Travoprosta + Maleato de Timolol (2)

Travoprosta + Maleato de Timolol é indicado para a redução da pressão intraocular elevada em pacientes adultos com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular, nos quais a terapia com um único agente (betabloqueadores ou análogos da prostaglandina) não é suficiente para reduzir a pressão intraocular.

• Hipersensibilidade aos princípios ativos ou qualquer outro componente deste produto.
• Doença respiratória reativa, incluindo asma brônquica ou histórico de asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica severa.
• Bradicardia sinusal, doença do nó sinusal (incluindo bloqueio sinoatrial), bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, insuficiência cardíaca manifesta ou choque cardiogênico.

Somente para uso ocular.

Para evitar contaminação, a ponta do conta-gotas não deve tocar em nenhuma superfície. A ponta do conta-gotas também não deve entrar em contato com o olho, pois isso pode causar ferimentos no olho.

Ao usar oclusão nasolacrimal ou fechar as pálpebras durante 2 minutos, a absorção sistêmica é reduzida. Isso pode resultar em uma diminuição dos efeitos colaterais sistêmicos e um aumento na atividade local.

Regime de Dosagem

Adultos

A dose de Travoprosta + Maleato de Timolol recomendada é uma gota no(s) olho(s) afetado(s) uma vez por dia pela manhã ou à noite. Deve ser administrado na mesma hora todos os dias. A dose de Travoprosta + Maleato de Timolol não deve exceder uma gota no(s) olho(s) afetado(s) uma vez por dia, visto que foi demonstrado que a aplicação com maior frequência de análogos da prostaglandina pode diminuir o efeito redutor da PIO.

Se uma dose for perdida, o tratamento deve continuar normalmente com a próxima dose. Se mais de um medicamento estiver sendo usado, os medicamentos devem ser administrados com pelo menos 5 minutos de intervalo. As pomadas oftálmicas devem ser administradas por último. Ao substituir outro medicamento antiglaucomatoso oftálmico por Travoprosta + Maleato de Timolol, o outro medicamento deve ser descontinuado e Travoprosta + Maleato de Timolol deve ser iniciado no dia seguinte.

Não se esperam reações específicas com uma superdose ocular do produto. Em caso de ingestão acidental, sintomas de superdose de um betabloqueio sistêmico podem incluir bradicardia, hipotensão, insuficiência cardíaca e broncoespasmo. O tratamento de uma ingestão acidental deve ser sintomático e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

As seguintes interações são esperadas com Travoprosta + Maleato de Timolol devido ao potencial de interações medicamentosas com o mono-componente:

• Betabloqueio sistêmico potencializado (por exemplo, diminuição do batimento cardíaco, depressão), foi relatado durante o tratamento combinado com inibidores da CYP2D6 (por exemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) e timolol.
• Existe um potencial para efeitos aditivos resultando em hipotensão e/ou bradicardia acentuada quando o colírio com betabloqueador é administrado concomitantemente com bloqueadores dos canais cálcio por via oral, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluindo amiodarona), glicosídeos digitálicos, parassimpaticomiméticos.
• Betabloqueadores podem diminuir a resposta à adrenalina utilizada no tratamento de reações anafiláticas. Cuidado especial deve ser tomado caso você tenha histórico de atopia (tendência hereditária a desenvolver manifestações alérgicas) ou anafilaxia (reação alérgica).
• Midríase resultante do uso concomitante de betabloqueadores oftálmicos e adrenalina (epinefrina) tem sido relatada ocasionalmente.

Resultados de Eficácia

Efeitos clínicos

Em um estudo clínico de 12 meses, em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular e pressões intraoculares basais médias de 25 a 27 mmHg, o efeito médio de redução da PIO quando Travoprosta + Maleato de Timolol foi administrado uma vez ao dia, pela manhã, foi de 8 a 10 mmHg. A não- inferioridade do Travoprosta + Maleato de Timolol em comparação com latanoprosta 50 µg/mL + timolol 5 mg/mL na redução média da PIO foi demonstrada em todos os pontos temporais em todas as visitas.¹

