

Conservar o produto em sua embalagem original, em local seco e fresco, em temperatura entre 15ºC e 30ºC, ao abrigo da luz solar direta e fora do alcance de crianças e animais domésticos.

Após aberto, o produto deverá ser utilizado em até 06 meses, desde que mantido em condições adequadas de armazenamento e esterilidade.

Atenção: obedecer aos seguintes períodos de carência:

Bovinos

• Abate: o abate dos animais tratados com este produto somente deve ser realizado 14 dias após a última aplicação.
• Leite: o leite dos animais tratados com este produto não deve ser destinado ao consumo humano até 36 horas após a última aplicação deste produto.

A utilização do produto em condições diferentes das indicadas nesta bula pode causar a presença de resíduos acima dos limites aprovados, tornando o alimento de origem animal impróprio para o consumo.

Responsável Técnica:
Dra. Caroline Della Nina Pistoni
CRMV/SP 24.508

Proprietário e Fabricante:
Ourofino Saúde Animal Ltda.
Rod. Anhanguera SP 330 km 298
CEP: 14140 000 Cravinhos SP
CNPJ: 57.624.462/0001-05
Indústria Brasileira.

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Venda sob prescrição e aplicação sob orientação do médico-veterinário.