Bula do Tremelimumabe

Carcinoma hepatocelular (CHC)

Tremelimumabe, em combinação com durvalumabe está indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou irressecável.

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)

Tremelimumabe, em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC metastático sem mutações sensibilizantes EGFR ou mutações positivas do ALK.

Não há contraindicações estabelecidas para utilização de tremelimumabe.

Tremelimumabe é administrado, após diluição, por infusão intravenosa durante 1 hora.

Para instrução sobre a diluição do medicamento antes da administração vide Instruções para uso, manuseio e descarte.

Tremelimumabe em combinação com durvalumabe

Para CHC inrressecável, quando tremelimumabe é administrado em combinação com durvalumabe, administre tremelimumabe como uma infusão intravenosa separada antes do durvalumabe no mesmo dia.

Tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina

Para CPNPC, quando tremelimumabe é administrado em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina, tremelimumabe é administrado primeiro, seguido de durvalumabe e depois quimioterapia à base de platina no dia da administração.

Quando tremelimumabe é administrado como uma quinta dose em combinação com durvalumabe e terapia de manutenção com pemetrexede na semana 16, tremelimumabe é administrado primeiro, seguido por durvalumabe e depois terapia de manutenção com pemetrexede no dia da administração.

Tremelimumabe, durvalumabe e quimioterapia à base de platina são administrados como infusões intravenosas separadas. Tremelimumabe e durvalumabe são administrados durante 1 hora cada. Para quimioterapia à base de platina, consulte a bula do produto para obter informações de administração. Para terapia de manutenção com pemetrexede, consulte a bula do produto para obter informações de administração. Devem ser utilizadas bolsas de infusão e filtros separados para cada infusão.

Durante o ciclo 1, tremelimumabe deve ser seguido de durvalumabe começando aproximadamente 1 hora (máximo 2 horas) após o final da infusão de tremelimumabe. A infusão de quimioterapia à base de platina deve começar aproximadamente 1 hora (máximo 2 horas) após o término da infusão de durvalumabe. Se não houver preocupações clinicamente significativas durante o ciclo 1, então, a critério do médico, os ciclos subsequentes de durvalumabe podem ser administrados imediatamente após tremelimumabe e o período entre o final da infusão de durvalumabe e o início da quimioterapia pode ser reduzido para 30 minutos.

Dosagem

A dose recomendada de tremelimumabe é apresentada na Tabela 4.

Para uso em combinação com outros agentes terapêuticos, consulte as bulas dos respectivos agentes terapêuticos para obter mais informações.

Tabela 4: Dose recomendada de tremelimumabe

Indicação	Dose recomendada de tremelimumabe	Duração da Terapia
CHC irressecável	Administração única de tremelimumabe e durvalumabe (STRIDE): 300 mga como uma dose única de início em combinação com durvalumabe 1500 mga no Ciclo 1/Dia 1, seguidos por monoterapia com durvalumabe a cada 4 semanas	Enquanto for observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável
CPNPC metastático	Durante quimioterapia à base de platina: 75 mgb em combinação com durvalumabe 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos (12 semanas) Após quimioterapia à base de platina: durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas e terapia de manutenção com pemetrexede baseada em histologiac a cada 4 semanas Uma quinta dose de 75 mgd,e deve ser administrada na semana 16, junto com a sexta dose de durvalumabe

^a Participantes com peso corporal de 30 kg ou menos deverão receber dosagem baseada em peso, equivalente a tremelimumabe 4 mg/kg e durvalumabe 20 mg/kg até que atinja um peso superior a 30 kg.
^b Para tremelimumabe, pacientes com CPNPC metastático com peso corporal de 34 kg ou menos devem receber dosagem baseada no peso, equivalente a 1 mg/kg de tremelimumabe até que atinja um peso superior a 34 kg. Para durvalumabe, pacientes com peso corporal igual ou inferior a 30 kg devem receber dosagem baseada no peso, equivalente a 20 mg/kg de durvalumabe, até que atinja um peso superior a 30 kg.
^c Considere a administração de manutenção de pemetrexede para pacientes com tumores não escamosos que receberam tratamento com pemetrexede e carboplatina/cisplatina durante a fase de quimioterapia à base de platina.
^d No caso de atraso(s) na dose, uma quinta dose de tremelimumabe pode ser administrada após a semana 16, juntamente com durvalumabe.
^e Se os pacientes receberem menos de 4 ciclos de quimioterapia à base de platina, os ciclos restantes de tremelimumabe (até um total de 5) juntamente com durvalumabe devem ser administrados durante a fase de quimioterapia pós-platina.

Não se recomenda redução ou escalonamento de dose durante o tratamento com tremelimumabe em combinação com durvalumabe. A suspensão ou descontinuação do tratamento poderá ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais.

Reações adversas imunomediadas que exijam modificação do tratamento e tratamentos específicos são resumidas na Tabela 5. Para recomendação de manejo e informações adicionais de monitoramento e avaliação.