Em um estudo clínico de 3 meses, em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular e pressões intraoculares basais médias de 27 a 30 mmHg, o efeito redutor da PIO média gerado por Travoprosta + Maleato de Timolol¹ , aplicado uma vez por dia, pela manhã, foi até 2 mmHg maior que Travoprosta + Maleato de Timolol² (solução oftálmica de travoprosta 0,004%), aplicado uma vez por dia à noite, e 2 a 3 mmHg maior que a solução oftálmica de timolol 0,5%, aplicada 2 vezes por dia. O efeito redutor máximo da PIO gerado por Travoprosta + Maleato de Timolol foi observado às 8:00 h da manhã (24 horas após a aplicação) foi observada em relação ao travoprosta em todas as visitas ao longo do estudo.

Em dois estudos clínicos controlados de 3 meses em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular e pressões intraoculares basais médias de 23 a 26 mmHg, o efeito redutor da PIO média gerado pelo Travoprosta + Maleato de Timolol, aplicado uma vez por dia pela manhã, foi de 7 a 9 mmHg. As reduções médias da PIO foram similares àquelas alcançadas pela terapia concomitante de solução oftálmica de travoprosta 0,004%, aplicado uma vez por dia à noite e a solução oftálmica de timolol 0,5% aplicada uma vez por dia pela manhã.³

Os critérios de inclusão foram similares entre os estudos, com a exceção dos critérios de PIO de entrada e resposta a prévio tratamento da PIO. O desenvolvimento clínico de Travoprosta + Maleato de Timolol incluiu tanto os pacientes sem tratamento e pacientes em terapia. Capacidade insuficiente de resposta à monoterapia não foi um critério de inclusão.

Dados de segurança pré-clínico

Dados de segurança pré-clínicos para travoprosta e timolol não revelaram riscos especiais para os humanos, baseados nos estudos convencionais de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade e estudos tópicos de irritação ocular. Estudos de irritação ocular também foram realizados com travoprosta e timolol, e não foram observados efeitos adversos, com exceção da fenda palpebral aumentada e aumento da pigmentação da íris em macacos, o que é consistente com a administração tópica ocular de prostaglandinas em humanos.

Os estudos de fertilidade em ratos tratados com travoprosta, por via subcutânea, resultaram em reduções significativas no número de corpos lúteos, fetos viáveis e aumento da perda precoce pós-implantação, bem como taxa de reabsorção a 10 microgramas/Hg/dia (34 vezes MROHD baseado em BSA).

O nível de ausência de efeito foi estabelecido em 3 microgramas/Kg/dia (10 vezes o MROHD baseado em BSA). Por outro lado, os estudos de fertilidade com timolol em ratos não mostraram efeitos em doses orais até 150 mg/Kg/dia (4.050 vezes MROHD baseado em BSA).

Dados em Animais

Travoprosta

A administração ocular tópica de travoprosta em macacos em concentrações de até 0,012% no olho direito, duas vezes diariamente por um ano não resultou em toxicidade sistêmica.

Estudos de toxicidade reprodutiva com travoprosta foram realizados em ratos, camundongos e coelhos por via sistêmica. Os resultados estão relacionados com a atividade agonista do receptor FP no útero, com morte embrionária precoce, perda pós-implantação, fetotoxicidade. Em ratos fêmeas grávidas, administração sistêmica de travoprosta em doses maiores de 200 vezes a dose clínica durante o período de organogênese resultou em um aumento da incidência de malformações. Os baixos níveis de radioatividade foram medidos no líquido amniótico e tecidos fetais de ratas grávidas administrados ^H3Travoprosta. Estudos de reprodução e desenvolvimento demonstraram um potente efeito sobre a perda fetal com uma elevada taxa observada em ratos e camundongos (180 pg/mL e 30 pg plasma/mL, respectivamente), com exposições 1,2-6 vezes a exposição clínica (até 25 pg/mL).²

Foi realizado um estudo embriofetal em camundongas prenhas recebendo travoprosta uma vez ao dia por injeção subcutânea durante o período de organogênese. Com 1 micrograma/kg/dia (1,7 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica), a travoprosta causou perda pós-implantação e diminuição do peso fetal. O Nível de Efeito Adverso Não Observado (NOEL) para toxicidade embriofetal foi de 0,3 microgramas/kg/dia (0,5 vezes o DOMRH, com base na exposição sistêmica). O NOEL materno foi de 1 micrograma/kg/dia.

