Bula do Trióxido de Arsênio

Trióxido de Arsênio é indicado na indução da remissão e consolidação em pacientes adultos com Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) recaída/refratária, caracterizada pela presença da translocação t(15; 17) e/ou pela presença do gene da leucemia promielocítica/receptor alfa do ácido retinoico (PML/RAR-alfa). O tratamento anterior deverá ter incluído um retinoide (tretinoína) e quimioterapia. 

A taxa de resposta de outros subtipos de leucemia mieloide aguda (LMA) ao Trióxido de Arsênio não foi analisada.

Trióxido de Arsênio é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer componente da sua fórmula.

Trióxido de Arsênio deve ser administrado por infusão intravenosa ao longo de 1-2 horas. A infusão pode ser estendida para até 4 horas, caso sejam observadas reações vasomotoras. Não é necessária a colocação de um cateter venoso central. Os doentes devem ser hospitalizados no início do tratamento devido aos sintomas da própria doença e para assegurar uma monitorização adequada.

Trióxido de Arsênio não deve ser misturado ou concomitantemente administrado na mesma via intravenosa com outros medicamentos.

A solução diluída deve ser límpida e incolor. Antes da administração, todas as soluções parenterais devem ser visualmente inspecionadas para verificar se existem partículas suspensas e descoloração. Não utilize a preparação se houver presença de partículas estranhas.

Preparação de Trióxido de Arsênio

A técnica asséptica deve ser estritamente respeitada durante a manipulação de Trióxido de Arsênio, já que a formulação não contém conservantes.

Trióxido de Arsênio deve ser diluído em 100 a 250 mL de solução de glicose 50 mg/mL (5%) ou de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), imediatamente após ser retirado da ampola. Apenas para utilização única.

As porções não utilizadas de cada ampola devem ser adequadamente descartadas. Não guarde porções não utilizadas para futuras administrações.

Posologia do Trióxido de Arsênio

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Regime para o tratamento de indução

Trióxido de Arsênio deve ser administrado por via intravenosa numa dose fixa de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até a remissão da medula óssea.

A dose total da indução não deve ultrapassar 60 doses.

Regime de consolidação

Deve ser iniciado 3 a 6 semanas após o término do tratamento de indução.

Trióxido de Arsênio deve ser administrado, diariamente, por via intravenosa, na dose de 0,15 mg/kg/dia, num total de 25 doses, administradas 5 dias por semana, seguidos por 2 dias de interrupção, no período de 5 semanas.

Caso apareçam sintomas sugestivos de toxicidade aguda grave com Trióxido de Arsênio (p.ex. convulsões, fraqueza muscular e confusão), Trióxido de Arsênio deve ser imediatamente suspenso e a terapia com medicamentos quelantes deve ser considerada.

Um protocolo convencional para intoxicação aguda com Trióxido de Arsênio inclui dimercapol, administrado na dose de 3 mg/kg, via intramuscular, a cada 4 horas até que a toxicidade, com risco à vida, diminua. Após, penicilamida na dose de 250 mg, via oral, na frequência máxima de 4 vezes ao dia (<1g por dia) deve ser administrada.

Em caso de coagulopatia, recomenda-se a administração por via oral do quelante ácido dimercapto succínico, numa dose de 10 mg/kg ou 350 mg/m² a cada 8 horas durante 5 dias e depois a cada 12 horas durante 2 semanas.

Não foram formalmente avaliadas as interações farmacocinéticas entre Trióxido de Arsênio e outros medicamentos terapêuticos. Espera-se uma prolongação do intervalo QT/QTc durante o tratamento com Trióxido de Arsênio e relatou-se “torsade de pointes” e bloqueios cardíacos totais. Nos pacientes que se encontram medicados ou que utilizaram medicamentos que provocam hipocalemia ou hipomagnesemia, tais como diuréticos ou anfotericina B, o risco de ocorrência de “torsade de pointes” poderá ser mais elevado.

Deverão tomar-se precauções quando Trióxido de Arsênio é coadministrado com outros medicamentos que reconhecidamente provocam um prolongamento do intervalo QT/QTc, tais como os antibióticos macrolídeos, antipsicótico tioridazina ou aqueles medicamentos conhecidos por causar hipocalemia ou hipomagnesemia.