Tabela 5. Modificações no tratamento para tremelimumabe em combinação com durvalumabe

Reações adversas	Gravidadea	Modificação do tratamento
Pneumonite imunomediada/doença pulmonar intesticial	Grau 2	Suspender a doseb
	Grau 3 ou 4	Descontinuar permanentemente
Hepatite imunomediada	ALT ou AST 3 a 5 vezes maior que o LSN ou bilirrubina total 1,5 a 3 vezes maior que o LSN	Suspender a doseb
	ALT ou AST 5 a 10 vezes maior que o LSN	Suspender durvalumabe e descontinuar permanentemente tremelimumabe
	ALT ou AST concomitantemente maior que 3 vezes LSN e bilirrubina total concomitantemente maior que 2 vezes o LSNc	Descontinuar permanentemente
	ALT ou AST maior que 10 vezes o LSN OU bilirrubina total maior que 3 vezes o LSN
Hepatite imunomediada no CHC (ou envolvimento tumoral secundário do fígado com valores basais anormais)d	ALT ou AST 2,5 a 5 vezes maior que o VLB e menor igual 20 vezes o LSN	Suspender a doseb
	ALT ou AST 5 a 7 vezes maior que o VLB e menor ou igual 20 vezes o LSN, OU ALT ou AST concomitantes maior que 2,5 a 5 vezes o VLB e menor ou igual 20 vezes o LSN e bilirrubina total maior que 1,5 a 2 vezes o LSNc	Suspender durvalumabe e descontinuar permanentemente tremelimumabe (quando apropriado)
	ALT ou AST maior que 7 vezes o VLB ou menor que 20 vezes o LSN, o que ocorrer primeiro, OU bilirrubina maior que 3 vezes o LSN	Descontinuar permanentemente
Colite ou diarreia imunomediada	Grau 2	Suspender a doseb
	Grau 3 ou 4	Descontinuar permanentemente
Perfuração intestinal	Qualquer grau	Descontinuar permanentementee
Hipertireoidismo imunomediado, tireoidite	Grau 2-4	Suspender a dose até clinicamente estável
Hipotireoidismo imunomediado	Grau 2-4	Sem mudanças
Insuficiência adrenal imunomediada, hipofisite/hipopituitarismo	Grau 2-4	Suspender a dose até clinicamente estável
Diabetes mellitus tipo 1 imunomediado	Grau 2-4	Sem alterações
Nefrite imunomediada	Grau 2 com creatinina sérica maior que 1,5 a 3 vezes o LSN ou o basal	Suspender a doseb
	Grau 3 com creatinina sérica maior que 3 vezes o basal ou maior que 3 a 6 vezes o LSN; Grau 4 com creatinina sérica maior que 6 vezes o LSN	Descontinuar permanentemente
Erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide)	Grau 2 por mais de 1 semana ou Grau 3	Suspender a doseb
	Grau 4	Descontinuar permanentemente
Miocardite imunomediada	Grau 2-4	Descontinuar permanentemente
Miosite/polimiosite imunomediada	Grau 2 ou 3	Suspender a doseb,f
	Grau 4	Descontinuar permanentemente
Reações relacionadas à infusão	Grau 1 ou 2	Interromper ou reduzir a velocidade de infusão
	Grau 3 ou 4	Descontinuar permanentemente
Miastenia grave imunomediada	Grau 2-4	Descontinuar permanentemente
Meningite imunomediada	Grau 2	Suspender a doseb
	Grau 3 ou 4	Descontinuar permanentemente
Encefalite imunomediada	Grau 2-4	Descontinuar permanentemente
Síndrome de Guillain-Barré imunomediada	Grau 2-4	Descontinuar permanentemente
Outras reações adversas imunomediadasg	Grau 2 ou 3	Suspender a doseb
	Grau 4	Descontinuar permanentementeh

^a Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos, versão 4.03. ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; LSN: limite superior da normalidade; VLB: valor basal.
^b Após a suspensão, tremelimumabe e/ou durvalumabe podem ser retomados dentro de 12 semanas, se as reações adversas melhoraram para Grau menor ou igual a 1 e a dose de corticosteroide tiver sido reduzida para menor ou igual a 10 mg de prednisona, ou equivalente, ao dia. Tremelimumabe e durvalumabe deverão ser descontinuados permanentemente para reações adversas de Grau 3 recorrentes, conforme aplicável.
^c Para pacientes com causa alternativa, siga as recomendações para aumentos de AST ou ALT sem elevações concomitantes de bilirrubina.
^d Se AST e ALT forem menores ou iguais ao LSN na linha de base em pacientes com envolvimento hepático, suspender ou descontinuar permanentemente durvalumabe com base nas recomendações para hepatite sem envolvimento hepático.
^e Descontinuar permanentemente tremelimumabe para a Grau 3; no entanto, o tratamento com durvalumabe pode ser retomado assim que o evento for resolvido.
^f Descontinuar tremelimumabe e durvalumabe permanentemente se a reação adversa não for resolvida para Grau menor ou igual a 1 dentro de 30 dias ou se houver sinais de insuficiência respiratória.
^g Inclui trombocitopenia imune, pancreatite, atrite imunomediada e uveíte.
^h Com exceção das anormalidades laboratoriais de Grau 4, sobre as quais a decisão de descontinuar o tratamento deve basear-se nos sinais/sintomas clínicos associados e na avaliação clínica.