Foi realizado um estudo embriofetal em ratas prenhas recebendo travoprosta uma vez ao dia por injeção subcutânea durante o período de organogênese. Com 10 microgramas/kg/dia (34 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica), a travoprosta foi teratogênica em ratos, como evidenciado por um aumento na incidência de malformações esqueléticas, bem como malformações externas e viscerais, incluindo esternebra fundido, cabeça abaulada e hidrocefalia. A travoprosta causou perda pós-implantação com 10 microgramas/kg/dia. O NOEL para perda pós-implantação foi de 3 microgramas/kg/dia (10 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica).

Foram realizados estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos recebendo travoprosta uma vez ao dia injeção subcutânea durante o período de organogênese e lactação. Em doses ≥ 0,12 microgramas/kg/dia (0,4 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica), foram observados desfechos adversos na gravidez (letalidade embrionária, aborto, parto prematuro), baixo peso ao nascer e atrasos no desenvolvimento da prole F1. O NOEL para resultados adversos na gravidez, baixo peso ao nascer e atraso no desenvolvimento foi de 0,1 microgramas/kg/dia (0,3 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica). O NOEL para o desenvolvimento da prole F2 foi de 0,36 microgramas/kg/dia (1,2 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica).

Um estudo em ratos lactantes demonstrou que a travoprosta radiomarcada e/ou seus metabólitos foram excretados no leite após administração subcutânea com maiores concentrações de travoprosta e/ou metabólitos observados 6 horas após a dose com uma proporção leite/plasma de 11.

Timolol

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogênico potencial. Estudos de toxicidade reprodutiva com timolol revelaram atraso na ossificação fetal em ratos, sem efeitos adversos sobre o desenvolvimento pós-natal (7.000 vezes a dose clínica) e aumento da reabsorção fetal em coelhos (14.000 vezes a dose clínica).⁴

Os estudos de teratogenicidade com timolol em camundongos, ratos e coelhos com doses orais de até 50 mg/kg/dia (675 a 7.000 vezes a dose ocular máxima recomendada em humano (DOMRH) com base na exposição sistêmica) não demonstraram evidências de malformações fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido observada nessa dose em ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de 1.000 mg/kg/dia (13.500 vezes a DOMRH com base na exposição sistêmica) foram tóxicas para a mãe em camundongos e resultaram em um número aumentado de reabsorções fetais. Também foram observadas reabsorções fetais aumentadas em coelhos com 100 mg/kg/dia ou 5.400 vezes a DOMRH com base na exposição sistêmica e sem toxicidade materna aparente.

Referências bibliográficas:

1. Barnabey HS et al. The Safety and Efficacy of Travoprost 0.004%/ Timolol 0.5% Fixed Combination Ophthalmic Solution. Am J Ophthalmol 2005. 140;1-7.
2. Parrish RK et al. A Comparison of Latanoprost, Bimatoprost, and Travoprost in Patients With Elevated Intraocular Pressure: A 12-week, Randomized, Masked-evaluator Multicenter Study. Am J Ophthalmol 2003. 135;688-703.
3. Orme M et al. Mixed treatment comparison and meta-regression of the efficacy and safety of prostaglandin analogues and comparators for primary openangle glaucoma and ocular hypertension. Curr Med Res & Opin 2010. 26(3);511-528.
4. Yilmaz SG et al. The efficacy and safety of bimatoprost/timolol maleate, latanoprost/timolol maleate, and travoprost/timolol maleate fixed combinations on 24-h IOP. Int Ophthalmol 2018. 38;1425-1431.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos oftalmológicos, antiglaucomatoso e mióticos.
ATC código: S01ED51.

Mecanismo de ação

Travoprosta + Maleato de Timolol contém dois componentes ativos, travoprosta e maleato de timolol, que reduzem a pressão intraocular por mecanismos de ação complementares e o efeito combinado resulta numa redução adicional da PIO em comparação com qualquer composto sozinho.