A informação adicional sobre agentes que prolongam o intervalo QT, encontra-se em "Quais cuidados devo ter ao usar o Trióxido de Arsênio?". A influência de Trióxido de Arsênio na eficácia de outros medicamentos antileucêmicos ainda é desconhecida.

A incubação in vitro de Trióxido de Arsênio com microssomos hepáticos humanos não mostrou atividade inibitória sobre os substratos das enzimas do citocromo P450 (CYP), tais como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Não é esperado que fármacos que sejam substratos destas enzimas P450 interajam com Trioxido de Arsênio.

Resultados de Eficácia

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Trióxido de Arsênio foi estudado em 52 pacientes com LPA, previamente tratados com uma antraciclina e um regime com tretinoína, em dois estudos não comparativos, abertos e unilaterais. O primeiro, tratava-se de um estudo clínico realizado em um único centro (n=12) e o outro, um estudo multicêntrico, que englobou 9 instituições (n=40). Os pacientes do primeiro estudo receberam uma dose média de 0,16 mg/kg/dia de Trióxido de Arsênio (intervalo compreendido entre 0,06 e 0,20 mg/kg/dia) e, no estudo multicêntrico, os pacientes receberam uma dose fixa de 0,15 mg/kg/dia.

Trióxido de Arsênio foi administrado por infusão intravenosa ao longo de 1 a 2 horas, diariamente até que a medula óssea estivesse livre de células leucêmicas, por um período máximo de 60 dias. Os pacientes que apresentaram remissão completa receberam uma terapêutica de consolidação com 25 doses adicionais de Trióxido de Arsênio, administradas ao longo de um período de 5 semanas. A terapêutica de consolidação foi iniciada 6 semanas (intervalo entre 3 e 8 semanas) após a indução no estudo realizado em um único centro e 4 semanas (intervalo entre 3 e 6 semanas) no estudo multicêntrico. A remissão completa (RC) foi definida pela ausência de células leucêmicas visíveis na medula óssea e pela recuperação periférica das plaquetas e dos leucócitos com um aspirado de medula confirmatório em 30 dias ou mais.

Os pacientes do estudo realizado em um único centro recidivaram após 1-6 regimes terapêuticos prévios e 2 pacientes recidivaram após um transplante de células tronco. A média de idade dos pacientes foi de 33 anos (idades compreendidas entre os 9 e os 75 anos), incluindo 2 pacientes pediátricos (< 18 anos) que entraram em RC. Os pacientes no estudo multicêntrico recidivaram após 1-4 regimes terapêuticos prévios e 5 pacientes recidivaram após um transplante de células tronco. A média de idade dos pacientes foi de 40 anos (idades compreendidas entre os 5 e 73 anos). Destes pacientes 5 eram pediátricos (< 18 anos) tendo-se observado RC em 3 pacientes. Em ambos os estudos, não foram tratadas crianças com menos de 5 anos.

No seguimento do tratamento após a consolidação, 7 pacientes do estudo realizado em um único centro e 18 pacientes do estudo multicêntrico receberam posteriormente terapia de manutenção com Trióxido de Arsênio. Três pacientes do estudo em um único centro e 15 pacientes do estudo multicêntrico foram submetidos à transplante de células tronco após terem completado o tratamento com Trióxido de Arsênio. A média de Kaplan- Meier para a duração da RC para o estudo em um único centro é de 14 meses e ainda não foi atingida para o estudo multicêntrico. No último seguimento, 6 de 12 pacientes do estudo em um único centro estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 28 meses (intervalo de 25 a 29). No estudo multicêntrico 27 dos 40 pacientes estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 16 meses (intervalo de 9 a 25).

Os resultados encontram-se resumidos na tabela abaixo:

-	Estudo de Centro Único	Estudo Multicêntrico
Dose de Trióxido de Arsênio, mg/kg/dia (Média, Intervalo)	0,16 (0,06 – 0,20)	0,15
Remissão Completa (RC)	11 (92%)	34 (85%)
Tempo para a Remissão da Medula Óssea (Média)	32 dias	35 dias
Tempo para RC (Média)	54 dias	59 dias
Sobrevida ao fim de 18 Meses	67%	66%

As estimativas de Kaplan-Meier de 18 meses de sobrevivência para cada estudo são apresentadas abaixo.