Em caso de reações adversas não imunomediadas, suspender tremelimumabe e/ou durvalumabe para reações adversas Graus 2 e Grau 3 até Grau menor ou igual a 1 ou retorno ao basal. Tremelimumabe e durvalumabe deverão ser descontinuados em caso de reações adversas Grau 4 (com exceção de anormalidades laboratoriais Grau 4, quando a decisão de descontinuação deve ser baseada nos sinais e sintomas clínicos acompanhados de avaliação clínica).

Populações especiais de pacientes

Pela análise da farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é recomendado para tremelimumabe com base na idade do paciente, peso corporal, gênero e raça.

Pacientes pediátricos e adolescentes

A segurança e eficácia de tremelimumabe não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Idosos (≥ 65 anos)

Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade). Os dados sobre pacientes com idade ≥ 75 anos com CPNPC metastático são limitados.

Insuficiência Renal

Com base na análise da farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é recomendado para tremelimumabe em pacientes com insuficiência renal. Tremelimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência Hepática

Com base na análise da farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é recomendado para tremelimumabe em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Tremelimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Instruções para uso, manuseio e descarte

Preparação da solução

• Tremelimumabe é fornecido em um frasco-ampola de dose única e não contém conservantes. A técnica asséptica deve ser observada.
• Inspecione o medicamento visualmente para a presença de materiais particulados e descoloração. tremelimumabe é uma solução límpida a discretamente opalescente, incolor a levemente amarelada. Descarte o frasco se a solução estiver turva, descolorida ou se forem observadas partículas visíveis. Não agite o frasco.
• Retire o volume necessário do(s) frasco(s) de tremelimumabe e transfira para uma bolsa intravenosa (IV) contendo Cloreto de Sódio para injeção a 0,9% ou Dextrose para injeção a 5%. Misture a solução diluída por inversão suave. A concentração final da solução diluída deve estar entre 0,1 mg/mL e 10 mg/mL. Não congele ou agite a solução.
• Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas.
• Não perfure novamente o frasco após a retirada do medicamento.
• Descarte qualquer porção não utilizada deixada no frasco.

Administração

• Administre a solução para infusão por via intravenosa durante 1 hora através de um acesso intravenoso que contenha um filtro em linha estéril, com baixa ligação à proteína, de 0,2 ou 0,22 micra.
• Não co-administre outros medicamentos através do mesmo acesso para infusão.

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Incompatibilidades

Nenhuma incompatibilidade foi observada entre tremelimumabe e cloreto de sódio 9 g/L (0,9%) ou dextrose 50 g/L (5%) em bolsas IV de policloreto de vinila ou poliolefina.

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto aqueles mencionados na seção "Instruções para uso, manuseio e descarte".

Não co-administre outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

Atualmente, não há nenhum tratamento específico em caso de superdose de tremelimumabe, e os possíveis sintomas da superdose não estão estabelecidos. No caso de uma superdose, os médicos deverão seguir medidas de suporte geral e tratar sintomaticamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Tremelimumabe é uma imunoglobulina, e as vias de eliminação primárias de tremelimumabe são catabolismo proteico via sistema reticuloendotelial ou disposição mediada pelo alvo; portanto, não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética medicamentosa (PK) com tremelimumabe, uma vez que não se espera interações medicamentosas metabólicas. A interação farmacocinética medicamentosa de tremelimumabe em combinação com durvalumabe foi avaliada no estudo HIMALAYA e nenhum achado clinicamente significativo foi identificado.

Interações medicamentosas farmacocinéticas entre tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina também foram avaliadas no estudo POSEIDON e não mostraram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre tremelimumabe, durvalumabe, nab-paclitaxel, gencitabina, pemetrexede, carboplatina ou cisplatina no tratamento concomitante.

Resultados de Eficácia

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Estudo HIMALAYA - CHC

A eficácia da administração única de tremelimumabe e durvalumabe em intervalos regulares (sigla em inglês STRIDE, de Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) foi avaliada no estudo HIMALAYA, um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, em pacientes com CHC que não receberam tratamento anterior sistêmico para CHC. O estudo incluiu pacientes com câncer de fígado estágios BCLC B (não elegíveis para terapia locorregional) e BCLC C seguindo critérios de Barcelona e classificação Child-Pugh Classe A.

O estudo excluiu pacientes com coinfecção de hepatite viral B e C; sangramento gastrointestinal (GI) ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriormente documentados. Pacientes com varizes esofágicas foram incluídos, exceto aqueles com sangramento GI ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores à admissão ao estudo.

A randomização foi estratificada por invasão macrovascular (IMV) (sim ou não), etiologia da hepatopatia (vírus da hepatite B confirmado ou vírus da hepatite C confirmado ou outros) e escala de performance ECOG (0 vs. 1).

O estudo HIMALAYA randomizou 1171 pacientes em 1:1:1 para receber:

• D: durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas.
• STRIDE: administração única de tremelimumabe 300 mg e durvalumabe 1500 mg; seguida da administração de durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas.
• S: Sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia.