Travoprosta, um análogo de prostaglandina F2alfa, é um agonista altamente seletivo do receptor prostanóide FP, que reduz a pressão intraocular pelo aumento do escoamento do humor aquoso pela malha trabecular e via uveoescleral. A redução da pressão intraocular inicia-se dentro de aproximadamente 2 horas após a administração e o efeito máximo é atingido após 12 horas. Uma redução significativa da pressão intraocular pode ser mantida por períodos que excedem 24 horas com uma única dose. Timolol é um agente beta-adrenérgico não seletivo, que não apresenta atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou anestésica local (estabilizadora de membrana) significativas. Estudos tonográficos e fluorfotométricos no homem indicam que sua ação predominante está relacionada à formação reduzida de humor aquoso e um leve aumento na facilidade do escoamento.

O início da ação terapêutica de Travoprosta + Maleato de Timolol ocorre aproximadamente 30 minutos após a administração.

Propriedades farmacodinâmicas

Travoprosta aumentou significativamente o fluxo sanguíneo do nervo óptico em coelhos, após 7 dias de administração tópica ocular (1,4 microgramas uma vez por dia).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Travoprosta e timolol são absorvidos através da córnea, onde a travoprosta sofre rápida hidrólise do éster para o ácido livre ativo. Após a aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol solução oftálmica, uma vez por dia, em indivíduos saudáveis, durante 5 dias, as concentrações plasmáticas de ácido livre de travoprosta foram abaixo do limite de quantificação do ensaio de 0,010 ng/mL na maioria das amostras. As concentrações de ácido livre quantificáveis foram observáveis em alguns casos dentro de uma hora pós-dose, variando de 0,010 a 0,030 ng/mL. A Cmax estacionária de timolol foi de 1,34 ng/mL e o Tmax foi de aproximadamente de 0,69 horas após aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol. O tempo de meia-vida de eliminação de timolol é de aproximadamente 4 horas.

Distribuição

Travoprosta ácido livre pode ser medida no humor aquoso durante as primeiras horas nos animais e no plasma humano somente durante 1 hora após a aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol solução oftálmica. Timolol pode ser medido no humor aquoso após aplicação tópica ocular de timolol e no plasma por até 12 horas após a aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol solução oftálmica.

Metabolismo

O metabolismo é a principal via de eliminação de travoprosta e o ácido livre ativo. As vias metabólicas sistêmicas são similares às da prostaglandina endógena F2_alfa, que se caracterizam pela redução da ligação dupla 13 a 14, oxidação do 15-hidroxil e clivagens beta-oxidativas da cadeia lateral superior. Nos humanos, timolol é primeiramente metabolizado pelo CYP2D6 por duas rotas envolvendo oxidação por abertura do anel da morfolina. Uma rota produz uma cadeia lateral de etanolamina no anel tiadiazol e a outra uma cadeia lateral no nitrogênio da morfolina e uma segunda cadeia lateral similar com um grupo carbonil adjacente ao nitrogênio. Não ocorre metabolismo do timolol no olho. O T1/2 de eliminação terminal aparente do timolol no plasma é de aproximadamente 4 horas após a aplicação tópica ocular de Travoprosta + Maleato de Timolol solução oftálmica.

Excreção

Travoprosta ácido livre e seus metabólitos são excretados principalmente pelos rins, menos de 2% da dose tópica ocular de travoprosta foi recuperada na urina como ácido livre. Timolol e seus metabólitos são principalmente excretados pelos rins. Aproximadamente 20% de uma dose de timolol é excretada intacta na urina e o restante é excretada na urina como metabólitos.

Linearidade / não linearidade

Tanto o travoprosta quanto o timolol exibem farmacocinética linear após administração tópica, isoladamente ou em combinação.

Farmacogenômica

Concentrações plasmáticas mais elevadas foram detectadas nos metabolizadores fracos de CYP2D6 (PMs) em comparação com metabolizadores extensos (EMms). Resultados semelhantes foram obtidos após a administração de timolol oftálmico.

• Bula do Profissional do Medicamento Duo-Travatan^®.