A confirmação citogenética da conversão para um genótipo normal e a detecção da conversão da PML/RAR-α para o normal por Reação em Cadeia da Polimerase - Transcriptase Reversa (RT-PCR), são apresentadas na tabela abaixo. 

-	Estudo Piloto de Centro Único  N com RC = 11	Estudo Multicêntrico N com RC = 34
Citogenética Convencional [t(15;17)]
Ausente	8 (73%)	31 (91%)
Presente	1 (9%)	0%
Não avaliável	2 (18%	3 (9%)
RT-PCR para PML/RAR-α
Negativa	8 (73%)	27 (79%)
Positiva	3 (27%)	4 (12%)
Não avaliável	0	3 (9%)

Observaram-se respostas em todos os grupos etários avaliados, com idades compreendidas entre 6 e 75 anos. A taxa de resposta foi semelhante em ambos os sexos. Não existe experiência do efeito de Trióxido de Arsênio sobre a variante APL contendo as translocações cromossômicas t(11;17) e t(5;17).

Características Farmacológicas

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Grupo Farmacoterapêutico: Outros agentes neoplásicos.
Código ATC: L01XX27.

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo de ação de Trióxido de Arsênio não se encontra totalmente estabelecido. O Trióxido de Arsênio provoca, in vitro, alterações morfológicas e fragmentação do DNA, características da apoptose nas células NB4 da leucemia promielocítica humana. O Trióxido de Arsênio também provoca dano ou degradação da proteína de fusão PML/RAR alfa.

Propriedades Farmacocinéticas

Quando colocada em uma solução, a forma liofilizada e inorgânica do Trióxido de Arsênio sofre hidrólise imediatamente, originando o ácido arsenioso (As III). O arsênio trivalente é a forma ativa do Trióxido de Arsênio.

Após dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg) de arsênio trivalente a exposição sistêmica (AUC) parece ser linear à dose. O declínio da concentração plasmática ocorre de maneira bifásica e se caracteriza por uma fase de distribuição rápida inicial, seguida de uma fase terminal de eliminação.

Após a administração de 0,15 mg/kg em tratamento diário (n= 6) ou tratamento durante 2 vezes por semana (n= 3), foi observado um acúmulo de aproximadamente o dobro de arsênio trivalente quando comparado com a infusão simples. Comparando com os resultados de dose única, este acúmulo foi um pouco maior do que o esperado.

Distribuição

O volume de distribuição do arsênio trivalente é amplo (> 400 L), indicando uma distribuição significativa nos tecidos com insignificante ligação às proteínas. O volume de distribuição é dependente do peso, aumentando de acordo com o crescimento corporal. O arsênio total acumula-se principalmente no fígado, rins e coração, e acumula-se em menor quantidade nos pulmões, cabelos e unhas.

Metabolismo

Os metabólitos pentavalentes (MMAV e DMAV) aparecem lentamente no plasma (aproximadamente 10 a 24 horas após a primeira administração do Trióxido de Arsênio) e, devido a uma longa meia-vida, acumulam-se mais no organismo após doses múltiplas que o arsênio trivalente.Os metabólitos pentavalentes encontram-se em baixos níveis no plasma. A extensão do acúmulo destes metabólitos é dose- dependente. Este acúmulo varia de aproximadamente 1,4 a 8 vezes após doses múltiplas em comparação com a administração de dose única.

Eliminação

Aproximadamente 15% da dose administrada de Trióxido de Arsênio é eliminada pela urina como arsênio trivalente, sob a forma inalterada. Os metabólitos metilados de arsênio trivalente (MMAV e DMAV) são eliminados principalmente pela urina. A concentração plasmática do arsênio trivalente decai de maneira bifásica, com meia-vida média de eliminação terminal de 10 a 14 horas. A eliminação total de arsênio trivalente do intervalo de dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg) é de 49 L/h e a eliminação renal é de 9 L/h.

De acordo com a faixa de doses investigada, a eliminação não depende da dose administrada ou do peso do indivíduo. A meia-vida média de eliminação terminal estimada para os metabólitos pentavalentes MMAV e MDAV é de, respectivamente, 32 e 70 horas.

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