O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes em todos os braços puderam continuar recebendo tratamento após evidência de progressão da doença se, na opinião do Investigador, estivessem se beneficiando do medicamento em estudo e atendido a todos os critérios de inclusão e exclusão para tratamento após progressão. Além disso, os pacientes do braço STRIDE que continuaram tratamento após progressão puderam retornar ao tratamento uma vez com dose única adicional de tremelimumabe 300 mg após o quinto ciclo de durvalumabe. Dos 182 pacientes incluídos no braço STRIDE que receberam durvalumabe após progressão, a sobrevida global (SG) mediana foi de 19,5 meses (IC de 95%:15,4, 23,4). Dos 30 pacientes incluídos no braço STRIDE que retomaram o tratamento com tremelimumabe, a SG mediana foi de 30,4 meses (IC de 95%: 23,4, NR).

Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas pelos primeiros 12 meses e posteriormente a cada 12 semanas. Também foram realizadas avaliações mensais de sobrevida nos primeiros 3 meses após descontinuação do tratamento e posteriormente a cada 2 meses.

O desfecho primário foi a SG para a comparação de tremelimumabe 300 mg em dose única em combinação com durvalumabe versus sorafenibe. Os desfechos secundários principais foram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DoR) avaliadas pelo Investigador de acordo com RECIST v1.1. Os resultados relatados pelos pacientes (PROs) também foram avaliados.

As características demográficas e da doença basal foram no geral representativas dos pacientes com CHC irressecável. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (83,7%), idade <65 anos (50,4%), brancos (44,6%), asiáticos (50,7%), negros ou afrodescendentes (1,7%), outros (2,3%), escala de performance ECOG 0 (62,6%); classificação de Child-Pugh Classe A (99,5%), BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) grau B (19,2%), BCLC grau C (80,8%), invasão macrovascular (25,2%), disseminação extra-hepática (53,4%), etiologia viral; hepatite B (30,6%), hepatite C (27,2%), não infectado (42,2%).

O estudo demonstrou uma melhora estatistica e clinicamente significativa na SG no braço STRIDE quando comparado ao braço S [HR=0,78 [IC de 95% 0,66, 0,92]; p=0,0035]. Os resultados de eficácia para o Estudo HIMALAYA são ilustrados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de Eficácia do Estudo HIMALAYA para STRIDE vs. S e D vs. S

	STRIDE (n=393)	S (n=389)	D (n=389)
Duração do acompanhamento
Acompanhamento mediano	33,2	32,2	32,6
Variação	(31,7-34,5)	(30,4-33,7)	(31,6-33,7)
SG
Número de mortes (%)	262 (66,7)	293 (75,3)	280 (72,0)
SG mediana (meses) (IC de 95%)	16,4 (14,2-19,6)	13,8 (12,3-16,1)	16,6 (14,1-19,1)
HR (IC de 95%)	0,78 (0,66; 0,92)
Valor de pa	0,0035
HR (IC de 95%)		0,86 (0,73; 1,02)
Valor de pb		0,0674
SG aos 12 meses (%) (IC de 95%)	60,2 (55,2 - 64,9)	56,2 (51,0 - 61,0)	59,3 (54,2-64,0)
SG aos 18 meses (%) (IC de 95%)	48,7 (43,6-53,5)	41,5 (36,5-46,4)	47,4 (42,4-52,3)
SG aos 24 meses (%) (IC de 95%)	40,5 (35,6-45,3)	32,6 (27,9-37,4)	39,6 (34,8-44,5)
SG aos 36 meses (%) (IC de 95%)	30,7 (25,8-35,7)	20,2 (15,8-25,1)	24,7 (20,0-29,8)
Valor de p	0,0029		0,1926
Número de pacientes tratados após a progressão	182	192	188
SLP
Número de eventos (%)	335 (85,2)	327 (84,1)	345 (88,7)
SLP mediana (meses) (IC de 95%)	3,78 (3,68-5,32)	4,07 (3,75-5,49)	3,65 (3,19-3,75)
HR (IC de 95%)	0,90 (0,77 - 1,05)
Valor de Pc	0,1625
HR (IC de 95%)		1,02 (0,88-1,19)
Valor de Pc		0,7736
ORR
ORR n (%)c,d	79 (20,1)	20 (5,1)	66 (17,0)
Resposta Completa n (%)	12 (3,1)	0	6 (1,5)
Resposta Parcial n (%)	67 (17,0)	20 (5,1)	60 (15,4)
Razão de probabilidade (IC de 95%)	4,69 (2,85; 8,04)		3,8 (2,3; 6,6)
Valor de p	<0,0001c		<0,0001c
DoR
DoR mediana (meses)	22,3	18,4	16,9
Tamanho da amostra (n)	79	20	66
% com duração de ≥ 6 meses	82,3	78,9	81,8
% com duração de ≥ 12 meses	65,8	63,2	57,8

^a Baseado na função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming com o número real de eventos observados, o limite para declaração de significância estatística para STRIDE vs. S foi 0,0398 (Lan◦and◦DeMets 1983).
^b O valor p é referente ao teste de superioridade de D vs. S. baseado na função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming com o número real de eventos observados, onde o limite para declaração de significância estatística para D vs. S foi 0,0433 (Lan◦and◦DeMets 1983).
^c Valor de p nominal. SLP e ORR não foram incluídos no Procedimento Estatístico de Múltiplos Testes (MTP).
^d Resposta completa confirmada.
IC=Intervalo de Confiança.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier da SG

Resultados relatados pelo paciente

Os resultados relatados pelos pacientes, função e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram coletados com uso do EORTC QLQ-C30 e seu módulo de carcinoma hepatocelular (EORTC QLQ-CHC18). No basal, os resultados relatados pelos pacientes, função ou pontuações de HRQoL foram comparáveis entre os braços de estudo.

Atraso no tempo até deterioração dos sintomas, função e estado global de saúde/QoL

O braço STRIDE demonstrou uma melhora clinicamente significativa ao postergar o tempo até deterioração em uma ampla gama de sintomas relatados pelos pacientes, função e nível de saúde global/QoL em comparação a braço S. Um tempo mais longo até a deterioração dos sintomas (mediana em meses) foi observado no braço STRIDE em comparação ao braço S para os seguintes sintomas: nível de saúde global (7,5 vs. 5,7 meses, HR 0,76, p = 0,0306); função física (12,9 vs. 7,4 meses, HR 0,68; p = 0,0020), fadiga (7,4 vs. 5,4 meses, HR 0,71; p = 0,0026), náusea (25,0 vs. 11,0 meses, HR 0,65; p = 0,0033), perda de apetite (12,6 vs. 6,9 meses, HR 0,59; p <0,0001), dor abdominal (16,8 vs. 8,9 meses, HR 0,61; p = 0,0008) e inchaço abdominal (20,9 vs. 11,1 meses, HR 0,74; p = 0,0431).

Alteração desde o valor basal nos sintomas relatados pelos pacientes (modelo misto para medidas repetidas)

O braço STRIDE melhorou a HRQoL relatada pelo paciente para funcionalidade e diarreia demonstrando uma diferença nominal e uma mudança média clinicamente significativa desde o valor basal quando comparado ao braço S, desde a randomização até 8 meses (diferença média estimada aos 8 meses: -18,5 IC de 95%:-23,24, - 13,84 e valor p:<0,0001).

Os resultados dos desfechos reportados pelos pacientes devem ser interpretados no contexto do desenho de estudo aberto.

CHC – Estudo 22

A segurança e eficácia de STRIDE foram avaliadas no Estudo 22, um estudo aberto, de várias partes e multicêntrico em 75 pacientes virgens de tratamento com imunoterapia que apresentavam CHC irressecável cuja doença progrediu com o uso de sorafenibe, ou eram intolerantes ao uso de sorafenibe ou recusaram o uso de sorafenibe. O estudo incluiu pacientes com BCLC Estágio C ou B (não elegíveis para terapia locorregional), escala de performance ECOG de 0 ou 1 e Classificação Child-Pugh Classe A.

O estudo excluiu pacientes com coinfecção por hepatite viral B e hepatite C; sangramento GI ativo ou documentado no período de 12 meses anterior; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriores documentados.

O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes que concluíram os ciclos de administração estabelecidos e, segundo opinião do Investigador, estavam se beneficiando da droga em estudo e subsequentemente apresentaram evidência de progressão da doença durante a fase de monoterapia com durvalumabe, puderam retomar o tratamento com tremelimumabe 300 mg.

Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas.

O desfecho primário foi a segurança e tolerabilidade. Os principais desfechos secundários incluíram SG, ORR e DoR. Os desfechos de ORR e DoR se basearam nas avaliações do Investigador e BICR de acordo com RECIST 1.1.

Os dados demográficos basais da população do estudo (STRIDE) foram os seguintes: homens (86,7%), idade <65 anos (45,3%), brancos (36,0%), asiáticos (58,7%), negros ou afrodescendentes (5,3%), outros (0%), escala de performance ECOG 0 (61,3%); Pontuação/Classe de Child-Pugh A/5 (68,0%), Pontuação/Classe de ChildPugh A/6 (30,7%), invasão macrovascular (21,3%), disseminação extra-hepática (70,7%), etiologia viral; hepatite B (36,0%), hepatite C (28,0%), não infectado (36,0%); terapia sistêmica prévia (73,3%).

Os resultados de eficácia do Estudo 22 são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia do Estudo 22^a

	STRIDE (n=75)	D (n=104)
ORR
ORR n (%)b,c	18 (24,0)	12 (11,5)
IC de 95%	14,9, 35,3	6,1, 19,3
DoRb
DoR mediana (meses) (IC de 95%)	18,43 (5,6, 24,0)	15,0 (8,5, NR)
% com duração ≥ 6 meses	71,8	83,3
% com duração ≥ 12 meses	64,6	56,3
SG
Número de mortes (%)	49 (65,3)	78 (75,0)
SG mediana (meses) (IC de 95%)	17,05 (10,6-22,8)	12,9 (8,7-16,8)
SG aos 12 meses (%) (IC de 95%)	57,6 (45,5-68,0)	50,4 (40,3-59,7)
SG aos 18 meses (%) (IC de 95%)	47,8 (35,9-58,7)	34,0 (24,9-43,3)
SG aos 24 meses (%) (IC de 95%)	38,3 (26,9-49,6)	26,2 (17,9-35,3)

^a DCO (data de coleta de dados) da Análise final: 6 Nov 2020.
^b Confirmado por BICR de acordo com RECIST v1.1.
^c Resposta completa confirmada.
NA=Não atingido; IC=Intervalo de Confiança.

Estudo POSEIDON - CPNPC metastático

POSEIDON foi um estudo desenhado para avaliar a eficácia de durvalumabe com ou sem tremelimumabe em combinação com quimioterapia à base de platina. POSEIDON foi um estudo randomizado, aberto, multicêntrico feito em 1.013 pacientes com CPNPC metastático sem mutação sensibilizante do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou mutações genômicas do linfoma anaplásico quinase (ALK). Pacientes com um CPNPC metastático documentado histologicamente ou citologicamente foram elegíveis para inclusão. Os pacientes não receberam quimioterapia prévia ou qualquer outra terapia sistêmica para CPNPC metastático. Antes da randomização, os pacientes tiveram o status tumoral PD-L1 confirmado através da utilização do Ensaio Ventana PD-L1 (SP263). Os pacientes tiveram um status de desempenho da OMS/Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) de 0 ou 1 no momento da inscrição.

O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa ou previamente documentada; metástases cerebrais ativas e/ou não tratadas; histórico de imunodeficiência; administração de imunossupressor sistêmico em até 14 dias antes do início de tremelimumabe ou durvalumabe, exceto dose fisiológica de corticosteroides sistêmicos; tuberculose ativa ou hepatite B ou C ou infecção por HIV; ou pacientes recebendo vacina vivo-atenuada 30 dias antes ou após o início de tremelimumabe e/ou durvalumabe.

A randomização foi estratificada pela expressão de PD-L1 em células tumorais (TC) (TC≥50% vs. TC<50%), estágio da doença (Estágio IVA vs. Estágio IVB de acordo com a 8ª edição do American Joint Committee on Cancer) e histologia (não escamoso vs. escamoso).

Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber:

• Braço 1: tremelimumabe 75 mg com durvalumabe 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia. Uma quinta dose de tremelimumabe 75 mg foi administrada na Semana 16 juntamente com a dose 6 de IMFINZI.
• Braço 2: durvalumabe 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia.
• Braço 3: Quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos como monoterapia. Os pacientes podiam receber 2 ciclos adicionais (um total de 6 ciclos pós-randomização), conforme indicado clinicamente, a critério do Investigador.

Os pacientes receberam um dos seguintes regimes de quimioterapia baseados em histologia:

• CPNPC não escamoso: Pemetrexede 500 mg/m2 com carboplatina AUC 5-6 ou cisplatina 75 mg/m² a cada 3 semanas. A menos que contraindicado pelo investigador, a manutenção com pemetrexede podia ser administrada.
• CPNPC escamoso: Gencitabina 1000 ou 1250 mg/m² nos Dias 1 e 8 com cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 5-6 no Dia 1 a cada 3 semanas.
• CPNPC não escamoso e escamoso: Nab-paclitaxel 100 mg/m² nos dias 1, 8 e 15 com carboplatina AUC 5-6 no Dia 1 a cada 3 semanas.

Tremelimumabe foi administrado até um máximo de 5 doses, a menos que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A terapia de manutenção com durvalumabe e pemetrexede baseada em histologia (quando aplicável) foi continuada até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

As avaliações do tumor foram realizadas na semana 6 e na semana 12 a partir da data da randomização e, na sequência, a cada 8 semanas até confirmação da progressão objetiva da doença. As avaliações de sobrevivência foram realizadas a cada 2 meses após a descontinuação do tratamento. Os dois desfechos primários do estudo foram Sobrevida Livre de Progressão (PFS) e Sobrevida Global (OS) para durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 2) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). Os principais desfechos secundários do estudo foram PFS e OS para tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 1) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). Os desfechos secundários incluíram Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Duração da Resposta (DoR). PFS, ORR e DoR foram avaliados usando Revisão Central Cega Independente (BICR) de acordo com RECIST v1.1.

Os dados demográficos e as características da doença iniciais foram bem equilibradas entre os braços do estudo. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (76,0%), idade ≥ 65 anos (47,1%), idade ≥ 75 anos (11,3%), idade mediana 64 anos (variação: 27 a 87 anos), brancos (55,9%), asiáticos (34,6%), negros ou afro-americanos (2,0%), outros (7,6%), não hispânicos ou latinos (84,2%), fumantes ou ex-fumantes (78,0%), OMS/ECOG PS 0 (33,4%), OMS/ECOG PS-1 (66,5%). As características da doença foram as seguintes: Estágio IVA (50,0%), Estágio IVB (49,6%), subgrupos histológicos de escamoso (36,9%), não escamoso (62,9%), metástases cerebrais (10,5%), expressão de PD-L1 TC ≥50% (28,8%), TC de expressão de PD-L1 <50% (71,1%).

O estudo demonstrou uma melhora estatística e clinicamente significativa na OS com tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 1) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina demonstraram uma melhora estatística e clinicamente significativa na PFS versus quimioterapia à base de platina isolada. Os resultados são apresentados abaixo.

Tabela 3. Resultados de Eficácia para o Estudo POSEIDON

	Braço 1: tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (n=338)	Braço 1: tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (n=338)
Sobrevida Global (OS)a
Número de mortes (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
OS mediana (meses) (IC 95%)	14,0 (11,7; 16,1)	11,7 (10,5; 13,1)
Razão de Risco (HR) (IC 95%)b	0,77 (0,650; 0.916)
p-valorc	0,00304
Sobrevida Livre de Progressão (PFS)a
Número de eventos (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
PFS mediana (meses) (IC 95%)	6,2 (5,0; 6,5)	4,8 (4,6; 5,8)
HR (IC 95%)b	0,72 (0,600; 0,860)
p-valorc	0,00031
Taxa de Resposta Objetiva (ORR) n (%)d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
Resposta completa n (%)	2 (0,6)	0
Resposta parcial n (%)	128 (38.2)	81 (2,4)
Duração de Resposta (DoR) mediana (meses) (IC 95%)d,e	9,5 (7,2; NA)	5,1 (4,4; 6,0)

^a Análise da PFS no momento do corte dos dados em 24 de julho de 2019 (acompanhamento médio de 10,15 meses). Análise da OS no momento do corte dos dados em 12 de março de 2021 (acompanhamento médio de 34,86 meses). Os limites para declarar eficácia (Braço 1 vs. Braço 3: PFS 0,00735, OS 0,00797; bicaudal) foram determinados por uma função de consumo alfa Lan-DeMets que se aproxima de uma abordagem de O’Brien Fleming. A PFS foi avaliada pelo BICR de acordo com RECIST v1.1.
^b A HR é derivada utilizando um modelo de pH de Cox estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença.
^c Valor de p bilateral baseado em um teste log-rank estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença.
^d Resposta objetiva confirmada.
^e Análise post-hoc.
NA=Não atingido, IC=Intervalo de confiança.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de OS

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de PFS

A Figura 4 resume os resultados de eficácia da OS pela expressão tumoral de PD-L1 em análises de subgrupos pré-especificados.

Figura 4. Forest plot de OS pela expressão de PD-L1 para tremelimumabe + durvalumab + quimioterapia à base de platina vs. quimioterapia à base de platina

População idosa

Um total de 75 pacientes com idade ≥ 75 anos foram incluídos no braço tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina (n=35) e apenas quimioterapia à base de platina (n=40) do estudo POSEIDON. Um HR exploratório de 1,05 (IC 95%: 0,64, 1,71) para OS foi observado para tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina versus quimioterapia à base de platina neste subgrupo de estudo. Devido à natureza exploratória desta análise de subgrupo, não podem ser tiradas conclusões definitivas, mas sugere-se cautela ao considerar este regime para doentes idosos.

Referências Bibliográficas

Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid 2022; 1 (8).
D4190C00022, Interim Clinical Study Report, a Phase I/II, randomized, open-label, multi-center, multipart,international study examining the safety, tolerability, and clinical activity of durvalumab and tremelimumab administered as monotherapy, or durvalumab in combination with tremelimumab or bevacizumab in patients with advanced HCC.
D419MC00004, Interim Clinical Study Report, A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Comparative Global Study to Determine the Efficacy of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy for First-Line Treatment in Patients With Metastatic NonSmall-Cell Lung Cancer (NSCLC) (POSEIDON).

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A proteína CTLA-4 é expressa primariamente na superfície de linfócitos T. A interação da CTLA-4 com seus ligantes, CD80 e CD86, limita a ativação de células T efetoras, por meio de vários possíveis mecanismos, porém primariamente pela limitação de sinalização coestimulante por meio de CD28.

Tremelimumabe é um anticorpo IgG2 totalmente humano, seletivo, que bloqueia a interação de CTLA-4 com CD80 e CD86, aumentando assim a ativação e proliferação de células T, resultando em aumento da diversidade de células T e potencialização da atividade imune antitumoral.

A combinação de durvalumabe, um inibidor de PD-L1, e tremelimumabe atua para potencializar a ativação e função de células T antitumorais em vários estágios da resposta imune, maximizando a imunidade antitumoral.

O efeito de STRIDE nas quantidades de células T citotóxicas CD8+ proliferativas foi avaliado no Estudo 22 em pacientes com CHC irressecável, que utilizou um teste CD8+Ki67+. No Dia 15, foi observado um aumento acentuado de populações de células T CD8+ em proliferação no braço STRIDE em comparação ao braço de monoterapia com durvalumabe. Pacientes que receberam STRIDE também apresentaram uma Taxa de Resposta Objetiva (ORR) aumentada em comparação a outros braços de tratamento, e pacientes responsivos em todos os braços apresentaram células T CD8+ citotóxicas proliferativas medianas mais elevadas em comparação a pacientes não responsivos.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de tremelimumabe foi avaliada para tremelimumabe como monoterapia, em combinação com durvalumabe e em combinação com quimioterapia à base de platina.

A farmacocinética de tremelimumabe foi estudada em pacientes com tumores sólidos em doses de 75 mg a 750 mg ou 10 mg/kg administradas via intravenosa uma vez a cada 4 ou 12 semanas como monoterapia, ou como dose inicial única de 300 mg. A exposição PK aumentou de modo proporcional à dose (PK linear) em doses ≥ 75 mg. O estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 12 semanas. Com base em análise de PK populacional que incluiu pacientes (n=1.605) que receberam monoterapia com tremelimumabe ou em combinação com durvalumabe com ou sem quimioterapia na variação de dose de ≥ 75 mg (ou 1 mg/kg) a cada 3 ou 4 semanas, a média geométrica do volume de distribuição em estado de equilíbrio (V_ss) foi 5,97 L. O clearance (CL) de tremelimumabe foi reduzido com o tempo em combinação com durvalumabe e quimioterapia, resultando em uma média geométrica de clearance (CL_SS) em estado de equilíbrio de 0,202 L/dia no Dia 365; a redução no CL_ss não foi considerada clinicamente relevante. A média geométrica da meia-vida terminal (CV%) foi de aproximadamente 20,4 (34,7) dias. Não houve diferença clinicamente significativa entre a PK de tremelimumabe como monoterapia, em combinação com durvalumabe ou em combinação com durvalumabe e quimioterapia.

Populações especiais

Os critérios de idade (18–87 anos), peso corporal (34-149 kg), sexo, status positivo de anticorpo antidroga (ADA), níveis de albumina, níveis de LDH, níveis de creatinina, tipo de tumor, raça, comprometimento renal leve (clearance de creatinina [CRCl] de 60 a 89 mL/min), comprometimento renal moderado (clearance de creatinina [CRCl] 30 a 59 mL/min), comprometimento hepático leve (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina > 1,0 a 1,5 × LSN e qualquer AST), comprometimento hepático moderado (bilirrubina > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) ou escala ECOG/OMS não tiveram efeito clinicamente significativo na PK de tremelimumabe.

O efeito da insuficiência renal grave (CRCl 15 a 29 mL/min) ou insuficiência hepática grave (bilirrubina > 3,0 x LSN e qualquer AST) na PK de tremelimumabe é desconhecido.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade). Dos 462 pacientes com CHC irressecável tratados com STRIDE, 173 tinham 65 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens.

No estudo POSEIDON em pacientes tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina, foram relatadas algumas diferenças na segurança entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes mais jovens. Os dados de segurança de pacientes com 75 anos de idade ou mais estão limitados a um total de 74 pacientes. Houve uma frequência maior de reações adversas graves e descontinuação de qualquer tratamento do estudo devido a reações adversas em 35 pacientes com 75 anos de idade ou mais tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina (45,7% e 28,6%, respectivamente) em relação a 39 pacientes com 75 anos ou mais que receberam apenas quimioterapia à base de platina (35,9% e 20,5%, respectivamente).

Imunogenicidade

Como todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade com tremelimumabe. A imunogenicidade de tremelimumabe se baseia em dados agrupados em 2075 pacientes tratados com tremelimumabe 75 mg ou 1 mg/kg e avaliáveis quanto à presença de anticorpos antidroga (ADAs). Duzentos e cinquenta e dois pacientes (12,1%) apresentaram teste positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 10,0% (208/2075) dos pacientes. A presença de ADAs não afetou a farmacocinética de tremelimumabe e não houve efeito aparente na segurança.

No estudo HIMALAYA, dos 182 pacientes tratados com STRIDE e avaliáveis quanto à presença de ADAs contra tremelimumabe, 20 (11,0%) testaram positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 4,4% (8/182) dos pacientes do estudo. A presença de ADAs não causou um efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

No estudo POSEIDON, dos 278 pacientes que foram tratados com tremelimumabe 75 mg em combinação com durvalumabe 1500 mg a cada 3 semanas e quimioterapia à base de platina e avaliáveis quanto a presença de ADAs, 38 (13,7%) testaram positivo para ADAs emergentes do tratamento. Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 11,2% (31/278) dos pacientes. A presença de ADAs não teve efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de vários fatores, incluindo sensibilidade e especificidade do ensaio, metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento da coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente.

Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra tremelimumabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganosa.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O potencial carcinogênico e genotóxico de tremelimumabe não foi avaliado.

Toxicologia de reprodução

Não foram realizados estudos de fertilidade animal com tremelimumabe. Em estudos de reprodução, a administração de tremelimumabe em macacas cynomolgus prenhes durante o período de organogênese não foi associada à toxicidade materna ou efeitos de perdas de gestação, pesos fetais ou anormalidades externas, viscerais, esqueléticas ou pesos de órgãos fetais selecionados.

Toxicologia e/ou farmacologia em animais

No estudo de toxicidade crônica de seis meses em macacos cynomolgus, a administração intravenosa semanal de tremelimumabe foi associada à incidência relacionada à dose de diarreia persistente e erupção cutânea, escaras e feridas abertas, que foram dose-limitantes. Estes sinais clínicos também foram associados à redução do apetite e peso corporal e edema de linfonodos periféricos. Os achados histopatológicos correlacionados aos sinais clínicos observados incluíram inflamação crônica reversível no ceco e cólon e infiltração de células mononucleares em uma ampla variedade de tecidos, incluindo a pele e tecidos linfoide, com incidência e severidade relacionadas à dose.

• Bula do Profissional do Medicamento Imjudo^®.

Câncer de Pulmão, Carcinoma de Células Hepáticas